醫(yī)學(xué)專題-X染色體遺傳病

X染色體遺傳病鄂爾多斯(èěrduōsī)東勝醫(yī)院檢驗(yàn)科趙啟第一頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件提綱(tígāng)X染色體與巴氏小體萊昂假說(shuō)(jiǎshuō)及新萊昂假說(shuō)(jiǎshuō)X染色體數(shù)目異常及相關(guān)遺傳病X染色體結(jié)構(gòu)異常及相關(guān)遺傳病第二頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件人類(rénlèi)染色體核型第三頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件X染色體與巴氏小體在哺乳動(dòng)物體細(xì)胞核中，除一條X染色體外，其余的X染色體在細(xì)胞間期螺旋化呈固縮狀態(tài)，濃縮成染色較深的染色質(zhì)體，此即為巴氏小體（Barrbody），又稱X小體，通常(tōngcháng)位于間期核膜內(nèi)緣。無(wú)論男性還是女性，在二倍體的體細(xì)胞中，均只有一條有活性的X染色體，正常女性體細(xì)胞中的一條X染色體失活（Lyon假說(shuō)）。第四頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件巴氏小體確定胎兒(tāiér)性別查出性染色體異常的患者

第五頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件X染色體失活中心（Xinactivationcenter，Xic）Xq13及此中心內(nèi)的Xist

基因調(diào)控X染色體失活。Xist基因僅在失活的X染色體上表達(dá)，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是非編碼的長(zhǎng)鏈RNA，此RNA會(huì)從Xic開(kāi)始，逐漸(zhújiàn)將失活的X染色體包裹，募集染色體失活相關(guān)的組分，例如組蛋白去乙?；福℉DAC）、DNA甲基化酶等，引起失活X染色體組蛋白去?；虳NA甲基化，導(dǎo)致基因沉默。X染色體失活中心(zhōngxīn)的基因調(diào)控-Xist

基因第六頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件萊昂假說(shuō)(jiǎshuō)（Lyonhypothesiis）

英國(guó)學(xué)者認(rèn)為，這種異固縮的X染色體（巴氏小體）缺乏遺傳活性，提出“萊昂假說(shuō)”，其主要內(nèi)容：（1）巴氏小體是一個(gè)失活的X染色體，失活的過(guò)程就稱為萊昂化（lyonization）；（2）在哺乳動(dòng)物(bǔrǔdòngwù)中，雌雄個(gè)體細(xì)胞中的兩個(gè)X染色體中有一個(gè)X染色體在受精后的第16天（受精卵增殖到5000-6000，植入子宮壁時(shí)）失活；（3）兩條X染色體中哪一條失活是隨機(jī)的；（4）X染色體失活后，細(xì)胞繼續(xù)分裂形成的克隆中，此條染色體都是失活的；（5）生殖細(xì)胞形成時(shí)失活的X染色體可得到恢復(fù)。第七頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件Lyon假說(shuō)(jiǎshuō)示意圖第八頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件三色貓，又叫玳瑁貓。雌性的三色貓腹部的毛是白色的，背部和頭部的皮毛由桔黃色和黑色斑組成，十分漂亮(piàoliàng)。這種雌貓是一個(gè)X-連鎖基因雜合體，X-連鎖的b基因控制橙色毛皮，其等位基因B是控制黑色的毛皮。帶有b基因的X染體若失活，B基因表達(dá)產(chǎn)生黑色毛斑，若帶有B基因的X染色體若失活，b基因表達(dá)則產(chǎn)生橙黃色毛斑。第九頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件Lyon假說(shuō)補(bǔ)充(bǔchōng)學(xué)說(shuō)X染色體的部分失活約10%～15%的基因逃避了失活。但逃避失活的等位基因的表達(dá)水平有很大的差異。由于逃避失活而易使一些抑癌基因喪失功能(gōngnéng)，這是引發(fā)女性癌癥的一個(gè)重要原因。逃避失活的基因：①假常染色體區(qū)上的基因。②不在假常染色體區(qū)，但在Y染色體上有相應(yīng)同源基因的基因。③在Y染色體上沒(méi)有相應(yīng)拷貝的基因，也不在假常染色體區(qū)上，但是由于靠近假常染色體區(qū)，因而具有部分活性。異常X染色體的非隨機(jī)失活正常情況下胚胎大約8細(xì)胞時(shí)期就開(kāi)始發(fā)生X染色體隨機(jī)失活。當(dāng)某一X染色體存在自身的結(jié)構(gòu)異常，那么這條異常的X染色體總是優(yōu)先失活（環(huán)狀X染色體除外,因?yàn)榄h(huán)狀X染色體上的Xist基因不表達(dá))。如果一條X染色體與常染色體發(fā)生易位，則正常的X染色體優(yōu)先失活。第十頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件11X染色體數(shù)目(shùmù)異常遺傳病特納綜合征（Turnersyndrome）克氏綜合征（Klinefelter

