免疫課件白細(xì)胞分化抗原

第一節(jié)

白細(xì)胞分化抗原

LeukocyteDifferentiationAntigen

白細(xì)胞分化抗原當(dāng)前第1頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)概念、結(jié)構(gòu)及基本特點(diǎn)及意義當(dāng)前第2頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)1.白細(xì)胞分化抗原（LDA：LeukocyteDifferentiationAntigen）

：

血細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階

段及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子。2.簇抗原（clusterofdifferentiation，CD):

將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原歸為一個分化群。（一）概念當(dāng)前第3頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)（二）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)多為跨膜糖蛋白；部分被糖基磷脂酰肌醇（Glycosyl－phosphatidylinositol，GPI）錨定在細(xì)胞膜表面。當(dāng)前第4頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)1.蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（ProteinTyrosineKinase,PTK）；2.蛋白酪氨酸磷酸酶結(jié)構(gòu)域（ProteinTyrosinePhosphatase,PTP）；3.死亡結(jié)構(gòu)域（DeathDomain,DD）；4.ITAM/ITIM基序（ImmunoreceptorTyrosine-basedActivationMotif/-basedInhibitionMotif）。（三）胞漿區(qū)重要結(jié)構(gòu)域當(dāng)前第5頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）

免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs,ITAM）：基本結(jié)構(gòu)為YxxL/V(7-11)YxxL/V，在胞膜相連的PTK作用下，Y發(fā)生磷酸化，招募胞漿中具有SH2結(jié)構(gòu)域的其它PTK，啟動細(xì)胞活化。當(dāng)前第6頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotifs,ITIM）：基本結(jié)構(gòu)為I/VxYxxL，在胞膜相連的PTK作用下，Y發(fā)生磷酸化，招募胞漿中具有SH2結(jié)構(gòu)域的PTP，抑制細(xì)胞活化。當(dāng)前第7頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)

免疫應(yīng)答的完成依賴于免疫細(xì)胞間的相互作用，作用方式：

細(xì)胞間的直接接觸；

細(xì)胞因子或其它介質(zhì)介導(dǎo)。

免疫細(xì)胞膜分子是免疫細(xì)胞之間或細(xì)胞與介質(zhì)之間相互識別的物質(zhì)基礎(chǔ)。

參與機(jī)體重要的生理、病理過程。（四）生物學(xué)意義：當(dāng)前第8頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)介導(dǎo)APC與Th間相互作用的分子當(dāng)前第9頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)白細(xì)胞分化抗原的分類當(dāng)前第10頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)（一）CD的分類（ClassificationofCD按照譜系分布可為:14類1、T細(xì)胞2、B細(xì)胞3、髓樣細(xì)胞4、樹突狀細(xì)胞5、黏附分子

6、細(xì)胞因子/趨化性細(xì)胞因子受體7、干細(xì)胞或祖細(xì)胞8、基質(zhì)細(xì)胞9、紅細(xì)胞10、血小板11、NK細(xì)胞12、內(nèi)皮細(xì)胞13、非譜系14、碳水化合物結(jié)構(gòu)免疫受體酪氨酸活化基序當(dāng)前第11頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)（二）根據(jù)胞膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可分為不同家族或超家族:免疫球蛋白超家族（IgSF）細(xì)胞因子受體家族C型凝集素超家族整合素家族腫瘤壞死因子超家族（TNFSF）腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）當(dāng)前第12頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)（三）其功能可以分為：受體：抗原識別受體及輔助受體，模式識別受體，細(xì)胞因子受體，補(bǔ)體受體，F(xiàn)c受體等共刺激（抑制）分子：黏附分子當(dāng)前第13頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)參與免疫細(xì)胞發(fā)育、成熟及活化的膜分子

當(dāng)前第14頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)（一）參與T細(xì)胞發(fā)育、成熟及活化的膜分子

具有動態(tài)表達(dá)的特點(diǎn)：

CD4-CD8-CD4+CD8+CD4+orCD8+

CD2:CD3:CD4:CD8:CD28-CD80(B7.1)/CD86(B7.2):CD152(CTLA-4)-CD80(B7.1)/CD86(B7.2):PD-1:CD40L(CD54)當(dāng)前第15頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD2

(淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-2,LymphocyteFunctionassociatedAntigen-2，LFA-2)

結(jié)構(gòu)：IgSF

分布：主要分布在成熟的T細(xì)胞上以及部分胸腺細(xì)胞及NK細(xì)胞。

配體：人LFA-3(CD58)、CD59，SRBC等。

功能：介導(dǎo)T細(xì)胞核APC之間的粘附

為T細(xì)胞提供活化信號

Tcell當(dāng)前第16頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)當(dāng)前第17頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD3

