升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進展

臨床問題引發(fā)的思考患者黃XX，35歲，右乳非哺乳期乳腺炎，外院抗結(jié)核治療2月無效，2015.1.12至1.19進行“提膿祛腐”外治。2015.1.19下午出現(xiàn)高熱40℃，無汗出，無咽痛咳嗽，無胸痛，右乳無疼痛，無尿澀痛等不適。查體：全身皮膚、咽、肺等查體無異常。右乳下方皮膚水腫，膚色不紅，右腋下淋巴結(jié)增大。查血常規(guī)：WBC：8.74，NE：7.48，NE%：85.5%；血沉101mm/h，CRP：53.8mg/L，降鈣素原0.1ng/ml。關(guān)注：發(fā)熱原因？？外治藥物中毒反應(yīng)？其他？當(dāng)前第1頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項當(dāng)前第2頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項當(dāng)前第3頁\共有31頁\編于星期三\21點外科丹藥的發(fā)展簡史古代煉丹術(shù)促進發(fā)現(xiàn)丹藥的外科應(yīng)用功效最早關(guān)于外用丹藥的記載見于《周禮》：“瘍醫(yī)掌腫瘍、潰瘍、金創(chuàng)、折瘍之祝酒刮痧之劑，凡瘡瘍以五毒功之，以五氣養(yǎng)之，以五藥療之，以五味節(jié)之。在魏、晉、唐、宋、元等時代，丹藥仍大多以內(nèi)服為主。在這些時期的外科醫(yī)著《劉涓子鬼遺方》、《外科精要》、《外科理例》等也鮮有關(guān)于丹藥的記載。當(dāng)前第4頁\共有31頁\編于星期三\21點外科丹藥發(fā)展的重要時間節(jié)點在明代——嘉靖皇帝服丹中毒事件。明代醫(yī)家開始重視丹藥的外用價值，外科名著《瘍醫(yī)太全》、《外科正宗》、《醫(yī)宗金鑒》、《瘍醫(yī)心得錄》等都系統(tǒng)的記載有丹藥的使用?！夺t(yī)宗金鑒》謂“瘍醫(yī)若無紅白(紅升丹、白降丹)二丹，決難立刻取效”。外科丹藥的發(fā)展簡史當(dāng)前第5頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項當(dāng)前第6頁\共有31頁\編于星期三\21點外科丹藥的分類中醫(yī)外科的丹藥主要可分為以下幾類：(1)含汞的化合物：包括汞的氧化物如升丹，汞的氯化物如白降丹，汞的硫化物如靈砂(2)含砷的化合物：如含砒霜的“三品一條槍”(3)含鉛的化合物：如鉛粉當(dāng)前第7頁\共有31頁\編于星期三\21點最為常用的當(dāng)屬升丹和降丹。在中醫(yī)外科素有“紅升、白降外科家當(dāng)”的說法。升丹中包括紅升丹(又稱大升丹、紅粉等)、黃升丹及小仙丹；降丹中常用的主要為白降丹。外科丹藥的分類當(dāng)前第8頁\共有31頁\編于星期三\21點按添加賦形劑比例或者其他藥物成份分類：九一丹：石膏（煅）7克、黃靈藥3克（現(xiàn)煅石膏：升藥=9：1）出自《醫(yī)宗金鑒》；八二丹：熟石膏24克、升丹6克，出自《外傷科學(xué)》；七三丹：熟石膏7錢，升丹3錢，出自《中醫(yī)外科學(xué)講義》；五五丹：熟石膏5錢，升丹5錢，出自《外傷科學(xué)》；九黃丹：沒藥2錢，乳香2錢，川貝2錢，雄黃2錢，升丹3錢，辰砂1錢，月石2錢，梅片3分，石膏（煅）6錢；出自《藥奩啟秘》。

外科丹藥的分類當(dāng)前第9頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項當(dāng)前第10頁\共有31頁\編于星期三\21點外科丹藥的藥物成分及制作工藝以紅升丹為例，紅升丹又名大升丹，首載于明代陳實功著的《外科正宗》，其原料主要有水銀、白礬、火硝三種，將其經(jīng)高溫?zé)捴频玫降囊环N氧化汞類制劑即紅升丹。但各種原料及配比各醫(yī)家記載有所出入。