syndrome）多X綜合征（XXXsyndrome）第十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件12綜合征核型性染色體不分離母源性父源性Turner綜合征45,X30%70%XXX綜合征47,XXX90%MI78%MII22%10%Klinefelter綜合征47,XXY54%MI75%MII25%46%MI100%第十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件13TurnersyndromeTurner綜合征又稱先天性卵巢發(fā)育不良、性腺發(fā)育不全，是最常見(jiàn)的性染色體異常。Turner綜合征是唯一已知的性染色體單體病（sexchromosomemonosomy）。1938年Turner最早發(fā)現(xiàn)發(fā)病率：1/5000(女新生兒)99%的Turner綜合征都在胚胎(pēitāi)期流產(chǎn)，約占早孕期流產(chǎn)的15%第十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件14Turnersyndrome-核型分類(fēnlèi)核型頻率（%）45,X5046,X,i(Xq)1545,X/46,XX1545,X/46,X,i(Xq)545,X,另一X染色體異常5其它45,X/?嵌合體5第十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件15eg.1B11953，女，25歲，Turner綜合征表型，核型分析(fēnxī)結(jié)果為45,X/46,XX/47,XXX嵌合體第十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件16eg.2B11962，女，24歲Turner綜合征表型核型分析(fēnxī)結(jié)果46,X,i(Xq)第十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件17Turnersyndrome-臨床表現(xiàn)

典型患者：身高不超過(guò)140cmXq缺失(quēshī)：身高相對(duì)正常含母源性X：平均身高較典型者高嵌合體：視嵌合比例而定

典型(diǎnxíng)臨床表現(xiàn)：身材矮小TS患者(huànzhě)，17歲138cm153cm175cm第十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件18Turnersyndrome-臨床表現(xiàn)面部異常(yìcháng)：上頜骨狹窄、內(nèi)眥贅皮、耳廓異常、面部色素痣，色素斑

頸部異常：后發(fā)際低、頸蹼、短頸第十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件19Turnersyndrome-臨床表現(xiàn)四肢異常：肘外翻、膝關(guān)節(jié)異常、第四掌骨和/或足趾骨短小(duǎnxiǎo)、指甲狹窄軀干異常：盾狀胸、乳頭間距(jiānjù)寬、乳頭發(fā)育不良、內(nèi)陷100cm第十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件20Turnersyndrome-臨床表現(xiàn)性發(fā)育(fāyù)異常早期(zǎoqī)卵巢發(fā)育基本正常，很快萎縮呈索狀；青春期患者的卵巢呈無(wú)卵泡性結(jié)構(gòu)，無(wú)正常功能，導(dǎo)致激素水平低下；大部分患者出現(xiàn)原發(fā)性閉經(jīng)、不孕；外生殖器：陰毛、外陰、乳腺等第二性征發(fā)育不良。

第二十頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件21Turnersyndrome-臨床表現(xiàn)智力(zhìlì)發(fā)育智力(zhìlì)在正常范圍內(nèi)，但低于其正常同胞部分患者出現(xiàn)立體感覺(jué)異常，缺乏方向感，空間定位困難語(yǔ)言表達(dá)能力差其他(qítā)內(nèi)臟畸形先天性心臟?。褐鲃?dòng)脈狹窄，主動(dòng)脈瓣狹窄，二尖瓣脫垂馬蹄腎第二十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件22Turnersyndrome-染色體檢查(jiǎnchá)遺傳學(xué)檢查方法：

