治療nsaid相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢及安全性

僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號：394710.022有效期至2016年4月主要內(nèi)容NSAID相關(guān)消化道風險因素探討NSAID相關(guān)消化道風險處理建議PPI治療NSAID相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢及安全性MUPS劑型的特有優(yōu)勢NSAID是臨床應(yīng)用最為廣泛的一大類藥物，

在風濕性疾病與心腦血管疾病治療領(lǐng)域占有重要地位NSAIDs抗炎、抗風濕解熱鎮(zhèn)痛抗血小板凝集風濕性疾病、慢性關(guān)節(jié)炎術(shù)后、癌性和神經(jīng)性疼痛心腦血管疾病一級、二級預防其他防治腫瘤、阿爾茲海默病高玉潔.實用藥物與臨床2009;12(2):122-124.阿司匹林廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的一級與二級預防楊兆軍等.中華糖尿病雜志2011;3(1):22-26.NSAID是引發(fā)消化性潰瘍的獨立風險因素1.張奉春等.中華內(nèi)科雜志2002;41(8):573-574.2.RostomA,etal.CochraneDatabaseSystRev2002;(4):CD002296.3.GriffinMR.AmJMed1998;104(3A):23S-29S.阿司匹林引起的胃黏膜損傷表現(xiàn)電鏡下阿司匹林引起的胃黏膜損傷表面正常胃黏膜服用阿司匹林16分鐘后胃黏膜損傷表面損傷細胞致使黏膜表面呈蜂窩狀BaskinWN,etal.AnnInternMed1976;85(3):299-303.一項研究納入7例健康志愿者，口服常規(guī)劑量阿司匹林(600mg阿司匹林溶于100ml生理鹽水)，旨在研究阿司匹林對胃黏膜屏障的作用與超微結(jié)構(gòu)相關(guān)變化NSAID相關(guān)消化道損傷風險因素年齡>65歲大劑量NSAID治療*多種NSAIDs藥物同時使用

包括低劑量阿司匹林既往病史既往消化性潰瘍既往消化道出血1.中華消化雜志編委會.中華消化雜志2008;28(7):447-450.2.LanzaFL,etal.AmJGatroenterol2009;104(3):728-738.3.RostomA,etal.AlimentPharmacolTher2009;29:481-496.合并疾病心血管疾病腎病嚴重類風濕性關(guān)節(jié)炎聯(lián)合用藥皮質(zhì)激素抗凝劑Hp感染吸煙*大劑量：處方推薦的最大治療劑量存在消化性潰瘍或潰瘍并發(fā)癥or存在多項危險因素(>2項)胃腸道風險高危人群需要使用NSAIDs治療的患者中，超過86%的患者存在≥1個胃腸道風險因素老年與既往并發(fā)消化性潰瘍病史

是相對危險度最高的預測因子NSAID相關(guān)并發(fā)癥風險**3**與無潰瘍病史患者對比NSAID相關(guān)并發(fā)癥風險*1,2*與年齡25-49歲患者對比1.LaineL,etal.Gastroenterology2002;123:1006-12.2.Hernández-DíazS1,RodríguezLA.ArchInternMed2000;160(14):2093-9.年輕組老年組051015無潰瘍病史既往潰瘍病史1.313.4NSAID合并抗凝治療

增加上消化道出血風險達19倍口服抗凝劑增加上消化道出血風險，具有劑量依賴性抗凝劑與NSAID藥物同時使用，進一步增加上消化道出血潛在風險達19倍LanasA,etal.Gut2006;55:1731-1738.單用NSAID單用抗凝劑NSAID聯(lián)合抗凝劑vs.未用兩種藥物者上消化道出血相對風險

21.638長時間NSAID治療

顯著增加消化道損傷風險研究表明，NSAID治療前3個月內(nèi)消化道風險最高(12-25%患者內(nèi)鏡下出現(xiàn)潰瘍)；3個月后，消化道風險呈穩(wěn)定緩慢增加趨勢WHO共識聲明，NSAID治療84天開始，消化道風險顯著增加