《外科正宗》：水銀2兩，火硝2兩，白礬2兩，皂礬2兩；

《醫(yī)宗金鑒》：水銀l兩，火硝4兩，白礬0.4兩，朱砂0.5兩，雄黃0.5兩，皂礬0.4兩；

《瘍醫(yī)大成》：水銀1兩，白礬4兩，火硝2兩，朱砂0.5兩，雄黃0.5兩，皂礬0.4兩。當(dāng)前第11頁\共有31頁\編于星期三\21點有關(guān)各藥物之間比例的合理性研究報道不多。任日君等[1]對比了升丹中汞、硝、礬三種不同的配比后指出，當(dāng)?shù)\、硝量大于汞量時，能使汞完全氧化，氧化汞純度較高。魏圣瑛等[2]實驗對比不同的汞、硝、礬比例對升丹的質(zhì)量和數(shù)量影響后指出，火硝、明礬量較多的組，能較大程度的分解產(chǎn)生足夠的硝酸和硫酸，而使水銀充分氧化，得到較多量的氧化汞。外科丹藥的藥物成分及制作工藝[1]任日君，等．燒煉法制備紅升丹的工藝研究[J]．中成藥研究，1985(9)：4-6．[2]魏圣瑛，等．硝、礬用量對升、降丹的影響[J]．基層中藥雜志，1996，10(4)：27．當(dāng)前第12頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的煉制方法大致如下：1、將幾種藥物研細后依次放入鐵鍋內(nèi)，高溫加熱使之熔化，結(jié)塊緊貼于鍋底成為“丹胎“;2、再將一瓷碗復(fù)蓋于鐵鍋蓋住丹胎，用桑皮紙、鹽水、石膏粉填塞于碗與鍋的縫隙要求盡量密封，在上填滿河砂使其僅露出碗底；3、將鍋移置至火爐上加熱燒煉。燒煉結(jié)束后結(jié)于碗底處紅色和桔黃色的結(jié)塊即為升丹。外科丹藥的藥物成分及制作工藝當(dāng)前第13頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項當(dāng)前第14頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的藥理及毒理研究進展古人對紅升丹的功用總結(jié)：以拔毒去腐生肌長肉為功，主治瘡瘍潰爛，久不收口，瘡口堅硬，肉黯紫黑，膿血淋漓。2010版《中華藥典》：紅升丹又稱紅粉，性狀：本品為橙紅色片狀或粉狀結(jié)晶。含量測定：本品含氧化汞不得少于99％。性味：辛，熱，有大毒。功能與主治：拔毒，除膿，去腐，生肌。用于癰疽疔瘡，梅毒下疳，一切惡瘡，肉暗紫黑，腐肉不去，竇道瘺管，膿水淋漓，久不收口。用法與用量：外用適量，研極細粉單用或與其他藥味配成或散劑或制成藥捻。注意：本品有毒，只可外用，不可內(nèi)服。外用亦不宜久用。貯臧：置干燥處，遮光，密閉。當(dāng)前第15頁\共有31頁\編于星期三\21點現(xiàn)代藥理：“汞”類藥物具有對局部組織中的過剩蛋白質(zhì)影響形成汞化合物，可溶解氯化鈉及過剩的蛋白質(zhì)中，有強烈的腐蝕和殺蟲作用，故主治惡瘡、死肌、贅瘤、頑癬、濕瘡等病。小量內(nèi)服能刺激骨髓充血和增進心臟機能，因此有補血和利尿作用。升丹的藥理研究進展當(dāng)前第16頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的藥理研究進展1.抗菌作用Hg2+能與細菌呼吸酶中的受體結(jié)合而表現(xiàn)出強大的殺菌功能尤其對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的作用更為明顯[3];周邦靖等測定實驗證明其殺菌效力還比殺菌力強的消毒劑石炭酸大100倍以上[4]。閻念斌等將升丹制劑與抗生素作對照觀察其抗菌能力，發(fā)現(xiàn)升丹制劑對綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌能力強于同組抗生素[5]。