制劑處方工藝資料要求解讀詳解

制劑處方工藝資料要求解讀詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有43頁\編于星期三\20點優(yōu)選制劑處方工藝資料要求解讀當(dāng)前第2頁\共有43頁\編于星期三\20點

模塊1地方管理信息1.1CTD目錄2.1CTD序論2.2質(zhì)量的總體概述2.3模塊3質(zhì)量3.1目錄非臨床研究回顧2.4非臨床研究書面和列表概述2.6臨床研究回顧2.5臨床研究概述2.7模塊4非臨床研究報告4.1目錄模塊5臨床研究報告5.1目錄當(dāng)前第3頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）ICH通用技術(shù)文件CTD格式模塊1：地方行政管理信息模塊2：通用技術(shù)文件概述2.3模塊3：質(zhì)量研究報告模塊4：非臨床研究報告模塊5：臨床研究報告《藥品注冊管理辦法》附件二申報資料項目綜述資料藥學(xué)研究資料8.制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料13.原料藥，輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗報告書。15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥理毒理研究資料臨床實驗資料當(dāng)前第4頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.1處方組成

3.2.P.2.1.1原料藥

3.2.P.2.1.2輔料

3.2.P.2.2制劑

3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程

3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性

3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)

3.2.P.2.4包裝材料、容器

3.2.P.2.5相容性當(dāng)前第5頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）3.2.P.3生產(chǎn)

3.2.P.3.1生產(chǎn)商

3.2.P.3.2批處方

3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖（2）工藝描述（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模

3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制

3.2.P.3.5工藝驗證3.2.P.4原輔料的控制當(dāng)前第6頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）CDT格式的申報資料與按附件二整理的申報資料相比：格式不同，技術(shù)要求一致申報資料更體現(xiàn)研究邏輯性研究過程研究結(jié)果CTD體現(xiàn)研究過程不同研究階段批次樣品的質(zhì)量對比附件二研究信息羅列容易忽視不同研究階段樣品的比較當(dāng)前第7頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式申報資料（制劑組成與分析）更加強調(diào)質(zhì)量控制體系通過處方和生產(chǎn)工藝開發(fā)，對藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性進(jìn)行研究與確認(rèn)，對關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制。大生產(chǎn)條件下，工藝是否能夠穩(wěn)定，持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品通過藥品質(zhì)量研究建立質(zhì)量控制體系證明所建立的系統(tǒng)3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.4原輔料的控制3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)當(dāng)前第8頁\共有43頁\編于星期三\20點CTD格式制劑處方工藝資料撰寫要求解讀3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.1處方組成

3.2.P.2.1.1原料藥

3.2.P.2.1.2輔料

3.2.P.2.2制劑

3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程

3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4包裝材料、容器3.2.P.2.5相容性當(dāng)前第9頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成說明具體劑型，以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成（含處方中用到但最終需去除的溶劑） 如有過量加入的情況需給予合理說明。附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出。說明產(chǎn)品所使用的包轉(zhuǎn)材料及容器。成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑當(dāng)前第10頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成成分1mg2mg作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)片芯用量（mg）%用量（mg）%藥物A1.320.732.641.32活性成分企標(biāo)（1）******************CP微晶纖維素27.0015.0030.0015.00填充劑CP硬脂酸鎂1.351.501.500.75潤滑劑片芯重量180.00100.00200.00100.00包衣片藍(lán)色包衣粉5.00∕包衣材料企標(biāo)紅色包衣粉∕6.00包衣材料企標(biāo)純水（2）31.0035.00溶劑CP包衣片重185.00206.00【注1】原料藥同時申報，為申報企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)【注2】制劑終產(chǎn)品沒有出現(xiàn)，干燥期間除去【注3】無過量投量當(dāng)前第11頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成

3.2.P.2.2制劑

3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)