GastroenterologicalSocietyofAustralia.NSAIDsandtheGastrointestinalTract.Draft3rdEdition2009;DigestiveHealthFoudation.NSAID相關(guān)消化道損傷風險因素總結(jié)老齡與既往并發(fā)消化性潰瘍病史是絕對危險度最高的預測因子任一風險因素所致的消化道不良事件發(fā)生率為2%/年合并多項風險因素時，消化道損傷風險增加合并三項風險因素的消化道不良事件上升至9%/年合并四項風險因素的消化道不良事件高達18%/年GastroenterologicalSocietyofAustralia.NSAIDsandtheGastrointestinalTract.Draft3rdEdition2009;DigestiveHealthFoudation.臨床癥狀并不是NSAID相關(guān)并發(fā)癥的良好預測因子58%因NSAID并發(fā)癥住院的患者先前無胃腸道癥狀僅15%的NSAID相關(guān)潰瘍患者存在臨床癥狀所有潰瘍并發(fā)癥中<50%存在報警癥狀相反，50%出現(xiàn)上腹部癥狀的NSAID使用患者內(nèi)鏡下無黏膜損傷GastroenterologicalSocietyofAustralia.NSAIDsandtheGastrointestinalTract.Draft3rdEdition2009;DigestiveHealthFoudation.主要內(nèi)容NSAID相關(guān)消化道風險因素探討NSAID相關(guān)消化道風險處理建議PPI治療NSAID相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢及安全性MUPS劑型的特有優(yōu)勢權(quán)威指南推薦，對阿司匹林導致的上消化道出血風險，

首選PPI進行防治阿司匹林與其他抗血小板或抗凝藥物聯(lián)用明顯增加嚴重出血發(fā)生的危險，主要以消化道出血為主對于長期服用抗血小板藥物的高危人群，應(yīng)篩查并根除Hp，可聯(lián)合應(yīng)用PPI或H2RA進行防治，首選PPI與單用抗血小板藥物相比，加用PPI或H2RA可降低上消化道出血危險，而PPI的療效優(yōu)于H2RA2010

ACCF/ACG/AHA專家共識22012抗血小板藥物中國專家共識11.抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識組.中華內(nèi)科雜志2013;52(3):264-270.2.AbrahamNS,etal.AmJGastroenterol2010;105(12):2533-49.主要內(nèi)容NSAID相關(guān)消化道風險因素探討NSAID相關(guān)消化道風險處理建議PPI治療NSAID相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢及安全性MUPS劑型的特有優(yōu)勢Plachetkaetal.AmericanGastroenterologicalAssociationMeeting2003.胃酸與NSAIDs所致上消化道損害具有相關(guān)性020406080100500004000300020001000總體胃酸酸度(mmol?hour/L)無病理改變的可能性(%)PPI在防治NSAID相關(guān)性潰瘍中的地位強效持久抑酸，阻斷NSAID相關(guān)酸性損傷機制發(fā)揮細胞保護作用，全面修護黏膜損傷

（激活抑酸作用以外的黏膜修護機制）LazzaroniM,PorroGB.Drugs2009;69(1):51-69.ScheimanJM.ArthritisResTher.2013;15(Suppl3):S5.PPI顯著降低潰瘍與潰瘍并發(fā)癥風險不停用NSAID情況下：PPI高效愈合NSAID相關(guān)潰瘍強效持久抑酸，全面修護黏膜損傷1防治NSAID潰瘍療效顯著2耐信在中國僅可用于NSAID相關(guān)胃潰瘍的治療，具體請詳見產(chǎn)品說明書。PPI抑酸能力在NSAID相關(guān)潰瘍治療中的作用1.LazzaroniM,PorroGB.Drugs2009;69(1):51-69.2.2008消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議(黃山)