染色體檢查（常規(guī)）

FISH、PCR（必要時(shí)，檢測(cè)嵌合體）

CGHarray（新興方法）產(chǎn)前診斷方法

檢測(cè)孕婦血清抑制素A和hCG水平

B超胎兒染色體分析羊水(yángshuǐ)細(xì)胞快速FISH

第二十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件23Turnersyndrome-治療(zhìliáo)激素(jīsù)治療：9歲起：生長(zhǎng)激素(shēnɡchánɡjīsù)持續(xù)至骨骺閉合12歲起：雌激素誘導(dǎo)青春期改善第二性征發(fā)育促進(jìn)月經(jīng)來(lái)潮預(yù)防骨質(zhì)增生月經(jīng)來(lái)潮后：雌、孕激素周期性替代治療，持續(xù)用藥至40-50歲912第二十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件24Klinefelter

syndrome又稱XXY綜合征或克氏綜合征發(fā)病率1/1000是引起男性性功能低下(dīxià)的最常見(jiàn)的疾病核型比例47,XXY80-85%47,XXY/46,XY15%48,XXXY;48,XXYY;49,XXXXY<5%第二十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件25Klinefelter'ssyndrome-臨床表現(xiàn)典型表現(xiàn)

身材高大、細(xì)長(zhǎng)、下肢較長(zhǎng)

青春期后第二性征發(fā)育異常：小陰莖，小睪丸，胡須、體毛稀少，陰毛呈女性分布(fēnbù)，喉結(jié)不明顯，乳房過(guò)度發(fā)育

通常為不育，并因此就診第二十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件26患者29歲，婚后不育3年。身高(shēnɡāo)178cm，體重86kg，智力稍差，無(wú)須，喉結(jié)不明顯，腋毛、陰毛稀少，小陰莖，小睪丸第二十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件27Klinefelter‘ssyndrome-治療(zhìliáo)激素治療

雄激素替代療法：12-14歲開(kāi)始促進(jìn)并維持(wéichí)第二性征發(fā)育、心理、行為發(fā)展注意預(yù)防前列腺肥大外科治療

糾正體態(tài)：乳房整形術(shù)、脂肪抽吸術(shù)心理治療輔助生殖第二十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件28XXXsyndrome發(fā)病率：1/1000（活產(chǎn)女?huà)耄┢渌?qítā)可能核型：48,XXXX/49,XXXXX，隨X染色體數(shù)目增加表型趨于嚴(yán)重通常在新生兒篩查時(shí)檢出第二十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件29XXXsyndrome-臨床表現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育：與正常女性相同，小頭，身材可略高于平均水平；青少年-成人轉(zhuǎn)變期內(nèi)可出現(xiàn)明顯的行為異常月經(jīng)不規(guī)則生育能力：通常正常，后代染色體畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加(zēngjiā)智商：普遍低，70%的患者有學(xué)習(xí)困難極少數(shù)患者：反社會(huì)行為，心理問(wèn)題第二十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件X染色體結(jié)構(gòu)(jiégòu)異常遺傳病脆X綜合征Xp22缺失綜合征Xq26缺失綜合征其他(qítā)位點(diǎn)結(jié)構(gòu)異常病例分享第三十頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件脆性(cuìxìng)X綜合征脆性X綜合征（fragileXsyndrome），又稱Martin-Bell綜合征，是最常見(jiàn)的X連鎖的單基因性智力低下綜合征（OMIM309550）發(fā)病率僅次于21-三體綜合征群體發(fā)病率：男性全突變率1：3600~4000，女性全突變率1：4000~6000臺(tái)灣篩查10046例男性新生兒發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)全突變1例第三十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件發(fā)展(fāzhǎn)背景1943年Martin和Bell于倫敦首次報(bào)道這種X連鎖的智力低下家系1969年美國(guó)Lubs在2個(gè)具X連鎖智力低下的無(wú)血緣關(guān)系的家系中，發(fā)現(xiàn)均帶有一條長(zhǎng)臂末端具隨體樣結(jié)構(gòu)的C組染色體，并經(jīng)放射自顯影證實(shí)為X染色體，稱為(chēnɡwéi)“標(biāo)記X染色體”1977年澳大利亞Sutherland，定位于Xq27，并命名為脆性部位（fragilesite），脆性X綜合征因此得名1991年脆性X綜合征致病基因被Verkerk等用定點(diǎn)克隆技術(shù)在Xq27.3附近發(fā)現(xiàn)，命名為脆性X智力低下基因1（fragileXmentalretardation1－FMR1），此時(shí)該病才被確定為單基因遺傳病。第三十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件遺傳(yíchuán)病理學(xué)——FMR1基因FMR1（FragileXMentalRetardation1）