3.2.P.2.4包裝材料∕容器

3.2.P.2.5相容性應(yīng)包含為了確定劑型，處方，生產(chǎn)工藝，直接接觸藥品的包裝容器而開展的研究工作應(yīng)確定并描述受影響批次的可重復(fù)性，產(chǎn)品性能和藥品質(zhì)量的處方和工藝特性（關(guān)鍵工藝，關(guān)鍵參數(shù)）。特定研究或已發(fā)表文獻(xiàn)的支持性數(shù)據(jù)和結(jié)果可列入此章節(jié)或附于此章節(jié)。其它支持性數(shù)據(jù)可參考申報材料相關(guān)非臨床或臨床章節(jié)。當(dāng)前第12頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.1處方組成說明原料藥和輔料的相容性根據(jù)藥物性質(zhì)，擬考察的處方和工藝，選擇可靠的分析方法，有針對性的進(jìn)行研究。相容性原料藥分別與每種輔料混合物理不相容性：顯微鏡，熱分析，光譜法化學(xué)不相容性：pH值，HPLC，GC制劑性能相關(guān)性劑型，處方工藝可行性：對濕不穩(wěn)定，可用干法制粒分析方法3.2.P.2.1.1原料藥當(dāng)前第13頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.1處方組成分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性：晶型溶解性：包括在不同溶劑或不同pH條件下的溶解度生物藥劑學(xué)分類（BCS）粒度分布粒度與制劑工藝／溶出或釋放行為／生物利用度，進(jìn)行匯總分析吸濕性3.2.P.2.1.1原料藥當(dāng)前第14頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.1處方組成說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用給藥途徑輔料選擇：符合藥用要求，注射劑輔料應(yīng)符合注射用要求。主藥與輔料，輔料間不發(fā)生不良相互作用。根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會影響制劑特性。3.2.P.2.1.2輔料當(dāng)前第15頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方研究開發(fā)過程和確定依據(jù)：文獻(xiàn)信息（如對照藥品的處方信息）研究信息（包括處方設(shè)計、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容）與對照品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果重點：小試-中試-放大階段處方的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程ICHQ8當(dāng)前第16頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究如果存在過量投料，應(yīng)說明并分析必要性和合理性原料和輔料原則：慎重，盡量優(yōu)化處方、工藝、設(shè)備、驗證提供信息：超過的量；過量的理由（補償生產(chǎn)的損失）對超過量的合理解釋3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程當(dāng)前第17頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究關(guān)注：—處方設(shè)計思路及預(yù)期達(dá)到目標(biāo)—處方篩選、優(yōu)化及處方確定，與對照品進(jìn)行質(zhì)量對比研究基于前期對藥物／輔料考察有針對性設(shè)計，系統(tǒng)設(shè)計各種處方進(jìn)行篩選研究制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價—考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項目，關(guān)注制劑的個性化指標(biāo)確定影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程當(dāng)前第18頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究關(guān)注：說明小試、中試放大／處方轉(zhuǎn)移等研發(fā)階段處方變化情況，重點討論臨床試驗用處方和3.2.P.1中處方之間的差異，進(jìn)行支持變化的驗證研究關(guān)注：對于生產(chǎn)中存在過量投料的，需說明其合理性和必要性，并提供支持性資料，一般需經(jīng)過重復(fù)批次驗證3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程當(dāng)前第19頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.2制劑研究與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶出度／釋放度，有關(guān)物質(zhì)，粒徑分布，晶型等提供與對照品質(zhì)量對比研究結(jié)果有關(guān)物質(zhì)溶出行為不同溶出條件下比較：f2相似因子f2=50*log{[1+(1/n)*∑t=1n(Rt-Tt)2]-0.5*100}n:取樣時間Rt：對照品藥物溶出／釋放平均百分比Tt：實驗藥品藥物溶出／釋放平均百分比3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性當(dāng)前第20頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的驗證性研究匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途、分析結(jié)果該部分研究工作應(yīng)支持3.2.P.3生產(chǎn)當(dāng)前第21頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)研發(fā)不同階段批次的稱呼中試放大批：中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)批量至少為工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的十分之一，可用于穩(wěn)定性和臨床研究臨床研究批工藝驗證批：考察工藝的生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性，在生產(chǎn)線上進(jìn)行的工藝研究批次，可用于穩(wěn)定性研究生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批當(dāng)前第22頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化說明中描述的生產(chǎn)過程的選擇和優(yōu)化，特別是生產(chǎn)過程的選擇和優(yōu)化，特別是生產(chǎn)過程的關(guān)鍵方面結(jié)合劑型特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)