結(jié)構(gòu)：由6條多肽鏈組成（包括5種γ、δ、ε、ζ、η）均為跨膜分子。以非共價鍵按兩種方式組合而成。

2種組合方式：

222。

其胞漿區(qū)均含有免疫受體酪氨酸活化基序,ITAM，

該基序磷酸化后與ZAP-70結(jié)合，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

分布：T細(xì)胞和胸腺細(xì)胞。

功能：穩(wěn)定TCR的結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識別抗原所產(chǎn)生的特異性

活化信號。

當(dāng)前第18頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD4和CD8：

T細(xì)胞的膜分子，屬于Ig超家族成員：

分布：CD4+/CD8-：Th/reg；CD4-/CD8+：CTL。

當(dāng)前第19頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD4：單鏈，含4個Ig樣domain;

結(jié)合MHCII類抗原2區(qū)，HIV的gp120。

CD8：異源雙體分子，各含1個Ig樣domain;

結(jié)合MHCI類抗原α3區(qū)。TCR的co-receptor，輔助TCR識別MHC：Ag肽復(fù)合物；

胞內(nèi)區(qū)與PTK結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)T活化信號。CD4與HIV感染有關(guān)。結(jié)構(gòu)、及配體功能當(dāng)前第20頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD4分子當(dāng)前第21頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD8分子當(dāng)前第22頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)共刺激分子

CD28；CD152（CTLA-4）；CD80（B7-1）；CD86（B7-2）。當(dāng)前第23頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)分布：CD28--靜息和活化T；CD152（CTLA-4）--活化T；CD152與CD28有一定的同源性，與配體的親和力更高配體：CD80（B7-1）/CD86（B7-2）：APC。

功能CD28當(dāng)前第24頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)當(dāng)前第25頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)

功能：

CD28：具有ITAM基序，與CD80或CD86結(jié)合后，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號,促進(jìn)T細(xì)胞活化；

CD152：具有ITIM基序，與CD28競爭結(jié)合CD80或CD86，抑制T細(xì)胞的活化。當(dāng)前第26頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)

應(yīng)用：

CTLA4-Ig抑制免疫應(yīng)答,治療移植排斥、自身免疫病，進(jìn)入II期臨床實(shí)驗(yàn)；

抗CTLA4單抗治療腫瘤取得重大突破。當(dāng)前第27頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)1、結(jié)構(gòu)：CD40：TNF-RSF成員；CD40L：TNFSF成員。2、分布：CD40：B細(xì)胞；CD40L：活化的CD4＋T細(xì)胞；

CD40和CD40L(CD154)當(dāng)前第28頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)

功能：

CD40受刺激后，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)Ig類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟；CD40L受刺激后，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的效應(yīng)；CD40L缺陷導(dǎo)致性聯(lián)高IgM綜合征（HyperIgMsyndrome，HIGM1),IgG、IgA、IgE缺陷。

當(dāng)前第29頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD40L缺陷導(dǎo)致性聯(lián)高IgM綜合征當(dāng)前第30頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)（二）與B細(xì)胞識別、粘附和活化有關(guān)的CD分子BCRCD79a（Igα）

CD79b（Igβ）

CD19 CD21（CR2） CD81CD80（B7-1）

CD86（B7-2）CD40 CD40L共受體APC-T

ITAM當(dāng)前第31頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD79α/CD79β

分別又稱Igα/Igβ。

二者以二硫鍵連接成異源二聚體，與BCR組成BCR-Igα/Igβ復(fù)合體。當(dāng)前第32頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)BCR輔助受體

CD19：B細(xì)胞的重要標(biāo)記（不表達(dá)于漿細(xì)

胞）。

CD21：又稱補(bǔ)體受體2（CR2）或EB病毒受體。表達(dá)于成熟B細(xì)胞,是B細(xì)胞重要標(biāo)記

CD81:分布于B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表面

。當(dāng)前第33頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD16(FcgRIII)CD11a/CD18CD11c/CD18CD32(FcgRII)CD64(FcgRI)CD80/86CD11b/CD18PRRCD14TLR（三）單核-巨噬細(xì)胞膜表面分子Fc受體模式識別受體黏附分子共刺激分子MHC-II類分子補(bǔ)體受體當(dāng)前第34頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)（四）與樹突狀細(xì)胞功能有關(guān)的細(xì)胞膜表面分子當(dāng)前第35頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)免疫球蛋白Fc段受體FcγRⅠ(CD64)。是IgG高親和力受體。FcγRⅠ主要表達(dá)于單核-巨噬細(xì)胞表面，中性粒細(xì)胞也有低水平表達(dá)。

