基礎(chǔ)藥理學(xué)--畢業(yè)論文設(shè)計(jì)

基礎(chǔ)藥理學(xué)目錄緒論 II相：原形藥和代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)耦聯(lián)式結(jié)合。酶促下與葡萄糖醛酸GSH的乙?；Y(jié)合，內(nèi)源物來自膳食，常以UDP—葡萄糖醛酸和乙酰輔酶A為高能量中介物，也有些藥甲基化后與硫酸，甘氨酸，谷胺酰胺，谷胱甘肽結(jié)合。這種結(jié)合反應(yīng)受營(yíng)養(yǎng)因素的影響。有些藥物經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后毒性反應(yīng)增強(qiáng)，如異煙肼。（一）藥物代謝的酶系主要分兩類：微粒體酶系統(tǒng)（以肝藥酶為代表）以及非微粒體酶系統(tǒng)（如單胺氧化酶等）1）輔酶Ⅱ—細(xì)胞色素P450還原酶（NADPH—cytochromeP450reductase）這是一種黃素蛋白酶，每1mol該酶分子含1mol黃素腺嘌呤二核甘酸和1mol黃素單核甘酸。其細(xì)胞色素部分可傳遞來自輔酶Ⅱ的H＋，并傳遞電子給P450。2）磷脂，磷脂酰膽堿加速電子從輔酶Ⅱ向細(xì)胞色素P450還原酶和P450傳遞。3）細(xì)胞色素p450（肝藥酶）是體內(nèi)氧化作用最強(qiáng)的酶。它存在于肝細(xì)胞的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在與CO結(jié)合后在450nm處有最大吸收峰。人類肝細(xì)胞色素p450是結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族，不同成分在分子量，免疫化學(xué)性質(zhì)和對(duì)底物特異性不同。P450的基本作用：從輔酶Ⅱ和細(xì)胞色素b5中獲得兩個(gè)H＋兩個(gè)電子，另外再接受一個(gè)氧分子，其中一個(gè)氧原子使藥物羥化，另一個(gè)與H＋形成水。P450的特性：對(duì)底物的專一性弱，可催化多種結(jié)構(gòu)不同的底物氧化，如內(nèi)源物類固醇、不飽和脂肪酸；外源物類毒素。P450的活性有限，容易使藥物之間產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。它要求藥物的脂溶性要高，不太穩(wěn)定，活性個(gè)體差異大。某些化學(xué)物質(zhì)可增加或抑制其活性。以上三種成分是必須的，這三種物質(zhì)組成的重組體也進(jìn)行許多氧化反應(yīng)，但從NADH經(jīng)cyto-b5傳遞電子也存在，并可加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)P450的氧化活性。4）非微粒體酶系統(tǒng)可在肝、血漿、腎、胃腸中發(fā)揮作用。如單胺氧化酶等。酶的誘導(dǎo)物與抑制物肝藥酶活性受遺傳、環(huán)境和多種藥物的影響：1）西米替丁、酮康唑與cyto-p450的Fe2+結(jié)合，抑制肝藥酶的活性。氯霉素代謝產(chǎn)物使P450的脫輔基酶烷化失活，它們屬于肝藥酶抑制劑。2）苯巴比妥，多環(huán)芳香族碳?xì)浠衔铮≒AH）增加酶活性，稱肝藥酶誘導(dǎo)劑，呈抑制與誘導(dǎo)耦聯(lián)的雙向作用。其機(jī)理為：加強(qiáng)酶蛋白的轉(zhuǎn)錄速率，抑制酶降解。PAH通過激活A(yù)h受體，受體—PAH復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核形成cyp1A1的轉(zhuǎn)錄激活因子，誘導(dǎo)cyp1A1的基因轉(zhuǎn)錄。苯巴比妥誘導(dǎo)作用尚未發(fā)現(xiàn)特異性受體，它主要誘導(dǎo)cyp2A、cyp2B等酶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)和cy1p450的還原酶活性。用苯巴比妥三天后肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增大，血流增多，P450增加，肝蛋白含量升高。苯巴比妥PB的誘導(dǎo)的P450可被甲吡酮選擇性抑制。腎上腺素，抗驚厥藥，乙醇可誘導(dǎo)另一種cy1p450。藥物對(duì)肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制，可改變藥物代謝速率。肝藥酶抑制導(dǎo)致人體對(duì)藥物產(chǎn)生高敏反應(yīng)，還可導(dǎo)致藥物的耐受性。人類cytp450和非肝微粒體氧化酶與藥物代謝遺傳多態(tài)性及其研究意義：人類和動(dòng)物之間，不同種族的人之間肝藥酶和非肝微粒體氧化酶都存在質(zhì)和量的差異。在P450基因超家族中有36個(gè)基因家族，人類有四個(gè)基因家族參與肝生物轉(zhuǎn)化，它們是cyp1、cyp2、cyp3和cyp4。不同種族的藥物代謝差異是遺傳決定的。如：cyp2C家族中S-美芬安英的羥化，弱代謝型：白人占3%-5%，日本人的中國(guó)人占15%-20%，代謝缺陷者為常染色體隱性遺傳。與此相似的有奧米呱唑的氧化代謝。又如：不同個(gè)體血漿中假膽堿酯酶活性相差五十倍以上，琥珀膽堿引起的肌松時(shí)間，呼吸停止有時(shí)可達(dá)10分鐘至一小時(shí)，其機(jī)理是常染色體隱性遺傳的酶親和力低，酶活性中心結(jié)構(gòu)變化，但酶含量并不少。（二）藥物代謝反應(yīng)的類型包括兩相反應(yīng)：第一相反應(yīng)：氧化、羥化、還原、水解等：形成的藥物代謝產(chǎn)物極性加大，活性降低或消失，但有些原藥經(jīng)此形成的產(chǎn)物活性可大大增加。第二相反應(yīng)的主要為結(jié)合（conjugation）反應(yīng)：藥物分子中的極性基團(tuán)與體內(nèi)的化學(xué)成分如葡萄糖醛酸等經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成易溶于水且極性高的代謝物排出體外。六、藥物的排泄排泄或分泌器官:腎、肺、腸、膽道、乳腺、汗腺等。1.腎排泄2.膽汁排泄：抗菌藥有利于對(duì)肝膽系統(tǒng)感染的治療。肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)的臨床意義：藥物作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。第二節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)基本概念及常用參數(shù)計(jì)算一、常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其意義1.速率過程1）一級(jí)動(dòng)力學(xué)清除率（clearance，CL）對(duì)整體動(dòng)物，藥物清除率是指每單位時(shí)間內(nèi)能將多少升血中的某藥全部清除干凈，用L/h為單位表示。每個(gè)藥物都有其不受血藥濃度影響的正常CL值。清除率CL并不是實(shí)際的藥物消除速率，而是消除速率（RE）與血藥濃度（Css)之間的比例因素（RE=CL?Css)，是消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積。是一個(gè)獨(dú)立于給藥劑量的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，反映肝腎清除某種藥物的能力，并受肝腎功能的影響。利用清除率CL可計(jì)算維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的劑量Dm，以設(shè)計(jì)合理的給藥方案。消除速度（rateofeliminaton，RE）即每單位時(shí)間被消除的藥量，常用單位是g/h。消除率（eliminationratio，ER）即被消除藥物的百分?jǐn)?shù)。消除速率常數(shù)（eliminationrateconstant，Ke）即某單位時(shí)間內(nèi)藥物被消除的百分速率數(shù)。在整體動(dòng)物，當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡時(shí)有：CL=RE/CBCB是當(dāng)時(shí)的血藥濃度。CB=A/VdVd是表觀分布容積，A是當(dāng)時(shí)體內(nèi)藥物總量。CL=RE·Vd/AKe=RE/A=CL/Vd為了簡(jiǎn)化藥物的體內(nèi)過程，我們可把機(jī)體視為一定的空間，并且認(rèn)為藥物在體內(nèi)分布瞬時(shí)到達(dá)平衡。此時(shí)藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化可用下列基本通式表示：-dC/dt=KCn當(dāng)n=0時(shí)，稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程；當(dāng)n=1時(shí)，稱為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。當(dāng)用通式考慮藥物的消除過程時(shí)，體內(nèi)藥量是隨時(shí)間延長(zhǎng)而減少的，故為負(fù)值。其中K為消除速率常數(shù)。注：K不是單位時(shí)間消除的實(shí)際分量，只是一個(gè)比例因素。