強效持久抑酸，有效治療NSAID相關(guān)潰瘍PPI是目前阻斷NSAID相關(guān)酸性損傷機制的最優(yōu)選擇1抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH，提高胃黏膜對NSAID的耐受性，降低潛在的NSAID相關(guān)損傷胃內(nèi)酸度降低與潰瘍愈合有直接的關(guān)系2-如果抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH值升高≥3，每天維持18-20h，則可使幾乎所有十二指腸潰瘍在4周內(nèi)愈合抑酸治療是緩解消化性潰瘍病癥狀，愈合潰瘍的最主要措施2耐信在中國僅可用于NSAID相關(guān)胃潰瘍的治療，具體請詳見產(chǎn)品說明書。耐信?強效持久抑酸耐信?40mg治療第5天，24小時期間胃內(nèi)pH>4時間較其他PPI顯著延長達2小時1,2一項隨機、單中心、開放標簽、多劑量五交叉研究納入34例GERD患者，隨機給予五項序列治療之一：標準劑量埃索美拉唑40mg/日、蘭索拉唑30mg/日、奧美拉唑20mg/日、泮托拉唑40mg/日或雷貝拉唑20mg/日，連續(xù)治療各5天，之間間隔至少10天洗脫期，主要藥效學終點為PPI治療第5天24小時期間胃內(nèi)pH>4時間損傷黏膜的愈合與胃酸控制密切相關(guān)31.MinerP,etal.AmJGastroenterol2006;101(2):404-405.2.MinerP,etal.AmJGastroenterol2003;98(12):2616-2620.3.RohssK,etal.DigestiveDiseasesandSciences2002;47:954-958.耐信?雷貝拉唑奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑標準劑量051015P=0.0004P<0.0001P<0.0001P<0.0001N=34(GERD患者)40mgqd15.3h20mgqd13.3h20mgqd12.9h30mgqd12.7h40mgqd11.2h耐信?高效愈合NSAID相關(guān)胃潰瘍，

愈合率高達88.4%GoldsteinJL,etal.AmJGastroenterol2005;100(12):2650-2657.耐信?在中國許可的用于NSAID相關(guān)胃潰瘍治療的常用劑量為20mgqd，4-8周P=0.023P=0.003一項多中心、隨機、雙盲、平行對照研究入組406例接受NSAID治療出現(xiàn)胃潰瘍的患者，隨機給予埃索美拉唑40mg、20mg或雷尼替丁150mg；主要研究指標是治療8周潰瘍愈合率?OBERON研究：在低劑量阿司匹林治療患者中，

埃索美拉唑顯著降低消化性潰瘍風險ScheimanJMetal.Heart2011;97:797-802.一項多中心、隨機平行對照、盲法研究，納入2426例Hp陰性無潰瘍且每日服用小劑量阿司匹林75-325mg患者，隨機給予埃索美拉唑40mg/天、埃索美拉唑20mg/天或安慰劑治療，持續(xù)26周；主要研究終點為26周內(nèi)鏡檢查證實的消化性潰瘍復發(fā)864200123456埃索美拉唑40mg(n=817)埃索美拉唑20mg(n=804)安慰劑(n=805)消化性潰瘍患者累積百分比(%)時間(月)7.41.5[HR0.19(0.10,0.37)]1.1[HR0.14(0.07,0.30)]既往消化性潰瘍每日NSAID治療的患者，

經(jīng)埃索美拉唑長期治療后，1年無潰瘍率達95.9%1008060402000481216202428323640444852隨機入組時間(周)無潰瘍患者(%)N=130一項開放性、多中心、單臂前瞻性研究，入組130例既往有消化性潰瘍且每日口服NSAID治療的患者，入組后給予患者口服埃索美拉唑20mg/天，治療52周，主要研究目的是明確長期服用埃索美拉唑的安全性和耐受性，次要研究目的是預防消化性潰瘍的療效評估SuganoK,etal.BMCGastroenterol2013;13:54.在胃腸道高危*患者中，阿司匹林聯(lián)合PPI顯著增加

阿司匹林治療依從性一項藥物流行病學研究，納入35604例近期使用低劑量阿司匹林且伴有缺血性心臟病或心血管疾病證據(jù)的老年患者(50-84歲)，分為持續(xù)PPI治療組與無PPI治療組，評估PPI與基線胃腸道風險對阿司匹林停藥的影響0601201802403003600.000.750.800.850.900.951.00繼續(xù)阿司匹林治療的患者比例未經(jīng)PPI治療持續(xù)PPI治療自阿司匹林首次給藥時間(天)*胃腸道高?；颊甙ǎ耗挲g≥60歲、有胃腸道癥狀、Hp檢測陽性、診斷為復雜性/簡單性消化性潰瘍、同時服用NSAID、華法令、抗血小板藥物MartínMerinoE,etal.AmJCardiol2013;112(8):1075-1082.老年患者聯(lián)合用藥多，易出現(xiàn)肝腎功能損害