FcγRⅡ（CD32）:FcγRⅡ分為FcγRⅡ-A、FcγRⅡ-B，是IgG低親和力受體。FcγRⅡ表達(dá)于所有白細(xì)胞。FcγRⅡ-B可介導(dǎo)免疫抑制作用

FcγRⅢ（CD16）：人FcγRⅢ分為兩種形式:一種是與磷脂酰肌醇（PI）相連的分子（FcγRⅢ-A）;另一種是跨膜受體（FcγRⅢ-B）。FcγRⅢ分布于中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及激活的T細(xì)胞表面,主要介導(dǎo)上述細(xì)胞的ADCC作用。IgAFc受體（FcαR，CD89)

：是中等親和力受體。主要表達(dá)在單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面。能與IgA結(jié)合，介導(dǎo)吞噬細(xì)胞的吞噬作用等作用。IgEFc受體（IgεR）:

FcεRⅠ該受體表達(dá)于肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞表面,可與IgE單體高親和力結(jié)合，參與介導(dǎo)這兩種細(xì)胞釋放介質(zhì)及脫顆粒。

FcεRⅡ（CD23）是IgE低親和力受體,同時,也是B細(xì)胞生長因子受體，分布于B細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等細(xì)胞的表面，具有調(diào)節(jié)和效應(yīng)作用。

當(dāng)前第36頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)細(xì)胞凋亡相關(guān)的CD分子

Fas與FasL（1）CD95（Fas）：屬TNF-SF成員。Fas分子胞內(nèi)區(qū)含60-70個aa的保守序列，與死亡有關(guān)，稱為死亡結(jié)構(gòu)域（DeathDomain，DD）。Fas是死亡受體（2）CD178（FasL）：屬TNF-SF成員。主要分布于活化的T細(xì)胞表面。與Fas結(jié)合，誘導(dǎo)Fas陽性細(xì)胞凋亡。當(dāng)前第37頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD分子的功能（FunctionofCD）細(xì)胞分化、成熟和活化標(biāo)志；傳遞、整合信息，執(zhí)行特定功能。1、促進(jìn)免疫細(xì)胞的發(fā)育2、促進(jìn)免疫細(xì)胞間的相互作用3、促進(jìn)免疫細(xì)胞的趨化及淋巴細(xì)胞再循環(huán)4、促進(jìn)殺傷細(xì)胞的功能5、促進(jìn)可溶性免疫分子與細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合

當(dāng)前第38頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)當(dāng)前第39頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)當(dāng)前第40頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)

第二節(jié)

粘附分子

(AdhesionMolecule,AM)

當(dāng)前第41頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)

概念

參與細(xì)胞與細(xì)胞、

細(xì)胞與基質(zhì)間相互結(jié)合、相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱。

黏附分子以受體—配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間發(fā)生粘附，參與細(xì)胞的識別、細(xì)胞的活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞的增殖與分化，細(xì)胞的伸展與移動，是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移以及傷口愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)。

當(dāng)前第42頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)黏附分子的類別及其特征整合素家族（integrinsuperfamily）選擇素家族(selectinfamily)免疫球蛋白超家族(immunoglobulinsuperfamily,IgSF)粘蛋白樣家族（mucin-likefamily）

鈣粘蛋白家族（Ca2+dependentcelladhesionmolecularfamily,cadherin)其他：PNAd、CLA、CD36、CD44。介導(dǎo)炎癥、淋巴細(xì)胞歸巢。

當(dāng)前第43頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)

整合素出現(xiàn)于多細(xì)胞生物，原核生物、植物、真菌中沒有發(fā)現(xiàn)其同源物。

多細(xì)胞生物：介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白之間的相

互作用；

脊椎動物：不僅發(fā)揮上述作用，還介導(dǎo)特定細(xì)胞間

的粘附。

整合素家族（Integrinfamily）當(dāng)前第44頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)1、概念：介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞與細(xì)胞之

間的粘附，使細(xì)胞得以附著而形成整體的

粘附分子。2、組成：、鏈通過非共價鍵連接形成的異源二體

分子；不同鏈或鏈之間有一定的同源性。

當(dāng)前第45頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)3、分類：

目前發(fā)現(xiàn)18種鏈，8種鏈，組合形成24種整合素分子；

根據(jù)鏈不同，整合素可分為1-8共8個亞群，每一亞群利用同一種鏈，而鏈各不同；

多數(shù)鏈只能與一種鏈結(jié)合；而大部分鏈可結(jié)合不同的鏈。

當(dāng)前第46頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)整合素家族當(dāng)前第47頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)當(dāng)前第48頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)是由α、β鏈通過非共價鍵連接而成的異二聚體的跨膜糖蛋白。