[3]龐俊忠．《臨床中藥學(xué)》[M]．中國醫(yī)藥出版社，1989：9[4]周邦靖．紅升丹、白降丹對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌殺菌效力測定[J]．成都中醫(yī)學(xué)院學(xué)報．1982，3：60—61;[5]閻念斌．升丹制劑與抗生素抑菌作用對照[J]．山西中醫(yī)，1989，3：30當(dāng)前第17頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的藥理研究進展2."提膿祛腐"的作用及機制研究姚昶等[6、7]研究表明，紅升丹是通過明顯增加創(chuàng)面肉芽的炎癥反應(yīng),促進炎細胞浸潤和創(chuàng)面壞死組織脫落,以達到提毒祛腐作用。[6]姚昶，許芝銀．升丹制劑對創(chuàng)面肉芽生長影響的實驗研究[J]．江蘇中醫(yī)．2000，21(4)：44．[7]姚昶，許芝銀．紅升丹提毒祛腐機理的實驗研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版).2001,17(4):227-228.小鼠造模結(jié)果：與對照組相比，實驗組創(chuàng)面炎癥浸潤顯著高于對照組,創(chuàng)面炎癥和反應(yīng)強于對照組,IL-2R、IL-6、TNF肉芽中含量亦顯著高于對照組，創(chuàng)面炎癥程度與觀察的炎癥指標呈直線正相關(guān)關(guān)系。結(jié)論：升丹能顯著提高創(chuàng)面肉芽中TNF、IL-6含量,從而介導(dǎo)創(chuàng)面炎癥反應(yīng),促進炎癥細胞浸潤,殺菌作用增強,同時又介導(dǎo)產(chǎn)生高濃度IL-2R,促進細胞細胞有絲分裂,有利于肉芽增殖、生長以加速創(chuàng)面愈合。硝酸汞為可溶性鹽類，加水分解而成弱酸性溶液，對人體組織有和緩的腐蝕作用。并能提高創(chuàng)面肉芽組織中羥脯氨酸的含量和成纖維細胞數(shù)量。治療組給予紅升丹局部外涂對照組給予凡士林幽紗外敷創(chuàng)面肉芽炎癥程度積分IL-2R、IL-6、TNF生長因子觀察當(dāng)前第18頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的藥理研究進展3.促進創(chuàng)面愈合作用魏振東等[8]通過動物實驗研究去腐生肌散(內(nèi)含升丹)對皮膚潰瘍修復(fù)的影響，發(fā)現(xiàn)治療組成纖維細胞數(shù)量較之對照組凡士林紗布換藥增多，且功能活躍，胞體增大；電鏡下可見成纖維細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達，游離核糖體的含量豐富，且間質(zhì)中含較多的纖細的膠原纖維。劉德軍[9]闡述了汞類礦物藥的藥理作用,即汞離子(Hg2+)可以沉淀蛋白質(zhì),可與機體局部組織中的蛋白質(zhì)生成。變性蛋白鹽沉淀,因而不同程度地產(chǎn)生收斂硬化作用。[8]魏振東，郝泗城，孫建華等．中藥去腐生肌散等促進動物實驗性皮膚潰瘍修復(fù)作用的病理觀察[J]．天津醫(yī)藥．1990，18(9)：547-548．[9]劉德軍.含汞礦物藥的毒性及使用注意.時珍國藥研究,1991;2(4):192當(dāng)前第19頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的毒理研究進展各種重金屬制劑的代謝途徑及臨床表現(xiàn)[10、11][10]朱天忠.復(fù)方煎劑中毒概述.上海中醫(yī)藥雜志,1986;(2):44.[11]郗桂芳.明礬引起食物中毒.山西醫(yī)藥雜志,1980;(6):49.