PPI的肝腎安全性對比

耐信是唯一在非嚴重肝腎功能損害患者中無需調(diào)整劑量的PPIPPI達峰時間肝臟腎臟特殊人群用藥埃素美拉唑1小時中重度無需調(diào)整肝功能嚴重患者20MG無需調(diào)整老年人無需調(diào)整對兒童用藥的安全性尚未確立奧美拉唑3.5小時肝腎功能不全者慎用肝腎功能不全者慎用尚不明確。雷貝拉唑鈉3.5小時肝功能損傷的患者慎用無需調(diào)整本藥主要通過肝臟代謝，一般高齡者肝功能低下，會產(chǎn)生副作用，如發(fā)生嚴重副作用時，要暫停用藥泮托拉唑2-3小時肝腎功能不全者慎用肝腎功能不全者慎用肝腎功能不全者禁用根除幽門螺桿菌感染的聯(lián)合療法蘭索拉唑2-4小時肝功能障礙者慎用腎功能不全低劑量高齡患者慎用對兒童用藥的安全性尚未確立來源于產(chǎn)品說明書更新的權(quán)威指南、前瞻性研究和薈萃分析均證實：PPI聯(lián)用氯吡格雷與心血管不良事件之間并無相關(guān)性，二者聯(lián)用不增加心血管不良事件的發(fā)生風險2013年美國胃腸病學院胃食管反流病診斷和處理指南明確

指出，在同時應(yīng)用氯吡格雷的患者中，不需要改變PPI治療PPI治療在同時使用氯吡格雷的患者中不需要進行方案調(diào)整，臨床數(shù)據(jù)支持PPI不增加心血管不良事件的風險(推薦等級：強；證據(jù)水平：高)根據(jù)設(shè)計合理的隨機試驗數(shù)據(jù)，同時使用PPI和氯吡格雷治療不增加心血管事件風險研究者認為，明顯增加心血管風險結(jié)論的數(shù)據(jù)主要來自于回顧性研究和試驗數(shù)據(jù)可能缺乏對混雜因素的調(diào)整KatzPO,etal.AmJGastroenterol2013;108(3):308-328;quiz329.近期多項以臨床研究為終點的高質(zhì)量研究證據(jù)支持，

PPI聯(lián)用氯吡格雷不增加心血管不良事件的發(fā)生風險D'UgoE,etal.InternEmergMed2014;9(1):11-22.設(shè)計合理的隨機試驗證據(jù)高質(zhì)量隨機對照研究表明，

PPI聯(lián)用氯吡格雷不增加心血管不良事件風險1.O'DonoghueML,etal.Lancet2009;374(9694):989-997.2.BhattDL,etal.NEnglJMed2010;363(20):1909-1917.心血管死亡、心肌梗死或卒中聯(lián)合終點(%)校正HR=0.94(95%CI0.80-1.11)，P>0.05TRITON-TIMI38研究1：2009年發(fā)表于《柳葉刀》，影響因子39.207研究提示，PPI的使用和主要研究終點(心血管風險)之間無相關(guān)性COGENT研究2：2010年發(fā)表于《新英格蘭雜志》，影響因子54.42第180天時，奧美拉唑組和安慰劑組的主要心血管終點事件的發(fā)生率分別為4.9%h和5.7%兩組在心血管事件終點上沒有統(tǒng)計學差異HR=0.99(95%CI0.68-1.44)，P=0.96多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照III期臨床研究雙盲、III期臨床試驗薈萃分析提示，在設(shè)計良好的隨機對照試驗中，

心血管不良事件風險為0%GersonLB,etal.DigDisSci2012;57:1304-1313.一項薈萃分析納入26項研究(包括2項隨機對照研究和24項回顧性研究)，旨在評估主要研究終點和次要研究終點分析時風險差異(RD)的變化隨機對照試驗聯(lián)合終點分析提示，心血管不良事件風險為0%

(RD=0%，95%CI=-0.01,0.01)所有研究的聯(lián)合終點分析提示，心血管不良事件總風險增加0.05(RD=0.05,95%CI=0.03-0.06)作者認為：來自回顧性研究和潛在心血管事件的數(shù)據(jù)可能缺乏對混雜因素調(diào)整而顯著增加RD值一項大規(guī)?；仡櫺躁犃醒芯刻崾?，無論哪種PPI與氯吡格雷