（VLA組，β1組，有12個成員）白細(xì)胞粘附受體組（

β2組，4個成員）CR3CR4參與T、NK、巨噬細(xì)胞的活化參與白細(xì)胞滲出、遷移、定位參與淋巴細(xì)胞歸巢為T細(xì)胞的活化提供協(xié)同刺激信號當(dāng)前第49頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)功能:

為T細(xì)胞的活化提供協(xié)同刺激信號

參與吞噬細(xì)胞吞噬功能

參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附功能

參與炎癥，細(xì)胞游走和Homing

血小板的血栓形成和凝血功能。當(dāng)前第50頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)1、2亞群是整合素家族的主要成員：1主要介導(dǎo)細(xì)胞與胞外基質(zhì)間的相互作用，調(diào)控細(xì)胞增殖、存活和遷移；2參與白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞或其它免疫細(xì)胞間的作用。當(dāng)前第51頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)4、2integrin(CD11/CD18,白細(xì)胞整合素)：

組成：CD11a/CD18(LFA-1);CD11b/CD18(CR3);CD11c/CD18(CR4)。

當(dāng)前第52頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)二

選擇素

（Selectin）Selectin：由Select和Lectin合并而來，暫譯為選擇素。

在白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附，炎癥發(fā)生以及淋巴細(xì)胞歸巢中發(fā)揮作用。當(dāng)前第53頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)基本結(jié)構(gòu)：跨膜分子胞外區(qū)：C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域（CT）--與配體結(jié)合

表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域(EGF)

補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)域（CCP）穿膜區(qū)：胞質(zhì)區(qū)：與細(xì)胞骨架相連當(dāng)前第54頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)I型膜分子；胞外區(qū)同源性高；跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)無同源性。Ca2+依賴的C型外源凝集素(Lectin)結(jié)構(gòu)域，配體結(jié)合

部位；

表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域，維持分子構(gòu)象所必需；

補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白(CCP)結(jié)構(gòu)域，增加分子的柔韌性,

與CR1、CR2、C4bp等結(jié)構(gòu)同源；

跨膜區(qū)

胞內(nèi)區(qū)選擇素的分子結(jié)構(gòu)L-E-P-當(dāng)前第55頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)分類：L（Leukocyte）選擇素；P（Platelet）選擇素；E（Endothelium）選擇素；分別代表最初發(fā)現(xiàn)相應(yīng)選擇素分子的細(xì)胞。配體：

包括唾液酸化的路易斯糖X在內(nèi)的多種糖基定位:1號染色體，P，L，E選擇素形成GeneCluster,可能來源于同一祖基因。當(dāng)前第56頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)選擇素的表達(dá)譜

當(dāng)前第57頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD62L(L-Selectin,Mel-14/LAM-1)

I型膜蛋白,N端1個lectin樣功能區(qū),1個EGF樣功能區(qū),2個補(bǔ)體SCR功能區(qū)在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和白細(xì)胞表達(dá)配體為多糖類分子,CD34的糖基成份和MAdCAM-1,介導(dǎo)rolling,homing等在臨床上人源化抗L-選擇素單抗治療創(chuàng)傷當(dāng)前第58頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)

CD62E(E-Selectin,ELAM-1)

I型膜蛋白,N端1個lectin樣功能區(qū),1個EGF樣功能區(qū),6個補(bǔ)體SCR功能區(qū)

在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)

配體為多糖類分子，介導(dǎo)滾動（rolling）,腫瘤粘附，血管生成。當(dāng)前第59頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)CD62P(P-Selectin,PADGEM,GMP-140)I型膜蛋白,N端1個lectin樣功能區(qū),1個EGF樣功能區(qū),9個補(bǔ)體SCR功能區(qū)在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和血小板表達(dá)配體為多糖類分子和CD24，介導(dǎo)白細(xì)胞和血小板滾動。當(dāng)前第60頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)功能：

參與白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的早期粘附

和滾動；

參與血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。當(dāng)前第61頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)選擇素與細(xì)胞滾動當(dāng)前第62頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)三、粘附分子的功能（一）免疫細(xì)胞識別的輔助受體和協(xié)同刺激信號；（二）炎癥過程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附；（三）淋巴細(xì)胞歸巢（homing）。當(dāng)前第63頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)當(dāng)前第64頁\共有72頁\編于星期三\20點(diǎn)粘附分子