定位Xq27.3，全長(zhǎng)約38kb，17個(gè)外顯子和16個(gè)內(nèi)含子

5‘UTR有一個(gè)(CGG)n三核苷酸串聯(lián)重復(fù)(chóngfù)序列，重復(fù)(chóngfù)序列中每9-10個(gè)CGG重復(fù)有1個(gè)AGG嵌入，(CGG)n在重復(fù)片段長(zhǎng)度和AGG嵌入模式上都存在多態(tài)性，在其上游大約250bp處有一個(gè)CpG島。第三十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件遺傳(yíchuán)病理學(xué)——FMRP蛋白脆性X智力低下蛋白（FMRP）

它是一種RNA結(jié)合蛋白，其結(jié)構(gòu)中含有結(jié)合RNA的功能片段、細(xì)胞核輸出訊號(hào)區(qū)段(qūduàn)和細(xì)胞核定位訊號(hào)區(qū)段(qūduàn)。FMRP能夠和特定的mRNA結(jié)合，并將之從細(xì)胞核攜帶運(yùn)輸至細(xì)胞漿特定的位置翻譯，可以在細(xì)胞核和細(xì)胞漿之間來(lái)回穿梭，是一種調(diào)控蛋白質(zhì)合成的翻譯抑制劑，影響神經(jīng)細(xì)胞突觸的可塑性。第三十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件遺傳(yíchuán)病理學(xué)FMR1基因突變(jīyīntūbiàn)

FMRP不表達(dá)FXS

第三十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件遺傳(yíchuán)病理學(xué)—嵌合體15-20%的脆性X綜合征存在嵌合現(xiàn)象(xiànxiàng)：大小嵌合體細(xì)胞中前突變與全突變嵌合甲基化嵌合基因超甲基化與非甲基化嵌合第三十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件臨床(línchuánɡ)特征——FXS（1）智力障礙

男性患者大多數(shù)都表現(xiàn)為中度(zhōnɡdù)至重度智力障，這與甲基化嵌合體及前突變/全突變嵌合體有關(guān)約有30%-50%的女性全突變攜帶者患病，大多數(shù)表現(xiàn)為難以覺(jué)察的或輕度的智力障礙，女性全突變攜帶者是否患病及患者智力障礙的差異是由于X染色體差異性失活所致。第三十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件臨床(línchuánɡ)特征——FXS（2）特殊面容

顏面瘦長(zhǎng)前額突出耳朵大下巴前突下頜大嘴大唇厚上門齒長(zhǎng)腭弓高頭圍大巨睪青春期后表現(xiàn)(biǎoxiàn)明顯第三十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件臨床(línchuánɡ)特征——FXS（3）語(yǔ)言障礙許多患者都具有與智力水平相應(yīng)的語(yǔ)言障礙，較差的聽(tīng)力和記憶力，有的患者在受到刺激時(shí)，不僅詞語(yǔ)少、吐詞不清，而且沒(méi)有正確的語(yǔ)言表達(dá)形式，有的還有輕度的發(fā)音缺陷、典型口吃。行為異常