反應(yīng)藥物瞬時(shí)消除的速率百分?jǐn)?shù)，對(duì)一個(gè)具體人和具體的藥為一個(gè)常數(shù)，單位是h-1。一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程：當(dāng)n=1時(shí)，-dC/dt=KC因?yàn)槌跏紬l件t=0時(shí)，C=C0所以積分得C=C0e-Kt意義：定比消除，即藥物消除速度隨血藥濃度增大而增大。1/2C0=C0e-Kt1/2取對(duì)數(shù)-Kt1/2=-ln2t1/2=0.693/K即t1/2是一個(gè)常數(shù)，不隨血濃度的變化而變化。常發(fā)生于肝腎消除能力未達(dá)飽和，體內(nèi)代謝能力有余的情況下。注：t1/2是指血中活性化合物的半衰期。意義：?jiǎn)未谓o藥后經(jīng)5個(gè)t1/2，體內(nèi)藥物僅存3.12%，按t1/2間隔多次給藥后經(jīng)5個(gè)t1/2，體內(nèi)藥物接近穩(wěn)態(tài)，口服給藥后經(jīng)5個(gè)吸收t1/2，藥物全被吸收。t1/2用于確定給藥間隔t=ln(Cmax/Cmin)·t1/2·1.44。總之，一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程：當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)的藥物較少且均勻分布，機(jī)體的消除能力未飽和，血藥濃度呈恒比消除。t1/2：藥物的血漿半衰期，即血漿濃度下降一半所需要的時(shí)間。此時(shí)為常數(shù)。(t1/2):=0.693/Ke（Ke為消除速率常數(shù)）特點(diǎn)：A.半衰期恒定，與血藥濃度高低無關(guān)；B.停藥后，約經(jīng)5個(gè)t1/2，藥物從體內(nèi)消除；按相同劑量，t1/2間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。2）零級(jí)動(dòng)力學(xué)：當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)的藥物較大且均勻分布，機(jī)體的消除能力已飽和，血藥濃度呈恒量消除。 即藥物的血漿半衰期隨著血藥濃度的增加而延長(zhǎng)，容易發(fā)生毒副作用，此為0級(jí)動(dòng)力學(xué)。當(dāng)n=0時(shí)，-dC/dt=KCn兩邊定積分得C=C0-Kt意義：恒速消除，即藥物的消除以恒定的速度進(jìn)行。血藥濃度下降一半所需時(shí)間t1/21/2C0=C0-Kt1/2移項(xiàng)得：t1/2=C0/2K即t1/2隨C0下降而縮短，不是一固定數(shù)值。發(fā)生于體內(nèi)藥物總量已超過體內(nèi)藥物代謝能力，肝和腎以最大速率消除藥物，功能已飽和。常見于乙醇過量，阿斯匹林等。0級(jí)動(dòng)力學(xué)代謝的藥物體內(nèi)藥量稍有變化，毒性大大增加。3）房室模型由于各器官血流量不同以及藥物對(duì)不同組織的親和力也不一樣，所以藥物吸收后并不是瞬間達(dá)平衡的，而是在不同組織器官中有差異。因此，設(shè)想機(jī)體由幾個(gè)互相連通的房室組成，但房室并不是解剖學(xué)上的分隔體液的房室。血漿及血流量多的器官為中央室，其余的為周邊室，但是央室與周邊室界線并不清楚。一室模型：藥物在體內(nèi)分布，代謝和排泄非常迅速并均勻一致。血藥濃度的衰減速率常數(shù)不隨時(shí)間而變化。時(shí)量曲線上為單相指數(shù)曲線，半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙為一直線。C(t)=C0e-Kt二室模型：藥物在不同組織器官的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝有差異，藥物先到達(dá)血流豐富的中央室，隨后再與外周室達(dá)平衡。C(t)=Ae-at+Be-bt注：時(shí)量曲線用殘數(shù)法分成兩相；a，b分別與分布，消除速率常數(shù)有關(guān)，用殘數(shù)法可分開。大多數(shù)藥物按二房室模型轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)按單房室各多房室轉(zhuǎn)運(yùn)。由于房室數(shù)的判斷要根據(jù)血藥濃度，時(shí)間曲線的特征來判斷。在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上，直線表示單房室；一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)表示二房室；若曲度很大表示三房室，多房室?，F(xiàn)在許多人采用無房室的方法來解決實(shí)際問題。2.半衰期(t1/2):=0.693/K包括吸收半衰期、消除半衰期、分布半衰期等消除半衰期是確定給藥間隔的重要因素3.生物利用度F4.表觀分布容積Vd5.清除率 CL=KeVd（Clearence）清除率CL并不是實(shí)際的藥物消除速率，而是消除速率（RE）與血藥濃度（Css）之間的比例因素（RE=CL?Css），是消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積。是一個(gè)獨(dú)立于給藥劑量的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，反映肝腎清除某種藥物的能力，并受肝腎功能的影響。利用清除率CL可計(jì)算維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度所需的劑量Dm，以設(shè)計(jì)合理的給藥方案。常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間的相互關(guān)系：前已述及時(shí)量曲線下面的面積又有C=C0e-Kt積分得AUC=C0/Ke代入C0=A/Vd故AUC=A/（Ke·Vd）——①由t1/2=0.693/Ke;Ke=Cl/Vd得t1/2=0.693·Vd/Cl——②故Ke決定于Vd和Cl，而不是獨(dú)立的藥物動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。又由Ke=Cl/Vd代入①式得Cl=A/AUC——③二、連續(xù)多次給藥血藥濃度的變化1.連續(xù)多次給藥臨床最常用的給藥方式是多次給藥：固定劑量、固定間隔。1）非靜脈滴注時(shí)：在一級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物中，當(dāng)每次劑量和用藥間隔時(shí)間均相同時(shí)，給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，藥時(shí)曲線先成鋸齒型逐漸上升。Ct=C0(1-e-kt),t以t1/2記時(shí)(t=n*t1/2),則：Ct=C0(1-e-0.693*n),即：Ct=C0[1-(1/2)n],求算體內(nèi)藥物累積量當(dāng)n=5時(shí)，Ct=97％C0一般需5個(gè)半衰期，體內(nèi)藥物及血藥濃度由于積蓄而逐漸趨向穩(wěn)態(tài)，即達(dá)坪濃度。任何時(shí)候，給藥中間改變給藥時(shí)間間隔和給藥劑量，仍需要5—6個(gè)半衰期才能達(dá)到坪濃度。不規(guī)則給藥導(dǎo)致血藥濃度變化不規(guī)則，對(duì)治療效應(yīng)發(fā)揮和避免毒性反應(yīng)都是不利的。2）靜脈滴注時(shí)：坪濃度，即穩(wěn)態(tài)血濃度Css(Steadystateconcentration)為一水平直線。Css=FD/KVdT=t1/2FD/0.693VdT=1.44t1/2FD/VdT式中D每次給藥劑量，mg/kg；T用藥時(shí)間間隔，h2.多次給藥負(fù)荷劑量（DL）的確定1)靜脈滴注時(shí)：使靜脈滴注開始時(shí)血藥濃度已處于穩(wěn)態(tài)的最小有效血濃度之上，即達(dá)Css則給藥DL=Ass=Css·Vd因?yàn)閂d=Cl/Ke，Cl·Css=RE，而RE=RA（因?yàn)榉€(wěn)態(tài)時(shí)消除速度與靜脈滴注速度相等），Ke=0.693/t1/2故Ass=Css·Cl/Ke=RE/Ke=RA/Ke=1.44·t1/2·RA即在靜脈滴注開始前，靜脈推注第一個(gè)半衰期的給藥量的1.44倍可立即達(dá)到Css。2)非靜脈滴注時(shí)：按半衰期給藥，Ass=Ass·e-Kt+Dm（Dm為維持劑量，即t時(shí)間內(nèi)的消除量）DL=Ass=Dm/（1-e-Kt）當(dāng)t=t1/2時(shí)，由t1/2=0.693/K，得DL=Dm/（1-e-0.693）=2Dm即按半衰期作給藥間隔可采用首劑加倍，在第一個(gè)半衰期末達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度。給藥間隔t和Dm的確定：當(dāng)已知藥物最小中毒濃度MTC和最小有效濃度MEC時(shí)，可設(shè)想所要求濃度在MTC和MEC之間，即令MTC=Cmax，MEC=Cmin，則Dm=（Cmax-Cmin）·Vd又根據(jù)C(t)=C0e-Kt和Cmax/Cmin=e-Kt求得t=ln(Cmax/C(t))·1/Ke=ln(MTC/MEC)·t1/2/0.693=ln(MTC/MEC)·1.44·t1/2=3.323·t1/2·lg(MTC/MEC)而Dm=(MTC-MEC)·Vd，DL=Dm/（1-e-Kt）。一般而言在每半個(gè)半衰期給予半個(gè)有效劑量是安全的。