聯(lián)用，都不影響心血管事件的發(fā)生率無論是哪種PPI與氯吡格雷同時使用，都不影響CV事件的發(fā)生率RayWA,etal.AnnInternMed2010;152(6):337-345.一項回顧性隊列研究納入20596例因心肌梗死、冠狀動脈重建或不穩(wěn)定型心絞痛住院患者，主要轉(zhuǎn)歸為胃腸道出血和嚴重心血管事件的住院率，旨在評估PPI聯(lián)用氯吡格雷的相關(guān)性和胃腸道出血和心血管事件風險氯吡格雷聯(lián)用埃索美拉唑不增加心血管不良事件風險治療6個月時，氯吡格雷聯(lián)用埃索美拉唑組較單用氯吡格雷不增加心血管不良事件風險HsuPI,etal.Gastroenterology2011;140(3):791-798.一項前瞻性、隨機、對照研究納入165例既往消化性潰瘍病史的長期氯吡格雷服用者，隨機接受埃索美拉唑20mg/天聯(lián)合氯吡格雷75mg/天治療或氯吡格雷75mg/天單藥治療6個月，旨在比較埃索美拉唑聯(lián)合氯吡格雷與氯吡格雷單藥治療在預防動脈粥樣硬化患者中潰瘍復發(fā)的療效

p=1.000

p=1.000

p=1.000氯吡格雷(n=82)氯吡格雷+埃索美拉唑(n=83)患者比例(%)516研究數(shù)目52012年發(fā)表的一項回顧性分析結(jié)果，未見埃索美拉唑與氯吡格雷間存在相互作用，且埃索美拉唑與泮托拉唑無差別6項研究評估埃索美拉唑治療對血小板功能的影響，但未見研究顯示埃索美拉唑與氯吡格雷具有顯著相互作用KwokCS,LokeYK.DrugSaf2012;35(2):127-139.該系統(tǒng)性回顧還提及，有3項研究比較埃索美拉唑或泮托拉唑?qū)ρ“骞δ艿挠绊懀Y(jié)果顯示，兩種藥物間未見顯著性差異一項系統(tǒng)性回顧納入19項研究(13項試驗和6項觀察性研究)，共計4693例患者，旨在評估氯吡格雷聯(lián)用或不聯(lián)用PPI對血小板功能的影響耐信5年治療無嚴重藥物相關(guān)不良事件，耐受性好LOTUS研究表明11.GalmicheJP,etal.Gastroenterology2010;138(Suppl1):S284.LOTUS研究是一項開展于歐洲11個國家的5年探索性、隨機、開放性、平行對照研究，266例埃索美拉唑初始治療有效的慢性GERD患者隨機接受埃索美拉唑20mg/天治療，燒心或反流癥狀控制不足時，調(diào)整治療劑量為40mg/天，其中192例患者完成5年隨訪，主要研究終點為至治療失敗時間耐信?5年應(yīng)用無嚴重藥物相關(guān)不良事件實驗室指標的變化較小且沒有臨床意義血清胃泌素水平比較穩(wěn)定對胃炎分級及ECL細胞改變無臨床意義主要內(nèi)容NSAID相關(guān)消化道風險因素探討NSAID相關(guān)消化道風險處理建議PPI治療NSAID相關(guān)胃潰瘍的臨床優(yōu)勢MUPS劑型的特有優(yōu)勢重塑經(jīng)典，再一次革新抑酸治療標準1989洛賽克?1995蘭索拉唑1999雷貝拉唑2000泮托拉唑2001耐信?2003耐信?口服制劑中國上市2004耐信?口服制劑進入中國國家醫(yī)保目錄首個質(zhì)子泵抑制劑(PPI)洛賽克?上市，奠定酸相關(guān)性疾病治療金標準首個光學異構(gòu)體PPI耐信?推出，進一步提升抑酸療效2012耐信?在全球擁有10億人次治療經(jīng)驗2013耐信?口服制劑在中國獲批NSAID相關(guān)胃潰瘍治療適應(yīng)癥Dataonfile.全球首個純左旋異構(gòu)體PPI，

在繼承中創(chuàng)新應(yīng)用獲得諾貝爾獎的氧化合成技術(shù)OlbeL,etal.NatRevDrugDiscov2003;2(2):132-9.采用MUPS劑型，服用方便且吸收完全

——阿斯利康專利Dataonfile.采用阿斯利康專利技術(shù)—

多單位微囊系統(tǒng)(MUPS)，每片約含1000個腸溶微囊，高于普通腸溶片近5倍MUPS臨床優(yōu)勢液體溶解后，適合多種給藥需求，嬰幼兒，鼻飼，胃造口胃內(nèi)崩解后，上千粒均一微丸，便于通過幽門，保證每次給藥吸收均一局部磨損對藥