設(shè)計和選擇工藝遇濕、熱不穩(wěn)定時，工藝應(yīng)避免水分、熱的影響制劑工藝設(shè)計和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建立相應(yīng)質(zhì)控參數(shù)當(dāng)前第23頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)工藝參數(shù)參數(shù)范圍批號A1批號A2批號A3批號B1批號B21mg1mg1mg5mg5mg混合速度6rpm6rpm6rpm6rpm6rpm6rpm混合時間20min10min15min20min25min同左同左同左同左混合均勻度含量±5%（RSD≦10%）特性粒度頂/中/底部規(guī)定范圍堆密度頂/中/底部0.60-0.70g/ml敲實密度頂/中/底部0.70-0.85g/ml當(dāng)前第24頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化混合時間10、15、20、25min混合混勻度符合驗證標(biāo)準(zhǔn)確定混合工藝的目標(biāo)值及范圍工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）以及相關(guān)的支持性驗證研究技術(shù)轉(zhuǎn)移/產(chǎn)地轉(zhuǎn)移設(shè)備變更/參數(shù)變化混合工藝參數(shù)目標(biāo)值范圍混合速度6rpm6rpm（固定）混合時間20min15-25min當(dāng)前第25頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)匯總研發(fā)過程中代表性批次批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標(biāo)臨床研究批當(dāng)前第26頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器包裝材料類型、來源及相關(guān)證明文件、提供包材的檢驗報告（包材生產(chǎn)商和供應(yīng)商）包裝材料類型：復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋【配件】所有使用的直接接觸藥品的包材配件，如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液用容器接口等項目包裝容器配件包材類型寫明結(jié)構(gòu)材料/規(guī)格包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證號有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號當(dāng)前第27頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器闡述包材的選擇依據(jù)所選用包材進(jìn)行的支持性研究美國：聯(lián)邦食品藥品和化妝品法(FederalFoodDrugandCosmeticAct)第501（a）（3）節(jié)的內(nèi)容對藥包材的質(zhì)量進(jìn)行了嚴(yán)格的規(guī)定行業(yè)指南：人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng)FDA（1999）歐盟：直接接觸塑料包裝材料的指導(dǎo)原則如果藥品的包裝容器全部或部分有可能導(dǎo)致內(nèi)容物危害健康的有毒或有害物質(zhì)構(gòu)成，該產(chǎn)品將被視為摻假當(dāng)前第28頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器對給藥途徑的關(guān)注包材系統(tǒng)與制劑發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入霧化劑及液體制劑；注射劑及注射用混懸劑滅菌粉針劑及注射用粉針劑；吸入粉劑高眼用溶液及混懸液；透皮膏劑及貼劑；鼻吸入氣霧劑及噴劑低局部用溶液及混懸劑；局部及舌下用氣霧劑；口服溶液劑及混懸劑局部用粉針劑；口服粉劑口服片劑及口服膠囊人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng)FDA（1999）當(dāng)前第29頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器適用性研究符號注釋保護(hù)作用L：避光性；S：防止溶劑滲透；M:防止微生物污染；W：防止水蒸氣滲透；G：防止反應(yīng)性氣體相容性Case1c：液體制劑，可以想象能與其包裝系統(tǒng)組成部分發(fā)生相互作用Case2c：至再溶解前為固體制劑，很大可能在溶解后與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用Case3c：固體制劑，與其包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性很低安全性Case1s：一般應(yīng)提供美國藥典生物學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)，提取/毒性評價，可提取物限度，以及每批所測得的提取物。Case2s：一般應(yīng)提供美國藥典生物學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)，可能需要提取/毒性評價Case3s：一般情況下，對水溶性液體制劑，提供使用的間接食品添加劑法規(guī)即可。非水溶性液體制劑，需提供額外的適用性信息。Case4s：一般提供各組成部分所適用的間接食品添加劑法規(guī)即可。Case5s：一般提供各組成部分所適用的間接食品添加劑法規(guī)即可。但接口部分需提供美國藥典生物學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)。功能性Case1d：一般應(yīng)考慮Case2d：可能需要考慮Case3d：基本不考慮人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng)。FDA(1999)當(dāng)前第30頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器給藥途徑保護(hù)作用相容性安全性功能性吸入氣霧劑，溶液劑和噴鼻劑L，S，M，W，GCase1cCase1sCase1d吸入粉劑L，M，WCase3cCase5sCase1d注射液，注射用混懸液L，S，M，GCase1cCase2sCase2d滅菌粉劑，注射用粉劑L，M，W，Case2cCase2sCase2d眼用溶液，混懸液L，S，M，GCase1cCase2sCase2d局部給藥系統(tǒng)L，SCase1cCase3sCase1d局部用溶液及混懸液，局部及舌下氣霧劑L，S，MCase1cCase3sCase2d局部用粉劑L，M，WCase3cCase4sCase3d口服溶液及混懸液L，S，MCase1cCase3sCase2d口服粉劑L，WCase2cCase3sCase3d口服片劑及膠囊L，WCase3cCase4sCase3d當(dāng)前第31頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器提取試驗