思考題：1.什么是首過消除和生物利用度？2.一個(gè)弱堿性藥在酸，堿環(huán)境中其跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有何特點(diǎn)？3.肝藥酶有何特點(diǎn)？4.比較一級(jí)零級(jí)動(dòng)力學(xué)不同點(diǎn)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥理第一節(jié)概論神經(jīng)藥理不僅是傳統(tǒng)藥物工業(yè)的基礎(chǔ)，也是現(xiàn)代高技術(shù)產(chǎn)業(yè)——生物工程的重要支柱之一。神經(jīng)藥理不僅僅推出了神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)疾患的藥物，如麻醉藥物、控制PD的藥物、控制精神病的藥物、影響睡眠的藥等；也推出了大部分心血管藥物（如控制血壓、心律、微循環(huán)的藥）、治療呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的藥物（如一些控制鼻塞、哮喘的藥，控制胃酸的藥是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)而產(chǎn)生作用的）。所以說，神經(jīng)藥理對(duì)藥物發(fā)展起了很重要的作用，經(jīng)濟(jì)效益客觀，也是藥理學(xué)學(xué)習(xí)的重點(diǎn)之一。神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)包括外周神經(jīng)藥理和中樞神經(jīng)藥理；外周神經(jīng)藥理包括傳入神經(jīng)藥理和傳出神經(jīng)藥理；而傳出神經(jīng)藥理又包括植物神經(jīng)系統(tǒng)藥理運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)藥理。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)分類1.解剖學(xué)分類——植物神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)——運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)國(guó)外，植物神經(jīng)系統(tǒng)稱為自主神經(jīng)系統(tǒng)。自主神經(jīng)系統(tǒng)除傳出神經(jīng)外還包括內(nèi)臟傳入神經(jīng)，但后者研究很少。另外，自主神經(jīng)系統(tǒng)也不包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)，但又因神經(jīng)末梢的遞質(zhì)、受體同屬一類，放在一起講，故不用自主神經(jīng)系統(tǒng)藥理，而用傳出神經(jīng)藥理。2．按遞質(zhì)分類：——膽堿能神經(jīng)（CholinergicNerve）——去甲腎上腺素能神經(jīng)（NoradrenergicNerve）膽堿能神經(jīng)包括：1）全部交感，副交感節(jié)前纖維；2）副交感節(jié)后纖維；3）少數(shù)交感節(jié)后（支配汗腺分泌、骨骼肌舒張）纖維；4）支配腎上腺質(zhì)的內(nèi)臟大神經(jīng)；5）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。去甲腎上腺素能神經(jīng)包括：大部分交感節(jié)后纖維。過去認(rèn)為一類神經(jīng)元釋放一種遞質(zhì)，現(xiàn)在已證實(shí)一種神經(jīng)元可同時(shí)貯存二、三種甚至更多的遞質(zhì)。神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)，同時(shí)釋放不同遞質(zhì)，稱“共同傳遞（Cotransmission）”。近年來還發(fā)現(xiàn)，在一些效應(yīng)組織中，存在非腎上腺素能、非膽堿能（Non-AdrenegicAndNon-Cholinergic，NANC）傳遞，NANC遞質(zhì)除參與NANC傳遞外還作為輔助遞質(zhì)（Cotransmitter）參與腸神經(jīng)（EntericNerve）的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。目前發(fā)現(xiàn)的的NANC有：ATP（血管，輸精管，膀胱）、5-HT(腸)、DA（腎及腸系膜管）、血管活性腸肽VIP（唾液腺、氣道平滑?。⑸窠?jīng)肽Y（NPY：血管）、GABA（腸）、P物質(zhì)（交感神經(jīng)節(jié)、腸）、NO（胃、血管）等。二、傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用部位：突觸（Synapse）。1)定向突觸：如神經(jīng)肌肉接頭2)非定向突觸：如植物神經(jīng)節(jié)后纖維形成的突觸三、神經(jīng)遞質(zhì)（Neurotransmitter）1.歷史1877年有人提出神經(jīng)興奮可能是通過分泌一種化學(xué)物質(zhì)實(shí)現(xiàn)的。但直到1921年Loewi通過離體蛙心灌注實(shí)驗(yàn)，證明抑制性物質(zhì)的存在，1922年Dale證明是Ach（Acetylcholine）；1946年，Euler用類似的方法發(fā)現(xiàn)NA，他們完善了化學(xué)傳遞學(xué)說“TheTheoryOfChemicalTransmission”，因此，都獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)。2.概念1）突觸前膜有合成用的酶系及前體。2）有特定的貯存地點(diǎn)（胞質(zhì)液[Cytolymph]、囊泡），神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)釋放。3）能識(shí)別突觸后專一受體，發(fā)揮生理效應(yīng)。4）有特定失活機(jī)制（酶解or重?cái)z?。?。5）有外源性擬似物或拮抗物。符合條件的有：NA，Ach，DA，5-HT，GBBA，Gly，Glu，Asp。其它神經(jīng)末梢內(nèi)源性物質(zhì)（NANC），影響神經(jīng)傳遞，稱作神經(jīng)調(diào)質(zhì)（Neuromodulator）。3.生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）：Synthesis、Storage、Release、MetabolismNA1）合成部位：去甲腎上腺素能神經(jīng)元胞體、軸突中，末梢含量最高。2）限速酶：酪氨酸羥化酶（TH），酶活性由NA的濃度調(diào)控。3）貯存：與ATP嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合貯存于Vesicles中（致密中心，有大囊泡、小囊泡兩種）。Vesicle濃集90%的NA，并免受線粒體中MAO的破壞。4）釋放：靜息期：溢流(Overflow)，不產(chǎn)生突觸后效應(yīng)。興奮期：胞裂外排（Exocytosis）。神經(jīng)沖動(dòng)到來，使突觸前膜去極化，Ca2+內(nèi)流，靠近前膜的Vesicles與前膜融合，形成裂孔通過蛋白的收縮作用，將NA，ATP，DbH等排放至突觸間隙，產(chǎn)生突觸后效應(yīng)。藥物作用——置換反應(yīng)(Displacement)：藥物被攝取后進(jìn)入囊泡，若于嗜鉻顆粒蛋白的親和力高于NA，則將NA從囊泡中置換出來。雖然部分可被MAO降解，但由于置換出的NA量大，可釋放出NA，產(chǎn)生突觸后效應(yīng)，稱為藥物的置換反應(yīng)。與Exocytosisde區(qū)別：不需要Ca2+參與。NA與Adr合成的不同之處：1）部位：NA——去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的囊泡（Vesicle）中。Adr——腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞，中樞腎上腺能神經(jīng)末梢的Cytolimph。2）酶：去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢中沒有PNMT（去甲腎上腺素氮位甲基轉(zhuǎn)移酶）.3）消除：A、再攝取Uptake1（神經(jīng)性）：——Na+-K+-ATPase；——Mg2+-ATPase；攝取貯存型；Uptake2：（非神經(jīng)性）：攝取代謝型。Uptake1：76%～95%的NA被主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入突觸前膜，一部分被線粒體上的MAO氧化，大部分進(jìn)入Vesicles貯存。Uptake2：小部分NA被效應(yīng)器、心肌、平滑肌攝取，并被組織中MAO、COMT代謝。B、酶解：還有少量NA擴(kuò)散入血液，被肝、腎等組織中的MAO、COMT分解。Ach1）合成：Choline+AcCoA——→Ach部位：神經(jīng)末梢（AcCoA內(nèi)胞體運(yùn)至末梢）。膽堿（Choline）：生命必需，但細(xì)胞不能合成。