產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理制度

產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)治理制度目的穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律,為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期確實(shí)定供給科學(xué)依據(jù),以保障臨床用藥的的安全有效。并且通過持續(xù)穩(wěn)定性考察可以監(jiān)測在有效期內(nèi)藥品的質(zhì)量,并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)識的貯存條件下,符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。適用范圍從上市前的貯存期限、包裝形式、儲運(yùn)條件等的爭論至上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察。職責(zé)質(zhì)量檢測中心專職治理員負(fù)責(zé)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的治理和設(shè)備的維護(hù),質(zhì)量檢測中QA內(nèi)容穩(wěn)定性分類(9001法規(guī)的要求,穩(wěn)定性爭論可以分為以下幾類:B、加速試驗(yàn)B、加速試驗(yàn)C、長期試驗(yàn)A、上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察(條件等同于長期穩(wěn)定性試驗(yàn))B、承諾穩(wěn)定性試驗(yàn)(條件為加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn))A、上市后持續(xù)穩(wěn)定性考察(條件等同于長期穩(wěn)定性試驗(yàn))B、承諾穩(wěn)定性試驗(yàn)(條件為加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn))依據(jù)需求和法規(guī)規(guī)定,還可以進(jìn)展中間產(chǎn)品放置時間的穩(wěn)定性試驗(yàn),批量穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件均可參考上市前試驗(yàn)的條件,依據(jù)不同產(chǎn)品特性和穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的選擇。穩(wěn)定性試驗(yàn)的根本要求影響因素試驗(yàn)用1批原料藥進(jìn)展。加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)用3批供試312試驗(yàn)數(shù)據(jù)。所要求的批量,原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)全都。試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全都。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品全都。以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的牢靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小3試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。當(dāng)主要工藝參數(shù)、工藝設(shè)備、包裝材料、原輔材料等發(fā)生重大變更時,其生產(chǎn)的前三批樣品應(yīng)進(jìn)展加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。在正常生產(chǎn)條件下,每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品每年應(yīng)取一批產(chǎn)品進(jìn)展長期試驗(yàn)。如不是常年生產(chǎn)的品種,一般選擇每年生產(chǎn)的第一批產(chǎn)品進(jìn)展長期穩(wěn)定性考察。如當(dāng)年未生產(chǎn)該品種,則取消該品種當(dāng)年的長期穩(wěn)定性考察留樣打算。重加工、返工和回收的批次,也需進(jìn)展長期穩(wěn)定性考察。原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)此項試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更猛烈的條件下進(jìn)展,其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性,了解影響其穩(wěn)定性的因素,及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法供給科學(xué)依據(jù)將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培育皿),攤成≤5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層,進(jìn) 行以下試驗(yàn)當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果覺察降解產(chǎn)物有明顯的變化,應(yīng)考慮其潛在的危害性,必要 時應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)展定性或定量分析。,6010540℃60℃40℃試驗(yàn)。高濕度試驗(yàn):供試品開口置恒濕密閉容器中,在25℃分別于相對濕度51075%±5%5%以器下部放置飽和鹽溶液,依據(jù)不同相對濕度要求,可以選擇Nacl飽和溶液(相對75%±1%,15.5-60℃),KNO392.5%,25%)強(qiáng)光照耀試驗(yàn):供試品開口放在安裝有符合D65/ID65標(biāo)準(zhǔn)的光源,如具有可光線的影響可以獨(dú)立進(jìn)展評估。樣品應(yīng)暴露在總照度不低于1.2×10Lux·h,近200w·hr。加速試驗(yàn)pH藥物穩(wěn)定性的影響,并爭論分解產(chǎn)物的分析方法,創(chuàng)藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)展必要的分析。加速試驗(yàn)4.3.240℃±2℃75%±5%的條件下放置6個月。此項試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)展,其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,探40℃±2℃75%±5%的條件下放置6個月。備應(yīng)能把握溫度±2℃、相對濕度±5%,并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)展監(jiān)測。察工程檢測。