全身型原發(fā)性肉堿缺陷詳解

（優(yōu)選）全身型原發(fā)性肉堿缺陷當(dāng)前第1頁\共有75頁\編于星期三\20點由于SLC22A5基因突變(位于染色體5q31.1)導(dǎo)致細(xì)胞膜有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體2（OCTN2）缺陷造成多個組織受累包括骨骼肌、心肌、腦和腎臟等組織內(nèi)肉堿濃度不足以支持長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與氧化。在腎小管回吸收障礙，90%~95%腎小球濾過的肉堿隨尿排出，導(dǎo)致血漿肉堿水平極低。CDSP發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第2頁\共有75頁\編于星期三\20點

肉堿 脂肪酸?；鈮A 細(xì)胞外

SLC22A5基因突變有機(jī)陽離子 長鏈脂肪酸 細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運體2轉(zhuǎn)運蛋白（OCTN2）?；o酶A 脂肪酸

肉堿棕櫚酰?；o酶A 線粒體外膜 轉(zhuǎn)移酶1合成酶

肉堿酰基肉堿 線粒體內(nèi)膜 肉堿-酰基肉堿轉(zhuǎn)位酶肉堿棕櫚酰 轉(zhuǎn)移酶2 酰基肉堿?；o酶A氧化輔酶A肉堿CDSP發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第3頁\共有75頁\編于星期三\20點常染色體隱性遺傳當(dāng)前第4頁\共有75頁\編于星期三\20點臨床特征發(fā)病多在2歲以內(nèi)，以空腹誘導(dǎo)的低酮性低血糖癥（復(fù)發(fā)性）、肝臟增大（脂肪沉積）、高氨血癥，血清轉(zhuǎn)氨酶增高為特征，部分病例伴有心肌病和/或骨骼肌無力，亦可表現(xiàn)為Reye樣綜合征（可伴DCM）。常見病例發(fā)病較晚（2~7歲），表現(xiàn)為單純性心肌病，包括DCM和心力衰竭（進(jìn)行性），常伴骨骼肌無力，但無低血糖。少數(shù)患兒可發(fā)生心臟性猝死，可能由于心律失常所致。 當(dāng)前第5頁\共有75頁\編于星期三\20點實驗室檢查血漿總?cè)鈮A和游離肉堿水平極低（典型病例低于正常的10%），而無二羧酸尿癥。基因檢測：SLC22A5（OCTN2）基因突變可確診。突變類型，以錯義突變、無義突變和缺失突變多見。我國臺灣地區(qū)人群中CDSP患兒的SLC22A5熱點突變?yōu)镽254X。當(dāng)前第6頁\共有75頁\編于星期三\20點基因檢測：

SLC22A5突變當(dāng)前第7頁\共有75頁\編于星期三\20點基因檢測：

SLC22A5突變當(dāng)前第8頁\共有75頁\編于星期三\20點SLC22A5基因

突變類型n=111當(dāng)前第9頁\共有75頁\編于星期三\20點當(dāng)前第10頁\共有75頁\編于星期三\20點脂肪酸代謝缺陷（表型：低酮低血糖）診斷流程當(dāng)前第11頁\共有75頁\編于星期三\20點表型：DCM--CDSP（超聲心動圖）當(dāng)前第12頁\共有75頁\編于星期三\20點表型DCM（CDSP）病例3歲，男性；肌張力下降，呼吸急促查體：奔馬律，心尖部2/6級收縮期雜音X線檢查：CTI0.66ECG：竇性心律，T波異常UCG：顯著LV擴(kuò)張伴LVEF0.43和中度二尖瓣關(guān)閉不全心臟MRI：未顯示心肌炎血漿肉堿：游離肉堿3umol/L（N：18-48）；總?cè)鈮A5umol/L（N：29-70）基因檢測：SLC22A5基因突變治療：200mg/(kg*d)治療3周癥狀減輕，LV內(nèi)徑大小正常，LVEF0.62當(dāng)前第13頁\共有75頁\編于星期三\20點孕婦，34歲，第4胎妊娠24周；既往健康，無肝病、心臟病等慢性疾病史；青春期時易疲勞，厭油膩食物及豬肉；24歲時第1次妊娠，宮外孕，手術(shù)；27歲時第2次妊娠，宮外孕，手術(shù)；30歲時經(jīng)試管嬰兒技術(shù)輔助第3次妊娠， 孕期順利。 男嬰，足月自然分娩，Apgar評分良好。