來源：——Ach水解后產(chǎn)生，再攝取，量少——血液中膽堿酯類分解產(chǎn)生，量少——食物中含量高，如：蔬菜、蛋黃、動(dòng)物肝，腎等不論何種形式產(chǎn)生的Choline都要靠神經(jīng)細(xì)胞膜上的載體才能攝取，該載體可調(diào)控Ach合成。Ach合成達(dá)正常水平，則載體固定化，停止轉(zhuǎn)運(yùn)。Ach濃度↓，載體固定化解除，轉(zhuǎn)運(yùn)正常。AcCoA：主要在線粒體（Mit）內(nèi)經(jīng)糖酵解、脂肪的氧化、氨基酸的降解產(chǎn)生，AcCoA不能出Mit，必須與草酰乙酸所和構(gòu)櫞酸鹽，才能出Mit，在構(gòu)櫞酸裂解酶作用下再形成AcCoA。2）貯存：兩種方式VesicleCytolymph比例50%50%濃度150mmol/l20～30mmol/l再攝取3）釋放：古老的外排：VesicleHypothesis（囊泡假說）精致的外排：Membrane-GateHypothesis（閘門假說）VesicleHypothesis：骨骼肌或平滑肌膽堿能神經(jīng)末梢在靜息期有自發(fā)的釋放Ach的現(xiàn)象，約1次/s，稱為自發(fā)性的終極電位（MinitusesEndPlatePotential，MEPP）。一個(gè)MEPP由一個(gè)Vesicle外排Ach產(chǎn)生，約1000～50000個(gè)Ach分子，是最少釋放量，稱為一個(gè)量子（Quantum）。由于Ach釋放量少，不引起動(dòng)作電位。當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)（興奮期），MEPP由1次/s狂增至200～300次/ms，引起動(dòng)作電位。這種釋放方式又稱為“量子釋放“(Quantalrelease)。Membrane—GateHypothesis：認(rèn)為靜息期、興奮期Ach都來自胞漿Ach，該學(xué)說承認(rèn)量子釋放，但認(rèn)為Quantum并非Vesicle，釋放又蛋白質(zhì)介導(dǎo)的膜閘門產(chǎn)生。Vesicle只是Ach的貯存庫(kù)，需要時(shí)補(bǔ)充Cytolymph中的Ach。實(shí)際上：Vesicle-HypothesisMembrane-GateHypothesis靜息期釋放：1%99%興奮期釋放：30%70%即同時(shí)存在，各有生理意義。前者，沖動(dòng)到達(dá)時(shí)，試突觸間隙Ach濃度瞬間達(dá)極高的水平；后者，為持續(xù)性方式，在維持突觸間隙Ach有效濃度方面有重要作用。4）消除、酶解、擴(kuò)散、再攝取主要方式為酶解，其他微不足道。脊椎動(dòng)物體內(nèi)有兩種膽堿酯酶。①乙酰膽堿酯酶AchE，又叫真性膽堿酯酶。該酶不僅存在于膽堿能神經(jīng)，也存在于非但堿能神經(jīng)及其他組織，如胎盤、紅細(xì)胞等，專一水解Ach(第六章介紹)。②丁酰膽堿酯酶，Bche，又叫假性膽堿酯酶。該酶分布于腦白質(zhì)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等組織、腺體中，專一性水解定縣膽堿酯而發(fā)揮其生理功能。四、受體(Receptor)對(duì)受體的研究是藥理學(xué)研究最活躍的領(lǐng)域之一。分子生物學(xué)的發(fā)展，為克隆受體提供了技術(shù)保障，受體分類越來越細(xì)。傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體主要位于突觸后膜，前膜也有。到目前為止，受體的命名還是主要依據(jù)與受體特異性結(jié)合的遞質(zhì)或者藥物的名稱而定。受體的藥理學(xué)分型：1、Cholinoceptor；2、AdrenoceptorCholinoceptor：M-receptor——M1：中樞、神經(jīng)節(jié)、腎壁細(xì)胞（哌侖西平）——M2：心臟、突觸前末梢（加拉碘銨）——M3：外分泌腺、平滑肌、血管內(nèi)皮N-receptor——N1：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜上（六甲雙銨）——N2：骨骼肌細(xì)胞膜上（筒箭毒堿）Adrenoceptor：α-receptor：——α1：效應(yīng)器細(xì)胞膜（血管平滑肌、瞳孔開大肌、心臟、肝臟）——α2：血管平滑肌、脂肪細(xì)胞、內(nèi)臟（N末梢）?-recepoto：——?1：心臟細(xì)胞膜——?2：平滑肌細(xì)胞膜——?3：脂肪細(xì)胞注：多數(shù)器官、組織均存在上述受體。在多數(shù)情況下，二類神經(jīng)興奮時(shí)，產(chǎn)生的效應(yīng)相反，相互抵抗，有利于調(diào)節(jié)機(jī)體的功能。利用受體激動(dòng)劑，抵抗劑，又可以將兩大類受體分出許多藥理學(xué)受體級(jí)亞型。利用基因克隆技術(shù)，目前又有了分子學(xué)受體亞型(請(qǐng)參考韓濟(jì)生主編：《神經(jīng)科學(xué)綱要》、鄒岡主編：《基礎(chǔ)神經(jīng)藥理學(xué)》)。五、受體調(diào)節(jié)受體作為細(xì)胞的組成之一，并不是靜止不變的，一方面受體遵循一般的新陳代謝規(guī)律，本身不斷的合成、降解，另一方面又可以因各種生理、病理、藥理因素影響而發(fā)生變化，此為受體調(diào)節(jié)。1.突觸前調(diào)節(jié)1）自身調(diào)節(jié)：（Homospecificregulation；PresynaticAutoregulation）神經(jīng)末梢釋放的NT直接激動(dòng)突觸前膜受體，對(duì)地質(zhì)產(chǎn)生正性或負(fù)性反饋調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)直接與突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)的濃度有關(guān)。2）相互調(diào)節(jié)：（HeterospecificRegulation，Non-synapticRegulation）兩種神經(jīng)末梢均存在M2，α2受體，除接受自身釋放的遞質(zhì)調(diào)節(jié)外，還進(jìn)行相互調(diào)節(jié)，即NA可激動(dòng)膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜α2受體→Ach↓Ach激動(dòng)腎上腺素能末梢M2受體→NA↓。NA末梢：負(fù)反饋：M，α2受體；正反饋：N，β2受體3）調(diào)質(zhì)受體調(diào)節(jié)（跨突觸調(diào)節(jié)，Trans-synapticRegulation）NT釋放后作用于效應(yīng)器，在產(chǎn)生效應(yīng)的同時(shí)，效應(yīng)器釋放的調(diào)節(jié)再作用于突觸前膜受體，抑制NT進(jìn)一步釋放。2.突觸后調(diào)節(jié)（PostSynapticRegulation）指突觸后膜效應(yīng)器上的受體數(shù)量的改變，（上調(diào)或下調(diào)）。增加又稱增敏Hypersensitivity，上調(diào)Up-regulation；減少又稱失敏Desensitivity，下調(diào)Down-regulation。作用機(jī)制：影響突觸前、后的生理生化過程，即影響遞質(zhì)或受體的作用。表現(xiàn)：擬似或拮抗傳出神經(jīng)系統(tǒng)的功能。六、藥物的基本作用1.作用于受體：藥物作用于受體產(chǎn)生與遞質(zhì)相似作用稱激動(dòng)劑或擬似藥（Agonist）。藥物作用于受體產(chǎn)生與遞質(zhì)相反作用稱阻斷劑或?qū)顾帲˙locker，Antagonist）。2.作用于遞質(zhì)：神經(jīng)遞質(zhì)的合成、存儲(chǔ)、釋放、代謝等環(huán)節(jié)均是最容易受到藥物影響的環(huán)節(jié)。影響上述環(huán)節(jié)的，有些可用于臨床，有些只是工具藥。1)影響合成：多數(shù)無治療作用，只用于實(shí)驗(yàn)研究，工具藥。密膽堿：Hemicholine阻斷Choline攝取；α-甲基鉻氨酸Metyrosine，TH抑制劑，使Tyr→Dopa。2)影響儲(chǔ)存：利血平Reserpine抑制胺泵，阻止vesicle攝取NA，加速NA消耗，表現(xiàn)為抗NA作用（抗高血壓藥，降壓藥）3)影響釋放A、釋放劑：間羥胺Metaraminol=Aramine，通過置換作用促使Vesicle中的NA釋放，表現(xiàn)為擬腎上腺素作用（升壓藥）。4-氨基吡啶（4-Aminopyridine，4-AP）選擇性抑制突觸前膜上的K+通道，引起繼發(fā)性Ca2+內(nèi)流，促使Ach釋放，表現(xiàn)擬膽堿作用（工具藥）。動(dòng)物毒素：β-銀環(huán)蛇毒，黑寡婦蜘蛛毒，蝎子毒素等，都能使Ach釋放，有的還能同時(shí)引起NA釋放，是一種爆發(fā)性釋放，引起機(jī)體中毒（Toxin）。B、釋放阻滯劑：胍己啶Guanethidine具有膜穩(wěn)定作用，阻止NA釋放，表現(xiàn)有抗去甲腎上腺素作用（抗高壓藥）。肉毒Botuline是肉毒桿菌在厭氧環(huán)境下產(chǎn)生的劇毒。專一性阻止Ach釋放，致死劑量為0.3μg，1gBotuline可使350，000人死亡。4)影響轉(zhuǎn)化（消除）新斯的明Neostigmine：Ach抑制劑，擬膽堿藥，3.作用于受體+遞質(zhì)Aramine：促使NA釋放+興奮α受體。