當(dāng)前第20頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的毒理研究進展現(xiàn)代毒理：研究顯示，低劑量汞對多種系統(tǒng)都有毒性作用，包括泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)[12]。神經(jīng)系統(tǒng)：可能造成兒童、嬰幼兒語言和記憶力短缺，自閉癥等；對成人可造成記憶喪失，包括帕金森綜合征、早老年癡呆病樣癡呆、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、共濟失調(diào)、感覺遲鈍、狼瘡、亞臨床手指震顫、發(fā)音困難、聽覺損傷和視覺變化、感覺紊亂、疲勞加重。運動系統(tǒng)：對成人可造成精細運動功能破裂、肌肉疲勞、疲勞感增加，兒童、嬰幼兒行走、運動能力延遲。腎臟系統(tǒng)：可使腎上皮細胞凋亡，腎小管退行性變，導(dǎo)致腎功能不全的發(fā)生；[12]安建博．低劑量汞毒性與人體健康[J]．國外醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)地理分冊．2007，28(1)：39—42當(dāng)前第21頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的毒理研究進展現(xiàn)代毒理：在免疫系統(tǒng)可造成單核一巨噬細胞系統(tǒng)功能缺陷使整個機體的免疫力降低，如誘導(dǎo)自身免疫性狼瘡的發(fā)生、使自身免疫性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、特異性濕疹加重。生殖系統(tǒng)：男性精子活力降低和女性月經(jīng)不調(diào)、流產(chǎn)等、甚至導(dǎo)致后代畸形。當(dāng)前第22頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的毒理研究進展汞中毒的臨床表現(xiàn)1.急性汞中毒（1）全身癥狀：口內(nèi)金屬味、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、乏力、全身酸痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（38～39℃），嚴重者情緒激動、煩躁不安、失眠甚至抽搐、昏迷或精神失常。（2）呼吸道表現(xiàn)：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、發(fā)紺、聽診可于兩肺聞及不同程度干濕噦音或呼吸音減弱。（3）消化道表現(xiàn)：齒齦腫痛、糜爛、出血、口腔黏膜潰爛、牙齒松動、流涎、可有“汞線（mercurialline）”、唇及頰黏膜潰瘍，可有肝功能異常及肝臟腫大?？诜卸究沙霈F(xiàn)全腹痛、腹瀉、排黏液或血性便。嚴重者可因胃腸穿孔導(dǎo)致泛發(fā)性腹膜炎，可因失水等原因出現(xiàn)休克，個別病例出現(xiàn)肝臟損害。（4）中毒性腎病：由于腎小管上皮細胞壞死，一般口服汞鹽數(shù)小時、吸入高濃度汞蒸氣2～3天出現(xiàn)水腫、無尿、氮質(zhì)血癥、高鉀血癥、酸中毒、尿毒癥等直至急性腎衰竭并危及生命。對汞過敏者可出現(xiàn)血尿、嗜酸性粒細胞尿，伴全身過敏癥狀，部分患者可出現(xiàn)急性腎小球腎炎，嚴重者有血尿、蛋白尿、高血壓以及急性腎衰竭（ARF）。（5）皮膚表現(xiàn)：多于中毒后2～3天出現(xiàn)，為紅色斑丘疹。早期于四肢及頭面部出現(xiàn)，進而全身，可融合成片狀或潰瘍、感染伴全身淋巴結(jié)腫大。嚴重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎。