生后3天時嬰兒猝死病例原發(fā)性肉堿缺乏癥致新生兒猝死當(dāng)前第14頁\共有75頁\編于星期三\20點心臟： 心肌肥厚，脂肪貯積性心肌病； 蒲肯野氏纖維脂肪變性；肝臟： 脂肪肝；骨骼肌：脂肪貯積性肌肉??；腸道： 平滑肌脂肪變性……尸檢結(jié)CDSP猝死病理解剖當(dāng)前第15頁\共有75頁\編于星期三\20點脂肪性貯積心肌病蒲肯野氏纖維脂肪變性當(dāng)前第16頁\共有75頁\編于星期三\20點脂肪肝當(dāng)前第17頁\共有75頁\編于星期三\20點CDSP猝死病例（患兒父母）血清游離肉堿（umol/L）總?cè)鈮A（umol/L）患兒母10.422.6患兒父13.819.6正常值42.3±6.854.4±8.4當(dāng)前第18頁\共有75頁\編于星期三\20點Bath綜合征

（BTHS）當(dāng)前第19頁\共有75頁\編于星期三\20點X連鎖隱性遺傳當(dāng)前第20頁\共有75頁\編于星期三\20點是X連鎖隱性遺傳疾病，位于X染色體Xq28上編碼Tafazin蛋白的G4·5

(TAZ)基因突變導(dǎo)致磷脂生物合成異常和心磷脂(cardiolipin，線粒體內(nèi)膜脂中占10%以上)缺陷。心磷脂缺陷造成線粒體結(jié)構(gòu)（重構(gòu)）和呼吸鏈酶異常。BTHS發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第21頁\共有75頁\編于星期三\20點BTHS：心磷脂功能當(dāng)前第22頁\共有75頁\編于星期三\20點臨床特征多為男性（X連鎖隱性遺傳）以DCM、骨骼肌病、血中性粒細(xì)胞減少和生長發(fā)育遲緩（身材矮小）為特征。當(dāng)前第23頁\共有75頁\編于星期三\20點骨骼肌病反復(fù)肌無力運動不耐受（產(chǎn)能和需能不平衡所致）當(dāng)前第24頁\共有75頁\編于星期三\20點骨骼肌病肌萎縮當(dāng)前第25頁\共有75頁\編于星期三\20點BTHS心肌病主要表型為DCM，常伴有一定程度的心肌肥厚（肥厚型DCM），亦可伴有LVNC（Nugent,7/8,88%;Spercer,1/5,20%）和/或伴EFE。當(dāng)前第26頁\共有75頁\編于星期三\20點Bath綜合征

（超聲心動圖）DCM伴LVNC當(dāng)前第27頁\共有75頁\編于星期三\20點Bath綜合征

（心臟MRI）當(dāng)前第28頁\共有75頁\編于星期三\20點歸因于caspase-3活化和加速骨髓原始細(xì)胞凋亡BTHS：血中性粒細(xì)胞減少當(dāng)前第29頁\共有75頁\編于星期三\20點BTHS：

血中性粒細(xì)胞減少

90%BTHS患兒呈周期性、間歇性或持續(xù)性，輕~重度血中性粒細(xì)胞減少。當(dāng)前第30頁\共有75頁\編于星期三\20點尿中3甲基戊烯二酸（3MG）排出增多。采用HPLC-MG/MG法測定血心磷脂（cardiolipin,CL）水平降低，單溶心磷脂（monolysocardiolipin,MLCL）水平增加（積聚作用），MLCL/CL比值>0.40有助于BTHS診斷（Kulik，2008）。骨骼肌和皮膚成纖維細(xì)胞出現(xiàn)線粒體異?；蚓€粒體呼吸鏈復(fù)合體活性降低，TAZ基因突變分析可診斷。實驗室檢查當(dāng)前第31頁\共有75頁\編于星期三\20點血MLCL/CL比值(Kulic,2008)當(dāng)前第32頁\共有75頁\編于星期三\20點TAZ基因突變分析當(dāng)前第33頁\共有75頁\編于星期三\20點TAZ基因突變分析當(dāng)前第34頁\共有75頁\編于星期三\20點Pompe病