Neostigmine抑制AchE+興奮N2受體七、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類第二節(jié)作用于膽堿受體的藥物一、M膽堿受體激動(dòng)藥M膽堿受體激動(dòng)藥有兩類：膽堿脂類和天然的擬膽堿生物堿。（一）膽堿脂類乙酰膽堿：Acetylcholine(Ach)Ach對(duì)毒蕈堿受體（M-R）、煙堿受體（N-R）均有激動(dòng)作用，在體內(nèi)有廣泛的生理效應(yīng)。Ach的化學(xué)結(jié)構(gòu)屬“膽堿酯類季銨”。其化學(xué)性質(zhì)很不穩(wěn)定，容易被水解，且在體內(nèi)也容易被膽堿酯酶迅速破環(huán)。所以外源性人工合成的Ach沒有臨床使用價(jià)值，僅作為研究生命科學(xué)的工具藥。了解Ach的作用只是為了學(xué)習(xí)和掌握cholinoceptoragonist和cholinoceptorblocker的藥理作用。[藥理作用]——小劑量：激動(dòng)M-R，產(chǎn)生M樣作用；——大劑量：激動(dòng)M、N-R，產(chǎn)生M、N樣作用。1.M樣作用：1）心血管系統(tǒng)：抑制作用①竇房結(jié)、房室結(jié)、心肌上主要是M2受體，激活后，心率下降、心肌收減弱；②血管內(nèi)皮細(xì)胞主要是M3受體，低濃度Ach激活，可釋放EDRF（內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張因子），使cGMP↑，血管擴(kuò)張。因此，血壓下降。③高濃度Ach作用于M3受體，則可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放TxA2（血栓烷A2），血管收縮。2）平滑肌（M3-R）：興奮作用①胃腸道平滑肌興奮：蠕動(dòng)↑，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉；②支氣管平滑肌興奮：支氣管痙攣；③瞳孔括約肌興奮：縮瞳；④睫狀肌興奮：晶狀體變凸。3）腺體（M3-R）：分泌↑，表現(xiàn)為多汗、流涎、流淚、流涕。2.N樣作用：1）N1-R：平滑肌、腺體的膽堿能N支配占優(yōu)勢(shì)：激動(dòng)后平滑肌收縮，腺體分泌↑；心血管系統(tǒng)以去甲腎上腺素能N支配占優(yōu)勢(shì)：激動(dòng)后，心肌收縮↑小血管收縮、BP↑。①Ach激動(dòng)植物神經(jīng)節(jié)的N1R，產(chǎn)生與興奮全部植物神經(jīng)節(jié)相似的作用；②腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞(興奮)：Adr。2）N2R激動(dòng)，骨骼肌收縮。（二）生物堿類毛果云香堿pilocarpine該藥從毛果云香屬植物葉子中提取的生物堿，屬叔胺化合物，水溶液穩(wěn)定。目前臨床上使用的是人工合成的產(chǎn)品，硝酸毛果云香堿：pilocarpinenitrate。[藥理作用]特點(diǎn)：對(duì)眼、腺體作用較強(qiáng)，能入中樞，對(duì)中樞M，AchR親和力較高（m1—AchR分布于中樞、神經(jīng)節(jié)）顧客引起中樞興奮。臨床上一般用于眼科疾病（局部給藥），但在搶救膽堿受體阻斷藥中毒時(shí)采用全身給藥。1）眼①縮瞳：瞳孔括約肌（環(huán)狀?。∕-R）激活，縮瞳；瞳孔開大肌（輻射肌）（α-R）激活，擴(kuò)瞳。虹膜內(nèi)兩種平滑?。骸讛U(kuò)約肌（M-R）縮瞳——瞳孔開大?。é?R）擴(kuò)瞳②降低眼壓：正常恒定的眼壓由房水產(chǎn)生與流動(dòng)之間的動(dòng)態(tài)平衡來維持：睫狀體上皮細(xì)胞分泌，后房血管滲出，至前房角，經(jīng)鞏膜V竇，進(jìn)入循環(huán)。若房水回流受阻，眼壓↑，臨床上稱青光眼。持續(xù)高眼壓，可使視網(wǎng)膜神經(jīng)萎縮，嚴(yán)重者除視物模糊，眼睛劇烈疼痛外，甚至失明。pilocarpine可縮瞳，使虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，前房角間隙擴(kuò)大，有利于房水回流，眼內(nèi)壓↓。③調(diào)節(jié)痙攣：調(diào)節(jié)麻痹眼睛視近、視遠(yuǎn)的調(diào)節(jié)功能主要取決于晶狀體的變形，而晶狀體的變形與小懸韌帶的緊張度有關(guān)。懸韌帶的緊張度直接受睫狀肌的控制。睫狀?。骸椛浼。ㄈゼ啄躈），對(duì)眼的調(diào)節(jié)功能影響??；——環(huán)狀?。∕-AchR），興奮時(shí)向中心收縮，調(diào)節(jié)視近物。所以，動(dòng)眼神經(jīng)興奮或用M-AchR激動(dòng)劑時(shí)，視近物清楚，視遠(yuǎn)物模糊，稱為調(diào)節(jié)痙攣。2）腺體：pilocarpine興奮腺體上M3-AchR，使分泌↑，以汗腺、唾液腺為主。[臨床應(yīng)用]1）局部應(yīng)用①青光眼病理療效——閉角型（急、慢性充血性青光眼）：前房角狹窄好——開角型（慢性單純性青光眼）：小梁網(wǎng)、鞏膜v竇變性尚可機(jī)制：藥物可擴(kuò)張v竇周圍小血管，收縮睫狀肌，改變小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)，使眼壓↓。②虹膜炎（縮瞳）與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連（輔助治療，消炎為主）。2)全身用藥：搶救抗膽堿藥（阿托品）中毒。[注意事項(xiàng)]①滴眼時(shí)壓迫內(nèi)皉，以免藥物經(jīng)鼻淚管流入鼻腔，吸引引起M樣作用；②過量中毒可致中樞興奮，甚至驚厥、抽搐。二、N－膽堿受體激動(dòng)劑煙堿(nicotine)是煙葉的主要成分，nicotine對(duì)N1受體表現(xiàn)出小劑量興奮神經(jīng)節(jié)，大劑量阻斷神經(jīng)節(jié)的“雙相作用”。Nicotine對(duì)N2受體也有興奮作用，且有劇毒。無臨床應(yīng)用價(jià)值，僅作為藥理學(xué)研究的工具藥or殺昆蟲藥。煙葉中除nicotine外，還有吡啶、糖醛等，都有刺激性。有吸煙習(xí)慣的人，容易引起慢性咽炎、肺氣腫、胃腸道潰瘍、冠心病、甚至發(fā)生口、唇、食道、呼吸道惡性腫瘤。所以吸煙有害健康。三、抗膽堿酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶cholinesterase真性膽堿酯酶（乙酰膽堿酯酶）：專門水解Ach，分布于膽堿能neunous及紅細(xì)胞中；假性膽堿酯酶（多種同工酯酶的總稱）：水解體內(nèi)其它膽堿酯類：苯甲酰膽堿、丁酰膽堿、琥珀膽堿等，分布于：膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝臟等。注：一般說的膽堿酯酶為真性膽堿酯酶。[作用機(jī)制]AchE是一種分子量為8萬的糖蛋白，其分子表面有兩個(gè)與Ach結(jié)構(gòu)符合的部位：1）帶負(fù)電荷的陽(yáng)離子部位（可能由二羧基氨基酸組成）2）酯解部位：絲氨酸羧基構(gòu)成的酸性作用點(diǎn)，組氨酸苯唑環(huán)構(gòu)成的堿性作用點(diǎn)，兩者通過氫鍵結(jié)合，加強(qiáng)了絲氨酸羧基的親核活性，使酶易與Ach結(jié)合。AchE水解Ach的過程分三步進(jìn)行：①Ach結(jié)構(gòu)中的季胺陽(yáng)離子頭以靜電引力與AchE結(jié)合；同時(shí)Ach分子中的羧基與②AchE酯解部位絲氨酸的羥基共價(jià)結(jié)合，形成Ach-AchE復(fù)合物；③Ach－AchE裂解為膽堿和乙?；憠A酯酶；乙酰膽堿酯酶水解，分離出乙酸與復(fù)活的AchE。特點(diǎn)：“快”：1分子Ach完全水解只需80μs“效率高”：1分子酶1分鐘水解6x105個(gè)Ach分子。結(jié)果：保證及時(shí)清除膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach，以保證化學(xué)傳遞的正常進(jìn)行。（一）抗膽堿酯酶藥（Anticholinesterasedrugs）抗膽堿酯酶藥一般為酯類化合物，與Ach的親和力比Ach大的多，且復(fù)合物水解較慢，使AchE失活時(shí)間延長(zhǎng)，這樣造成Ach在突觸間隙堆積，表現(xiàn)出M、N樣作用，所以是擬似藥.根據(jù)水解難易分兩類：易逆性（臨床用）和難逆性（衛(wèi)生、殺蟲劑。[作用機(jī)制]季胺類：只有季胺基團(tuán)可以與酶分子中的陰離子部位和酯解部位分別建立離子鍵和氫鍵，以抑制酶活性。氨基酸酯類：既有季胺結(jié)構(gòu)，也有酯結(jié)構(gòu)，類似于Ach作用。有機(jī)磷酸酯類：P原子與酶分子的酯解部位形成共價(jià)鍵，使酶失活。1.易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（neostigmineprostigmine）：人工合成品。[作用機(jī)制]neostigmine與AchE的作用步驟與Ach相似，分三步：1）結(jié)合為復(fù)合物2）復(fù)合物裂解，裂解產(chǎn)物酶3）水解為AchE（復(fù)活）與水解ACh的不同之處：二甲胺基甲?；杆馑俣确浅Ｂ?，約為乙酰膽堿酯酶的百萬分之一，故AchE受抑制時(shí)間長(zhǎng)，突觸間隙Ach濃度↑，但最終AchE復(fù)活，所以稱可逆性抗膽堿酯酶藥。[特點(diǎn)]①口服吸收少，且不規(guī)則（口服為皮下注射的10倍）②不易經(jīng)結(jié)膜、皮膚吸收，不易通過角膜進(jìn)入前房，所以對(duì)眼作用弱。