可分為截然不同的兩類：膽怯(dǎnqiè)、憂慮、性情孤僻、表現(xiàn)禮貌、且有一定技能表情歡快、好動(dòng)、情緒煩躁、手勢(shì)能力增強(qiáng)，甚至行為暴躁第三十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件臨床(línchuánɡ)特征——FXS（4）結(jié)締組織異常皮膚松軟，張力減弱，關(guān)節(jié)松弛過(guò)度伸展，扁平足，關(guān)節(jié)脫位，二尖瓣脫垂等神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙癥狀出生過(guò)重、巨頭、身材(shēncái)過(guò)長(zhǎng)等過(guò)度生長(zhǎng)表現(xiàn)其它:

斜視、癲癇第四十頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件臨床(línchuánɡ)特征——FXTAS脆性X相關(guān)性震顫共濟(jì)失調(diào)綜合征（FXTAS）遲發(fā)的進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)和意向震顫

認(rèn)知能力衰退，包括(bāokuò)記憶喪失，行為困難，焦慮，孤僻，癡呆

震顫性麻痹，周圍神經(jīng)病變，下肢近端肌無(wú)力和自主機(jī)能障礙等

女性患者少見(jiàn)第四十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件治療(zhìliáo)（1）沒(méi)有特異性治療ａ、早期特殊教育訓(xùn)練，可以采用結(jié)構(gòu)化的學(xué)習(xí)環(huán)境和行為(xíngwéi)管理措施，行為(xíngwéi)矯正技術(shù)，語(yǔ)言訓(xùn)練等對(duì)患兒的癥狀可以有明顯的改善作用。ｂ、行為異?？梢赃m當(dāng)用藥物控制，但用藥要個(gè)體化并且要嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，并且療效不顯著。ｃ、對(duì)于有斜視、癲癇、二尖瓣脫垂等癥狀的患者給予相應(yīng)的?？浦委?。d、葉酸，療效不確切。第四十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件治療(zhìliáo)（2）脆性X震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征：沒(méi)有特異性的治療，注意日常生活的支持護(hù)理脆性X相關(guān)性原發(fā)性卵巢功能不全：有特異性的治療，結(jié)合激素水平評(píng)估和生育要求給予相應(yīng)(xiāngyīng)婦產(chǎn)科處理第四十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件Xp22缺失(quēshī)綜合征該綜合征是定位于Xp22的相鄰基因缺失綜合征，伴隨有自閉癥、發(fā)育遲緩和智力低下(dīxià)。涉及的基因主要有：DELXp22.11,PTCHD1,CXDELp22.11,AUTSX4等。第四十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件臨床(línchuánɡ)特征Marshall

等在2008年報(bào)道了一個(gè)患有自閉癥的男孩(nánhái)，這個(gè)男孩(nánhái)從他未患病的媽媽那里遺傳了一個(gè)包含PTCHD1基因的Xp22.11缺失的半合子。他的異卵雙胞胎兄弟，患有發(fā)育遲緩，也同時(shí)攜帶了同樣的X染色體。而這名先證者是470名被研究CNV基因的患有自閉癥譜系障礙的大量先證者中的一位。2010年，Noor等證明這類缺失約有167kb大小，并且包含PTCHD1基因的外顯子。分析這些母親可發(fā)現(xiàn)X染色體失活的高度偏斜。第四十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件臨床(línchuánɡ)特征Filges等人在2011年報(bào)道了兩名意大利兄弟，他們都從表現(xiàn)正常的母親那里遺傳了約200kb大小，包含有PTCHD1基因的Xp22.11中間缺失性染色體。其中先證者，一名6歲半的男孩，有明顯遲緩的智力發(fā)育，肌張力減退(jiǎntuì)，自閉癥傾向及語(yǔ)言表達(dá)能力差。他的非語(yǔ)言的情感接觸能力有所限制，但是沒(méi)有明顯的定型的或強(qiáng)迫行為。而他的20歲的哥哥有智力低下和肌張力減退，但沒(méi)有自閉癥傾向。這兩兄弟在幼兒時(shí)期都曾有短暫的運(yùn)動(dòng)失調(diào)，但是都沒(méi)有其他形態(tài)學(xué)異常表現(xiàn)。第四十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。編輯課件