當(dāng)前第23頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的毒理研究進展汞中毒的臨床表現(xiàn)2.亞急性汞中毒常見于口服及涂抹含汞偏方及吸入汞蒸氣濃度不甚高（0.5～1.0mg/m3）的病例，常于接觸汞1～4周后發(fā)病。臨床表現(xiàn)與急性汞中毒相似，程度較輕。但可見脫發(fā)、失眠、多夢、三顫（眼瞼、舌、指）等表現(xiàn)。一般脫離接觸及治療數(shù)周后可治愈。

當(dāng)前第24頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的毒理研究進展汞中毒的臨床表現(xiàn)3.慢性汞中毒（1）神經(jīng)精神癥狀有頭暈、頭痛、失眠、多夢、健忘、乏力、食欲缺乏等精神衰弱表現(xiàn)，經(jīng)常心悸、多汗、皮膚劃痕試驗陽性、性欲減退、月經(jīng)失調(diào)（女），進而出現(xiàn)情緒與性格改變，表現(xiàn)易激動、喜怒無常、煩躁、易哭、膽怯、羞澀、抑郁、孤僻、猜疑、注意力不集中，甚至出現(xiàn)幻覺、妄想等精神癥狀。（2）口腔炎早期齒齦腫脹、酸痛、易出血、口腔黏膜潰瘍、唾液腺腫大、唾液增多、口臭，繼而齒齦萎縮、牙齒松動、脫落，口腔衛(wèi)生不良者可有“汞線”（經(jīng)唾液腺分泌的汞與口腔殘渣腐敗產(chǎn)生的硫化氫結(jié)合生成硫化汞沉積于齒齦黏膜下而形成的約l毫米左右的藍黑色線）。（3）震顫起初穿針、書寫、持筷時手顫，方位不準確、有意向性，逐漸向四肢發(fā)展，患者飲食、穿衣、行路、騎車、登高受影響，發(fā)音及吐字有障礙，從事習(xí)慣性工作。（4）腎臟表現(xiàn)一般不明顯，少數(shù)可出現(xiàn)腰痛、蛋白尿、尿鏡檢可見紅細胞。臨床出現(xiàn)腎小管腎炎、腎小球腎炎、腎病綜合征的病例少見。一般脫離汞及治療后可恢復(fù)。部分患者可有肝臟腫大，肝功能異常。當(dāng)前第25頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的毒理研究進展汞中毒的診斷：1.急性汞中毒的診斷主要根據(jù)職業(yè)史或攝入毒物史，結(jié)合臨床表現(xiàn)和尿汞或血汞測定（明顯增高）而確立。2.慢性汞中毒的診斷，應(yīng)強調(diào)接觸史，臨床有精神-神經(jīng)癥狀、口腔炎和震顫等主要表現(xiàn)，并需除外其他病因引起的類似臨床表現(xiàn)。尿汞和血汞等測定值增高對診斷有輔助意義。驅(qū)汞試驗可用二巰丙磺鈉0.25g，肌肉注射；或二巰丁二鈉0.5g，靜脈注射；如尿汞排出量明顯增高，可作為重要的輔助診斷依據(jù)。當(dāng)前第26頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹制劑臨床應(yīng)用及其毒性研究進展外科丹藥的發(fā)展史外科丹藥的分類外科丹藥的藥物成分及制作工藝升丹的藥理及毒理研究進展升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用及注意事項當(dāng)前第27頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)家將升丹常用于體表潰瘍、竇道、瘺管、感染性傷口等治療中；也有其他疾病應(yīng)用的報道，如：嵌甲性甲溝炎、面部痤瘡、帶狀皰疹、尖銳濕疣、梅毒、lI、III度痂痕、乳腺結(jié)核等。紅升丹：功效：拔毒，提膿，生新。主治：用于潰瘍瘡口不斂，肉芽暗滯，腐肉不凈者。白降丹：功效：祛腐排膿。主治：用于陽證瘡瘍及瘰疬形成瘺管，久不收口者。當(dāng)前第28頁\共有31頁\編于星期三\21點升丹的現(xiàn)代臨床應(yīng)用藥物功用主治九一丹提膿生肌瘡瘍