③不易通過BBB，對(duì)中樞影響小。[藥理作用]有組織選擇性。①骨骼肌收縮a.抑制AchE，增加突觸間隙Achb.直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板N2R.所以，興奮作用最強(qiáng).c.促進(jìn)運(yùn)動(dòng)末梢釋放Ach②平滑肌興奮a.胃腸道、膀胱平滑肌興奮；較強(qiáng)b.支氣管、心血管、眼、腺體作用較弱[臨床應(yīng)用]①重癥肌無力myastheniagravis是臨床常見的一種疾病，發(fā)病率為1/20000，是一種骨骼肌N2R的自身免疫性疾病。一方面病人血清中存在抗膽堿受體，與受體結(jié)合后，阻礙Ach與膽堿受體結(jié)合；另一方面，病人N2受體數(shù)目大幅下降（downregulation）。只有正常人的11～30％。所以產(chǎn)生神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙。主要癥狀為進(jìn)行性肌無力和運(yùn)動(dòng)易疲勞：——局部性：眼瞼下垂、咀嚼、吞咽困難；——全身性：四肢無力；——晚期：癱瘓，若涉及呼吸肌則危及生命。Neostigmine可迅速改善癥狀（im，sc15’維持2～4h），對(duì)癥治療；療效不滿意時(shí)合用糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤等免疫抑制藥，對(duì)因治療。②腹脹氣、尿潴留（平滑肌麻痹）常產(chǎn)用scorim治療手術(shù)（如腹部手術(shù)：胃、膽、肝、子宮切除等引起的術(shù)后脹氣、尿潴留。注：機(jī)械性腸梗阻、尿路梗塞禁用！?。c套疊、腫瘤）（結(jié)石、腫瘤）③陣發(fā)性、室上性心動(dòng)過速：P>140次/分，常用交感神經(jīng)過度緊張所致。一般可先壓迫眼球或頸a，興奮迷走N，無效時(shí)可試用nestigmine使HR↓。④搶救肌松劑過量中毒：非去極化型肌松劑過量中毒，可以解救，如筒箭毒堿（神經(jīng)節(jié)阻斷）中毒；去極化型肌松劑過量中毒，反而加重，如琥珀膽堿（作用與Ach相似）中毒。[不良反應(yīng)]膽堿能危象，藥物過量使終板處有過多Ach堆積，導(dǎo)致持久去極化，加重神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙，使肌無力加重。其它藥物：吡啶斯的明：主要用于重癥肌無力。毒扁豆堿：主要用于青光眼。安貝氯銨：主要用于重癥肌無力，且為新斯的明和吡啶斯的明無法耐受者。加蘭他敏：主要用于神經(jīng)肌肉阻滯過量。他克林（Tacrine）：主要用于AD。2.難逆性抗膽堿酯酶藥有機(jī)磷酸酯（organophosphate）有機(jī)磷酸酯與AchE結(jié)合牢固，不易被水解，使酶的活性難以恢復(fù)，造成體內(nèi)Ach持久聚集，中毒，所以不能作drugs，只是toxin。根據(jù)毒力大致分為四類：低毒類敵百蟲、樂果、馬拉硫磷等強(qiáng)毒類敵敵畏農(nóng)藥、衛(wèi)生殺蟲劑劇毒類對(duì)硫磷、內(nèi)吸磷。極毒類沙林sarine，塔硼tabun，梭曼soman[化學(xué)結(jié)構(gòu)及毒性作用機(jī)制]有機(jī)磷酸酯與AchE結(jié)合部是酶解部位的羥基，有機(jī)磷酸酯的P很容易與羥基O形成共價(jià)鍵結(jié)合，復(fù)合物可裂解成磷?；憠A酯酶，但難水解，故AchE失活，Ach體內(nèi)堆積中毒時(shí)表現(xiàn)出M、N、中樞癥狀。若不及時(shí)解救，時(shí)間一長(zhǎng)，磷?；憠A酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的烷氧肌可能發(fā)生斷裂or烷氧肌的位置發(fā)生改變or中毒酶蛋白質(zhì)部分發(fā)生立體結(jié)構(gòu)改變，中毒酶難以活化稱之為酶的老化。一旦中毒酶發(fā)生老化，再使用AchE復(fù)活劑也無濟(jì)于事，只有待體內(nèi)合成新的AchE，才能恢復(fù)水解Ach的能力，此恢復(fù)過程需15～30天。[體內(nèi)過程及中毒途徑]有機(jī)磷酸酯類容易揮發(fā)，脂溶性高，可經(jīng)呼吸道、消化道、粘膜甚至可以通過皮膚吸收，吸收后6～12h達(dá)Cmax，并分布于全身各器官：肝臟濃度最高，其次腎、肺、脾等，肌肉、腦濃度最低。[中毒類型及癥狀]1）急性中毒：一次性大劑量接受了有機(jī)磷酸酯類化合物如：誤食（小兒多見）、逆風(fēng)噴灑農(nóng)藥、接觸到神經(jīng)毒劑、自殺等。根據(jù)病人接受化合物種類、劑量、毒力高低、時(shí)間長(zhǎng)短、臨床表現(xiàn)，體內(nèi)AchE活力，分為：類型癥狀A(yù)chE活力輕度中毒M樣↓39％中度中毒M、N樣↓50％重度中毒M、N＋CNS（興奮）樣↓70％2）慢性中毒（atropine及解磷定類藥物療效不理想）長(zhǎng)期接觸藥品的人如：工廠工人、倉(cāng)庫(kù)保管員等，其表現(xiàn)為：①病人血液中的AchE活力較常人低，但和臨床癥狀不平行（<50％時(shí)應(yīng)脫崗）；②在慢性中毒的基礎(chǔ)上，一次性稍大劑量吸收了藥品，便能引起急性中毒。解救最重要的措施之一：盡早恢復(fù)AchE活性?。。ǘ┠憠A酯酶復(fù)活藥（cholinesteraseactivitor）碘解磷定、氯解磷定的分子結(jié)構(gòu)都有＝N－OH，具有較強(qiáng)的親核性。[解毒過程]酶復(fù)活劑解毒方式有兩種：1）加速磷?；憠A酯酶的脫磷脂化，恢復(fù)酶的活性；2）復(fù)活劑直接與游離的有機(jī)磷酸酯結(jié)合成無毒物質(zhì)，由尿排出。兩種作用，以前者為主。酶復(fù)活劑均是季銨鹽，季銨鹽在體液中離解度較高，形成帶正電的陽(yáng)離子頭，通過靜電吸引力與膽堿酯酶分子中的陰離子部位相結(jié)合；結(jié)合后使？基有定向與磷?；憠A酯酶的P接近；P是親電子性的，＝N－OH是親核性的，兩者易形成共價(jià)鍵，形成復(fù)合物。復(fù)合物易裂解，釋出游離的AchE，使酶得以復(fù)活。[臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)]碘解磷定不良反應(yīng)多，必須iv，而氯解磷定不良反應(yīng)小，給藥方便，可im，所以已逐步取代了前者。1）復(fù)活劑對(duì)已老化的磷?；憠A酯酶（中毒過久）解毒療效差，所以越早用藥，療效越好。2）對(duì)體內(nèi)已積聚的Ach無作用，所以必須和M－R阻斷劑atropine合用，以便及時(shí)控制癥狀；3）對(duì)不同的有機(jī)磷酸酯中毒，療效不一樣；4）禁止與堿性藥物合用，因?yàn)镻AMI，Cl在堿性溶液中易水解成氰化物（配伍禁忌incompatibility）[有機(jī)磷中毒的防治]四、M膽堿受體阻斷藥阿托品及其類似物都是從茄科植物中提取地生物堿，從化學(xué)結(jié)構(gòu)中可以看出它們都是由托品酸（莨菪酸）和托品堿（莨菪堿、托品環(huán)）構(gòu)成的酯類化合物。這類藥物主要阻斷M受體，大劑量亦可阻斷N1—R，α－R。左旋體阻斷M—R地作用大于右旋體。Atropine是藥物在提取過程中，經(jīng)處理得到的消旋體。（一）Atropine臨床上常用的代表性藥物?？筛?jìng)爭(zhēng)性地阻斷Ach或其它M－R激動(dòng)藥對(duì)M－R地激動(dòng)作用。Atropine與受體結(jié)合后只有親和力而無內(nèi)在活性，故不能激動(dòng)受體。只要增加擬膽堿藥的濃度，則又可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合M－R，產(chǎn)生激動(dòng)作用。Atropine的特點(diǎn)：1）對(duì)各種M－R選擇性較低（即M1、M2、M3均有阻斷）大劑量也可阻斷神經(jīng)節(jié)N1-R及α-R.2）對(duì)外源性給予的Ach拮抗作用大于內(nèi)源性釋放的Ach。（因內(nèi)源性Ach集中于突觸間隙，濃度高且距受體近）[藥理作用]Atropine作用廣泛，不同的效應(yīng)器上M—R對(duì)其敏感性不同，隨藥物劑量依次出現(xiàn)：1.抑制腺體分泌：唾液腺和汗腺對(duì)Atropine最敏感，小劑量（0.3～0.5mg）就有明顯抑制作用，產(chǎn)生口干和皮膚干燥的感覺。（汗腺在機(jī)體調(diào)節(jié)體溫的過程中有散熱的功能。嬰幼兒體溫中樞發(fā)育不完善，因此很小劑量Atropine抑制小兒汗腺分泌就能引起體溫↑，臨床上稱為“阿托品熱”，成人劑量大時(shí)也會(huì)出現(xiàn)）。淚腺、支氣管腺分泌也減少。隨著劑量↑，也可減少胃液的分泌，但對(duì)胃酸分泌影響?。ㄎ杆岱置诔帜憠A能N支配外，還受組胺、胃泌素等體液因素的調(diào)節(jié)）；2.眼（擴(kuò)瞳、升高眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹——與膽堿受體激動(dòng)藥作用相反）；3.松弛內(nèi)臟平滑肌：內(nèi)臟平滑肌過度興奮會(huì)造成內(nèi)臟劇烈疼痛：胃絞痛、腎絞痛、膽囊絞痛等。往往由于迷走神經(jīng)過度興奮、造成平滑肌強(qiáng)烈蠕動(dòng)或痙攣。臨床上常用Atropine對(duì)抗M－R過度興奮的作用，簡(jiǎn)稱“解痙作用”。