（又稱糖原貯積癥Ⅱ型，屬溶酶體貯積癥）當(dāng)前第35頁\共有75頁\編于星期三\20點是一種常染色體隱性遺傳病。由于位于染色體17q23-25上編碼酸性-α-葡萄糖苷酶（GAA）基因突變，造成溶酶體中GAA缺乏，導(dǎo)致糖原分解障礙并過度沉積在很多器官，主要是在心臟（心臟顯著肥厚）、骨骼肌和肝臟。Pompe病病因和發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第36頁\共有75頁\編于星期三\20點當(dāng)前第37頁\共有75頁\編于星期三\20點當(dāng)前第38頁\共有75頁\編于星期三\20點Pompe病病理當(dāng)前第39頁\共有75頁\編于星期三\20點Pompe?。▼雰盒停叟R床特征］患者絕大多數(shù)在生后1個月左右出現(xiàn)肌無力、肌張力低下、喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩、呼吸窘迫、舌體增大和肝臟增大心臟受累主要表現(xiàn)為進(jìn)行性心肌肥厚和心律失常風(fēng)險。15%~23%患兒的首發(fā)癥狀為心力衰竭和心律失常當(dāng)前第40頁\共有75頁\編于星期三\20點臨床特征當(dāng)前第41頁\共有75頁\編于星期三\20點臨床特征：舌體增大當(dāng)前第42頁\共有75頁\編于星期三\20點臨床特征：舌體增大當(dāng)前第43頁\共有75頁\編于星期三\20點ECG顯示PR間期縮短及QRS電壓顯著增高。超聲心動圖顯示左室或雙側(cè)心室心肌肥厚或伴左室流出道梗阻血清CK、AST、ALT、LDH水平升高。尿液四糖寡聚物（Glc4）排出顯著增多外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中酶學(xué)（GAA活性）檢測和基因突變分析可確定診斷。對患者GAA基因檢測，目前已超過100個基因突變報道實驗室檢查當(dāng)前第44頁\共有75頁\編于星期三\20點Pompe病X線檢查心電圖當(dāng)前第45頁\共有75頁\編于星期三\20點超聲心動圖：心室肥厚當(dāng)前第46頁\共有75頁\編于星期三\20點超聲心動圖：心室肥厚當(dāng)前第47頁\共有75頁\編于星期三\20點Pompe病

超聲心動圖A心尖四腔；B長軸；IVS-T7.5mm（N：<5mm）；LVPW-T9mm（N：<5mm）；LVEDd35mm（N：<24mm）；LVEF30%；LVmass98.5g（N：<28g）；LVmass/m2339g/m2（N：<96g/m2）當(dāng)前第48頁\共有75頁\編于星期三\20點基因檢測GAA突變當(dāng)前第49頁\共有75頁\編于星期三\20點PRKAG2心臟綜合征常染色體顯性遺傳病，由于編碼AMP激活蛋白激酶（AMPK）γ2調(diào)節(jié)亞基的基因（PRKAG2）突變，導(dǎo)致AMPK活性異常，使心肌細(xì)胞內(nèi)糖原貯積（糖原貯積癥）。當(dāng)前第50頁\共有75頁\編于星期三\20點AMPK功能當(dāng)前第51頁\共有75頁\編于星期三\20點PRKAG2心臟綜合征病理當(dāng)前第52頁\共有75頁\編于星期三\20點臨床特征典型表現(xiàn)為心室預(yù)激（約50%呈典型預(yù)激，不典型預(yù)激包括短P-R，無δ波或預(yù)激伴正常P-R間期），進(jìn)展性傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙（竇房結(jié)功能障礙、高度房室傳導(dǎo)阻滯）及心肌肥厚。部分患者僅有一種或兩種臨床特征出現(xiàn)，大部分患者無心臟外表現(xiàn)，部分患者有骨骼肌病。10%的PRKAG2心臟綜合癥患者（<40歲）發(fā)生心源性猝死，可能由于快速室上性心律失常演變?yōu)槭翌澦?。?dāng)前第53頁\共有75頁\編于星期三\20點WPW旁道徑路當(dāng)前第54頁\共有75頁\編于星期三\20點WPW旁道徑路當(dāng)前第55頁\共有75頁\編于星期三\20點PRKAG2心臟綜合征ECG當(dāng)前第56頁\共有75頁\編于星期三\20點基因診斷：PRKAG2突變基因（PRKAG2）突變檢測可確定診斷。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)11種PRKAG2基因突變與本病有關(guān)，10種錯義突變和1種移碼突變。當(dāng)前第57頁\共有75頁\編于星期三\20點PRKAG2