可提取物、多種提取介質(zhì)、提取條件、從塑料或系統(tǒng)中提取的物質(zhì)。多為苛刻條件。材料特性／估計對產(chǎn)品的影響相互作用試驗遷移試驗可浸出物在預(yù)期應(yīng)用過程中與塑料材料或系統(tǒng)的相互作用而存在于最終藥物制劑中的物質(zhì)產(chǎn)品特性／實際對產(chǎn)品的影響吸附試驗當(dāng)前第32頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.4包裝材料/容器安全性評估組成：化學(xué)評估生物學(xué)評估毒理學(xué)評估安全性評估復(fù)雜性取決于：給藥途徑相互作用的“可能性”相互作用的“強度”預(yù)期劑量目標(biāo)患者群的敏感性當(dāng)前第33頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.2.5相容性制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究資料當(dāng)前第34頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制 （1）工藝流程圖 （2）工藝描述 （3）主要的生產(chǎn)設(shè)備 （4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5工藝驗證和評價3.2.P.4原輔料的控制當(dāng)前第35頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.1生產(chǎn)商和3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.1生產(chǎn)商 生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真、以及生產(chǎn)場所的地址，電話、傳真成分用量過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用并除去的溶劑列出生產(chǎn)規(guī)模批處方的組成3.2.P.3.2批處方當(dāng)前第36頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊為代表，按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程，工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。當(dāng)前第37頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制參數(shù)目標(biāo)值噴嘴口徑0.8mm噴嘴與片床距離15cm噴液流速*mL/min蠕動泵讀數(shù)60包衣機參數(shù)當(dāng)前第38頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制參數(shù)預(yù)熱階段噴液階段冷卻階段進(jìn)風(fēng)溫度(°C)28-6662-6621-64出風(fēng)溫度(°C)至4541-44至27進(jìn)風(fēng)流量膜(m3/min)3.73.73.7轉(zhuǎn)鼓轉(zhuǎn)速（Rpm）/1010轉(zhuǎn)鼓壓差（Pa）***霧化壓力（bar）/4.5/蠕動泵讀數(shù)/6.0/當(dāng)前第39頁\共有43頁\編于星期三\20點3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制工藝描述原則：生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。生產(chǎn)過程可盡可能準(zhǔn)確闡述，以使對終產(chǎn)品質(zhì)量是否能夠達(dá)到質(zhì)量放行要求的評估成為可能。常規(guī)工藝參數(shù)最為GMP生產(chǎn)的一部分應(yīng)被描述。影響關(guān)鍵質(zhì)量特性（如含量均勻度，溶出