Atropine解痙作用的特點(diǎn)：1）對(duì)正常內(nèi)臟平滑肌作用不明顯，對(duì)過度興奮or痙攣的內(nèi)臟平滑肌作用顯著。2）不同的效應(yīng)器對(duì)Atropine的反應(yīng)程度不同。胃腸道>腎臟>膀胱逼尿肌>支氣管、子宮平滑?。?）由于胃腸道功能除受植物神經(jīng)調(diào)節(jié)外，還受局部激素（胃泌素、膽囊收縮素、生長(zhǎng)抑素等）和嘌呤能、肽能神經(jīng)等調(diào)節(jié)。所以，即使患者完全阿托品化，也不能完全取消胃腸道功能。4.心血管系統(tǒng)：1)心臟：竇房結(jié)、心房、房室交界區(qū)都有M2-R0.5mg：初始作用是短暫的HR↓，每分鐘減少4～8次。（因?yàn)閍刺激迷走神經(jīng)；b阻斷膽堿能神經(jīng)突觸前膜M1－R，促進(jìn)Ach分泌）。1～2mg：a阻斷竇房結(jié)M2－R，解除迷走對(duì)心臟的抑制，HR↑；b阻斷房室交界區(qū)M2-R，A-V傳導(dǎo)↑（ECG：PR間期縮短）注：a藥物對(duì)心率的影響有個(gè)體差異，與個(gè)體迷走張力平行，張力高，心率加快明顯，反之作用小。（如：青年人im2mg，HR每分鐘增加35～40次，但對(duì)嬰幼兒、老年人作用小）。bAtropine對(duì)心臟收縮力無作用，因?yàn)樾呐K收縮力的NA能神經(jīng)支配占優(yōu)勢(shì)。2）血管多數(shù)血管（阻力血管、容量血管）由腎上腺素受體調(diào)節(jié)，所以小劑量Atropine對(duì)血管、血壓均無明顯作用。大劑量可消除小血管痙攣?zhàn)饔?，尤其以皮膚血管擴(kuò)張最明顯（表現(xiàn)為皮膚潮紅、濕熱、尤其以面、頸部較顯著。但這種作用不屬于“Atropine抗膽堿”，可能：a大劑量Atropine直接擴(kuò)血管b大劑量Atropine阻斷α1－R（小血管α1－R激動(dòng)，血管收縮）c機(jī)體對(duì)Astropine所引起的體溫升高的代償性散熱反應(yīng)。5．CNS：1～2mg興奮延腦和大腦0．5mg：作用不明顯（偶見呼吸加深加快）1～5mg：中樞輕度興奮（焦躁不安、多言、譫妄）>10mg：中樞高度興奮（產(chǎn)生幻覺、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、驚厥等。嚴(yán)重中毒興奮、抑制、延髓麻痹，甚至死亡）。[體內(nèi)過程]（吸收快、排泄快）補(bǔ)充一點(diǎn)：Atropine在各個(gè)器官作用消除都較快，但因?yàn)橥ㄟ^房水循環(huán)較慢，所以在眼部維持時(shí)間較長(zhǎng)，最長(zhǎng)可達(dá)10天左右，所以眼睛局部用藥時(shí)要注意藥物造成的視近物模糊。[臨床應(yīng)用]1.解除平滑肌痙攣：1）胃腸絞痛療效最好；2）泌尿道感染引起的膀胱刺激(癥狀：尿頻、尿急、尿痛)；3）膽絞痛、腎絞痛（疼痛程度>胃腸絞痛），一般需與嗎啡類合用；4）遺尿癥（松弛膀胱通尿肌，擴(kuò)大膀胱容量）；5）其他：痛經(jīng)（無其它藥），控制降壓藥利血平、脈乙啶引起的胃腸運(yùn)動(dòng)增加，大便次數(shù)增多。2.抑制腺體分泌：1）全麻or支氣管鏡檢查前，減少呼吸道分泌(老的全麻藥可引起反射性口腔及呼吸道分泌增加，故常規(guī)用藥；新的全麻藥不會(huì)引起反射性分泌，Atropine可預(yù)防手術(shù)中HR↓和血壓↓)；2）流誕癥(金屬中毒，Parkingson'sdisease)；3）盜汗癥（肺結(jié)核）；4）消化道潰瘍輔助用藥（雖然對(duì)胃酸分泌影響小，但有解痙作用，有助于緩解潰瘍病疼痛癥狀，常與抗酸藥合用，or制成復(fù)方，如胃舒平：[氫氧化鋁、三硅酸鎂（前二者中和胃酸、保護(hù)粘膜）、顛茄流浸膏（解痙，主要成分為莨菪堿）]。3.眼科——擴(kuò)瞳藥（40歲以上or眼壓高者禁用）1）虹膜睫狀體炎（松弛肌肉、充分休息、預(yù)防粘連）；2）眼底檢查（擴(kuò)瞳）；3）驗(yàn)光配鏡（兒童睫狀肌調(diào)節(jié)能力強(qiáng)，阿托品可使其調(diào)節(jié)功能充分麻痹）。4.心血管疾?。?）心臟復(fù)蘇：適用于迷走N反射性刺激引起的心臟驟停，如溺水、腦腹部手術(shù)，對(duì)其它原因引起的心臟驟停效果不如Adr。2）緩慢性心率失常：a迷走過度興奮引起的心動(dòng)過緩，A－V傳導(dǎo)阻滯；b竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)律c搶救心臟驟停，心跳恢復(fù)但心動(dòng)過緩并伴有心律不齊。注：缺血性心律失常(心梗)時(shí)慎用，因?yàn)锳tropine可使HR↑，增加心肌耗氧量，加重心肌缺血，缺氧。5.抗休克：主要用于感染引起的中毒性休克，其發(fā)病原因主要是微循環(huán)障礙，組織器官血灌不足（如中毒性肺炎、中毒性菌痢等），大劑量阿托品可：1）解除小血管痙攣、改善微循環(huán)，回心血量↑，心輸出量↑，有效循環(huán)血量↑，提高組織器官的血流灌注，改善休克時(shí)組織器官缺血、缺氧。2）興奮CNS、改善病人昏迷狀態(tài)。注意：①配合有效抗生素；②維持有效血容量；③Atropine化（瞳孔較用藥前擴(kuò)大，不再縮小，面部潮紅、皮膚干燥、溫暖、腺體分泌減少，意識(shí)障礙減輕）。但注意隨時(shí)調(diào)整劑量，防止過量中毒；④休克伴心動(dòng)過速，高燒者不用。由于Atropine副作用較多，目前已由山莨菪堿取代。解救有機(jī)磷、毒蕈類中毒（阿托品過量時(shí)，不能用新斯的明等抗膽堿酯酶藥。中樞癥狀明顯時(shí)，用安定或短效巴比妥類，但不可過量，以免產(chǎn)生中樞抑制的協(xié)同作用）[不良反應(yīng)及中毒][禁忌癥]①青光眼：尤其是閉角型。②前列腺肥大（男性老年性疾病，排尿困難，藥物松弛通尿肌，加重）③支氣管哮喘（雖然擴(kuò)張支氣管，但抑制呼吸道腺體分泌，使分泌物變稠，不易咳出，易阻塞氣道）④高熱病人、心梗（加速心率，加重心肌缺氧，誘發(fā)室顫）⑤潰瘍出血期（擴(kuò)張小血管、不利止血）⑥甲亢（心動(dòng)過速）（二）山莨菪堿：anisodamine左旋亦稱654（1965年4月從青海藏族牧民中發(fā)掘出來）作用機(jī)理與atropine相同的是抗M－R，主要特點(diǎn)：1）不易通過BBB。中樞作用弱。2）抑制唾液腺分泌，擴(kuò)瞳作用僅為atropine的1/20～1/10；3）對(duì)平滑肌和心血管系統(tǒng)的作用與atropine相似，但稍弱，解痙作用相對(duì)選擇性較高。[臨床應(yīng)用]由于anisodamine解痙作用相對(duì)選擇性較高，不良反應(yīng)較少，故已廣泛替代atropine用于胃腸絞痛及抗感染性休克進(jìn)展：人工合成消旋品654－2，抗休克的機(jī)制主要不是通過擴(kuò)張血管、增加組織器官血流量，而是它具有細(xì)胞保護(hù)作用，提高細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的難受性，從而穩(wěn)定溶酶體膜和線粒體膜等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，減少溶酶體的釋放，減少休克因子的產(chǎn)生，從而減輕或防止休克過度向不可逆發(fā)展的傾向。尚使用于治療凝血性疾?。―IC、血栓V炎等）可能與其能抑制血栓素A2（TXA2）的合成，進(jìn)而抑制血小板、粒細(xì)胞聚集有關(guān)。[常見副作用]口干、擴(kuò)瞳、視力模糊、心動(dòng)過速、“青光眼”禁用?。ㄈ〇|莨菪堿scopolamine從茄科植物洋金花、莨菪、東莨菪等提取的一種左旋生物堿。特點(diǎn)：1）中樞：可通過BBB，中樞抑制作用較強(qiáng)；2）外周：抑制腺體分泌、擴(kuò)瞳作用較atropine強(qiáng)，解痙、心血管抑制作用較弱。[臨床應(yīng)用]1.麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、興奮呼吸、減少唾液、支氣管分泌；2.中藥麻醉（洋金花）；3.防治暈動(dòng)?。阂种魄巴ド窠?jīng)內(nèi)耳功能or皮層及胃腸蠕動(dòng)；4.震顫麻痹、PD：緩解流誕、震顫、肌強(qiáng)直等癥狀；5.妊娠嘔吐、放射病嘔吐；6.戒毒治療：a對(duì)抗患者M(jìn)樣作用；b加速毒品從體內(nèi)排出；需在醫(yī)生指導(dǎo)下，配合其他藥物使用。（四）阿托品的合成代用品目的：改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，減少藥物副作用主要分兩類：擴(kuò)瞳藥和解痙藥1.合成擴(kuò)瞳藥：常用后馬托品（homatropine）、托品酰胺均為短效M－R阻斷藥，它們擴(kuò)瞳和調(diào)節(jié)麻痹的作用均較阿托品出現(xiàn)快，且持續(xù)時(shí)間短。2.合成解痙藥：用于消化道潰瘍。分季胺類、叔胺類、選擇性M受體阻斷藥（M1-受體）三類。隨著H2-受體阻斷劑、M1-受體阻斷藥的出現(xiàn)季胺類、叔胺類藥物已少用。哌侖西平：對(duì)M1－R選擇性高，可阻斷胃壁細(xì)胞上的M1-R抑制胃酸分泌。對(duì)M2－R阻斷作用弱，所以對(duì)心臟、腺體、平滑肌作用弱、副作用少。該藥主要用于治療消化性潰瘍。替侖西平的M1-受體阻斷作用更強(qiáng)一些。atropine合成代用品的作用性質(zhì)、不良反應(yīng)、禁忌病均與atropine相似、只是弱一些。因此臨床上迫切需要受體亞型的選擇性藥物。