基因突變

檢測當(dāng)前第58頁\共有75頁\編于星期三\20點Danon病X連鎖顯性遺傳的溶酶體病，由于位于染色體Xq24-q25上的LAMP2基因突變導(dǎo)致溶酶體相關(guān)膜蛋白-2（LAMP2）原發(fā)缺陷造成的，不是酶缺陷引起的糖原貯積癥。LAMP2缺陷導(dǎo)致自噬過程或自噬空泡所形成的結(jié)構(gòu)可能對心臟功能障礙和Danon病的肌肉病例起關(guān)鍵作用。當(dāng)前第59頁\共有75頁\編于星期三\20點X連鎖顯性遺傳當(dāng)前第60頁\共有75頁\編于星期三\20點Danon病解剖

（擬表型HCM）當(dāng)前第61頁\共有75頁\編于星期三\20點Danon病病理當(dāng)前第62頁\共有75頁\編于星期三\20點臨床特征主要為肥厚型心肌?。〝M表型）、骨骼肌病及智力發(fā)育遲緩。男性患者早期發(fā)生HCM（擬表型）、骨骼肌病（肌無力、血清CK升高）、智力障礙（70%，輕度）。女性患者多表現(xiàn)為DCM和心力衰竭，病情較輕及預(yù)后較男性好。當(dāng)前第63頁\共有75頁\編于星期三\20點Danon病

實驗室檢查ECG可顯示預(yù)激（約占35%）。骨骼肌（或心?。┙M織學(xué)光鏡下顯示肌細(xì)胞肥大及空泡化改變伴間質(zhì)纖維化，電鏡下顯示肌膜特征的自噬性空泡，免疫組化染色示LAMP2缺乏。LAMP2基因突變檢測可確定診斷。當(dāng)前第64頁\共有75頁\編于星期三\20點黏多糖貯積癥

（mucopolysaccharidosis,MPS）當(dāng)前第65頁\共有75頁\編于星期三\20點黏多糖貯積癥發(fā)病機(jī)制是由于溶酶體酶（系列酸性水解酶）缺陷造成酸性黏多糖分子（糖胺聚糖）不能降解的異質(zhì)性疾病。不能降解的糖胺聚糖過多沉積于各系統(tǒng)（組織、器官）和尿中排出。MPS的亞型是由于不同的特定的酶缺陷形成，但它們的臨床表現(xiàn)卻有諸多交叉性。當(dāng)前第66頁\共有75頁\編于星期三\20點臨床特征面容粗陋和多發(fā)性骨化不全（骨骼和X線檢查異常）尚可有角膜混濁、進(jìn)行性發(fā)育延遲、聽力障礙及嚴(yán)重關(guān)節(jié)活動受限等MPSI（Hurle型）、MPSII重型及MPSIII型有嚴(yán)重智力低下當(dāng)前第67頁\共有75頁\編于星期三\20點MPSI型（Hurler綜合征）面容粗陋，前額和雙顴突出，眉、毛發(fā)濃密，鼻梁低平，鼻孔大，唇厚當(dāng)前第68頁