在上述條件下,如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃相對濕度65%±5%的狀況下(可用N2CrO4飽和溶液,30℃, 相對濕度64.8%)進(jìn)展加速試驗(yàn),時間仍為6個月。加速試驗(yàn),可承受隔水式電熱恒溫培育箱(20~60℃)。箱內(nèi)放置具有確定相對濕度的飽和鹽溶液的枯燥器,設(shè)備應(yīng)能把握所需溫度,且設(shè)備內(nèi)各局部溫度應(yīng)當(dāng)均勻,并適合長期使用。也可承受恒溫恒濕箱或其他適宜設(shè)備。對溫度特別敏感的藥物,估量只能在冰箱中(2~8℃)保存,此種藥物的加速試驗(yàn),25℃±2℃60%±5%6長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)展,其目的是為制定藥物的有效期供給依據(jù)。供試品3批,市售包裝,在溫度25℃±2℃,相對濕度60%±5%的條件6對溫度特別敏感的藥物,估量只能在冰箱中(2~8℃)保存,此種藥物的長期試驗(yàn)可5℃±3℃的條件下放置,按上述時間要求進(jìn)展檢測。測一次。將結(jié)果與0個月比較,以確定藥物的有效期。由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性,3對溫度特別敏感的藥物,估量只能在冰箱中(2~8℃)保存,此種藥物的長期試驗(yàn)可5℃±3℃的條件下放置,按上述時間要求進(jìn)展檢測。5℃±3℃或25℃±2℃)放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)展測試,以了解可允許的短期偏離標(biāo)-20℃±5℃的條件下放置,按上述時間要求進(jìn)展檢測。原料藥進(jìn)展加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)承受模擬小桶,但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶全都。穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程選定的考察工程。注:有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)應(yīng)說明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及量的變化,如有可能應(yīng)說明有關(guān)物質(zhì)中何者為原料中的中間體,何者為降解產(chǎn)物,穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物。樣品的規(guī)定保證涵蓋全部穩(wěn)定性測試工程與測試點(diǎn)。33貯存于每個條件下的樣品應(yīng)作適當(dāng)標(biāo)識,反映出產(chǎn)品的名稱、批號、包裝標(biāo)簽內(nèi)容有穩(wěn)定性試驗(yàn)(長期/加速)、產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號、放入時間、完畢時間、數(shù)量。穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)量:穩(wěn)定性留樣打算的下達(dá)并將留樣打算通知生產(chǎn)車間、留樣治理員以及相關(guān)的取樣人員。穩(wěn)定性方案及報告的編寫/或長期穩(wěn)定性考察時,由質(zhì)量檢測中心制定穩(wěn)定性考察方案,并由質(zhì)量保證部進(jìn)展審核,質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn)執(zhí)行。當(dāng)加速和/或長爭論報告,并由質(zhì)量保證部進(jìn)展審核,質(zhì)量總監(jiān)批準(zhǔn),由質(zhì)量保證部歸檔保存。穩(wěn)定性方案及報告版本號的規(guī)定:QC(wd.xx)-001-17.0wd——表示穩(wěn)定性考察;92001—表示系列號0——表示修訂號。:QC(wd.xx)-001-170-Rwd——表示穩(wěn)定性考察;92001——表示系列號17——表示年號.0——表示修訂號;穩(wěn)定性留樣起始時間的規(guī)定成品分析人員依據(jù)穩(wěn)定性留樣打算,在進(jìn)展常規(guī)取樣時同時取穩(wěn)定性留樣的樣品,取回后放入適當(dāng)?shù)娜萜髦?按規(guī)定的貯存要求存放,待該批產(chǎn)品全檢合格,開具合格報告單之后,將該批產(chǎn)品放入穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中,并將放入日期作為穩(wěn)定性考察的起始時間。穩(wěn)定性試驗(yàn)時間的規(guī)定加速時間為6個月,在試驗(yàn)期間第1個月2個月3個月6個月取樣一次, 穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程檢測。期間第一年每三個月檢測一次,每二年每六個月檢測一次,第三年起每年檢測一次直至產(chǎn)品有效期;假設(shè)為驗(yàn)證批產(chǎn)品,在穩(wěn)定性試驗(yàn)期間第一年每三個月檢測一長期試驗(yàn)時間應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品有效期制訂期間第一年每三個月檢測一次,每二年每六個月檢測一次,第三年起每年檢測一次直至產(chǎn)品有效期;假設(shè)為驗(yàn)證批產(chǎn)品,在穩(wěn)定性試驗(yàn)期間第一年每三個月檢測一穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品取出時間不能提前,加速試驗(yàn)取樣時間為規(guī)定時間的3天內(nèi),長期試驗(yàn)取樣時間為規(guī)定時間的穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品取出時間不能提前,加速試驗(yàn)取樣時間為規(guī)定時間的3天內(nèi),長期試驗(yàn)取樣時間為規(guī)定時間的7天內(nèi),取出的樣品應(yīng)依據(jù)注冊批準(zhǔn)的貯存條件儲存,在4天內(nèi)必需全面啟動各項檢測工作,并在檢驗(yàn)周期(各品種的檢驗(yàn)周期參見《成品取樣規(guī)章及檢驗(yàn)程序》)內(nèi)完成各項檢驗(yàn)。穩(wěn)定性考察檢測工程穩(wěn)定性爭論的考察工程應(yīng)選擇在藥品保存期內(nèi)易于變化,并可能影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的工程,以便客觀、全面地反響藥品的穩(wěn)定性。依據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量把握的要求,盡量選取能靈敏反響藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。具體考察工程可參考《中國藥典》穩(wěn)定性重點(diǎn)考察工程。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的規(guī)定穩(wěn)定性起始數(shù)據(jù)直接承受產(chǎn)品全檢結(jié)果,其記錄可直接承受該批的批分析記錄。以后每檢測一次,由留樣治理員對數(shù)據(jù)進(jìn)展匯總,并由質(zhì)量檢測中心負(fù)責(zé)人產(chǎn)品在穩(wěn)