所以新的受體亞型的選擇性激動(dòng)劑合拮抗劑的研究對(duì)臨床治療及科研工作的發(fā)展都具有十分重要的意義，也是當(dāng)今藥學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。五、N膽堿受體阻斷藥N－cholinoceptorblockingdrugs（一）N1受體阻斷藥：神經(jīng)節(jié)阻斷藥（ganglionicblockingdrugs）[作用機(jī)制]1.與Ach競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜上的N1受體，干擾Ach與N1－R結(jié)合；2.阻斷與受體偶聯(lián)的離子通道（NA），使節(jié)前纖維釋放的Ach不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的去極化反應(yīng)；所以阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在植物神經(jīng)中的傳遞。[藥理作用]缺乏選擇性，對(duì)交感、副交感神經(jīng)節(jié)均有阻斷作用。因此，對(duì)效應(yīng)器的作用則視這兩類神經(jīng)對(duì)靶器官的主導(dǎo)作用而定。1.心血管系統(tǒng)：交感神經(jīng)對(duì)血管的支配占優(yōu)勢(shì)，用藥后可使小A擴(kuò)張，外周阻力↓，再加上V也擴(kuò)張，末梢血液淤積，回心血量和心輸出量↓，可使血壓明顯↓，在直立時(shí)尤為明顯。由于副交感神經(jīng)對(duì)竇房結(jié)占優(yōu)勢(shì)，用藥后HR輕度↑。2.眼：副交感對(duì)睫狀肌和虹膜占優(yōu)勢(shì)，用藥后擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹；3.平滑肌、腺體：副交感占優(yōu)勢(shì)，所以用藥后可抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，減少胃酸分泌，引起便秘；膀胱平滑肌松弛，導(dǎo)致尿潴留；抑制腺體分泌，出現(xiàn)口干、少汗等。注：現(xiàn)在作為降壓藥臨床應(yīng)用價(jià)值不高，多數(shù)只作為工具藥用。（二）N2受體阻斷藥：肌松藥（skeletalmuscularrelaxants）對(duì)肌松藥的研究可追溯到16世紀(jì)。歐洲探險(xiǎn)家發(fā)現(xiàn)在南美亞馬遜河流域的土著人狩獵時(shí)在矛、箭的頭上涂抹防己科、馬錢子科植物的滲出液。當(dāng)擊中動(dòng)物時(shí)，引起動(dòng)物骨骼肌癱瘓，從而易于捕獲。因此稱為“箭毒”（curare），后來從中提取出筒箭毒堿（d－tubocurarine），促進(jìn)了對(duì)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)機(jī)制的研究，液促進(jìn)了外科手術(shù)的進(jìn)展。肌松藥的作用部位是外周神經(jīng)肌肉接頭處運(yùn)動(dòng)終板膜上N2受體，干擾神經(jīng)沖動(dòng)的正常傳遞，引起骨骼肌松弛。所以臨床上應(yīng)用較為局限，只作為外科手術(shù)時(shí)的麻醉輔助用藥。根據(jù)作用原理可以將肌松藥分為去極化型和非去極化型二大類。1．去極化肌松藥（depolarizingmuscularrelaxants）琥珀膽堿（商品名：Scoline）肌松作用有二個(gè)時(shí)相：去極化（depolarizing），脫敏（desensitizing）1）藥物作用于N2AchR二個(gè)α亞單位，并與之結(jié)合，并有內(nèi)在活性，使突觸后膜持續(xù)去極化，導(dǎo)致終極區(qū)后膜Na＋通道失活，肌細(xì)胞不能產(chǎn)生動(dòng)作電位，肌肉不收縮，出現(xiàn)接頭功能阻斷、肌麻痹，稱為第一期阻斷or去極化阻斷。2）大量反復(fù)給藥后，突觸后膜雖能復(fù)極化及產(chǎn)生終板電位，但這時(shí)N2－AchR對(duì)Ach不敏感，即Ach不再能使突觸后膜去極化。稱第二期阻斷or去敏感性阻斷，須待藥物作用完全消失后，N2－AchR對(duì)Ach敏感性才能恢復(fù)。琥珀膽堿作用特點(diǎn)：1）骨骼肌松弛前常出現(xiàn)短暫的不協(xié)調(diào)肌束顫動(dòng)，以面顫、腹部肌肉表現(xiàn)明顯，為不同部位骨骼肌去極化出現(xiàn)不一致所致；2）藥物作用時(shí)間快、短暫，肌肉松弛明顯，持續(xù)給藥易耐受（受體數(shù)目下調(diào)，即效應(yīng)器敏感性↓，屬突觸后調(diào)節(jié)）；3）抗膽堿酯酶藥不能對(duì)抗其肌松作用，反而能增強(qiáng)（所以過量不能用neostigmine解救）；4）治療量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用，較大劑量興奮神經(jīng)節(jié)。琥珀膽堿：由琥珀酸和兩分子膽堿組成。[藥理作用]機(jī)制：與Ach結(jié)構(gòu)相似，但與N2－R結(jié)合牢固，并有內(nèi)在活性，產(chǎn)生持續(xù)去極化，達(dá)到肌松目的。特點(diǎn)：1）iv后，作用出現(xiàn)快，消失快（1’出現(xiàn)肌松，2’高峰，5’消失，麻醉師易控制），所以要達(dá)到較長(zhǎng)時(shí)間，需持續(xù)給藥（靜滴）2）肌松順序：頸、肩胛、四肢、呼吸肌強(qiáng)度：四肢、頸>頭、面>呼吸肌，所以較安全。[體內(nèi)過程]Scoline進(jìn)入體內(nèi)后，很快被血漿中（90％）和肝（10％）的假性膽堿酯酶（BchE）水解，很少量達(dá)到運(yùn)動(dòng)終板。Neostigmine對(duì)AchE、BchE均有抑制，所以不能用于解救過量中毒：1）抑制BchE，延長(zhǎng)scoline的作用時(shí)間；2）抑AchE，Ach堆積，終板去極化作用更持久，出現(xiàn)膽堿能危象(cholinecrisis)，肌無力加重。[臨床應(yīng)用]范圍窄，靜注只用于喉部短時(shí)間操作，如：氣管內(nèi)插管，氣管鏡、食道鏡等，靜滴可用于時(shí)間較長(zhǎng)的手術(shù)。[不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)]1）清醒病人禁用：由于scoline科持續(xù)短時(shí)間肌束顫動(dòng)，可引起病人強(qiáng)烈的窒息感，一般先用thiopentalsodium(iv)誘導(dǎo)麻醉喉，再給scoline（前者為超短的巴比妥類中樞抑制劑，脂溶性高，作用迅速、短暫，常用于誘導(dǎo)麻醉）2）個(gè)體差異：必須根據(jù)病人的反應(yīng)情況及時(shí)調(diào)整用量（滴速等）3）高血鉀癥：（正常人血清K＋濃度：3.5～5.5mmol/L）Scoline使進(jìn)入持續(xù)去極化，造成細(xì)胞內(nèi)K＋大量釋放，——→血K＋↑，因此，若病人已有高血鉀，再使用scoline，會(huì)導(dǎo)致心臟驟停。如：大面積燒傷、廣泛性軟組織損傷等使用scoline，血K＋可升高20～30％，甚至更高。此外，藥物對(duì)心臟有直接作用，少數(shù)患者用藥后可見短暫的心動(dòng)過緩、心律失常、甚至停搏，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意。腎功能不全者禁用（因?yàn)槟I小管喪失保Na＋排K＋作用）4）眼內(nèi)壓高者scoline可使眼外骨骼?。ㄋ臈l直?。荷?、下、內(nèi)、外；二條斜肌：上、下；上瞼提肌）短暫收縮——→眼內(nèi)壓↑。這時(shí)正常人沒什么影響，但對(duì)青光眼、白內(nèi)障晶體摘除術(shù)、視網(wǎng)膜剝離的病人會(huì)加重病情，造成不良后果，故禁用。5）異質(zhì)病人：a遺傳性血漿膽堿酯酶缺陷，有機(jī)磷酸酯類中毒等，對(duì)scoline高度敏感，藥物作用延長(zhǎng)，慎用！b惡性高熱（T420C以上，malignanthyperthermia）：有遺傳，原因不明，可能與代謝異常有關(guān)。6）藥理性配伍禁忌：有些氨基甙類、多肽類抗生素如：卡那霉素、多粘菌素B、大劑量時(shí)也有肌松作用，合用易導(dǎo)致呼吸肌麻痹，禁用！7）備用人工呼吸機(jī)目前去極化型肌松藥過量引起的呼吸肌麻痹尚無理想的拮抗藥，只能進(jìn)行人工給O2搶救，使用至病人自主呼吸完全恢復(fù)。2．非去極化肌松藥（nondepolarizingmuscularrelaxants）競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥（competitivemuscularrelaxants）這類藥物與N2－R親和力高，但無內(nèi)在活性，與Ach競(jìng)爭(zhēng)運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2－R，阻滯了Ach的去極化作用。[作用特點(diǎn)]①同類藥物之間作用可以相加；②全麻藥（吸入性麻醉劑——乙醚），氨基甙類抗生素（鏈霉素）可加強(qiáng)，延長(zhǎng)藥物的肌松作用。③過量可用抗膽堿酯酶藥（neostigmine）解救；④有一定程度的神經(jīng)節(jié)阻斷及釋放組織胺作用；⑤肌松前無肌束顫動(dòng)。筒箭毒堿d－tubocurarinedTC肌松順序：眼→頭面部→頸部→軀干、四肢→肋間肌→隔肌作用強(qiáng)度：呼吸肌→軀干、四肢→頭面部所以易呼吸肌麻痹。[體內(nèi)過程]季胺類化合物，口服難吸收。Iv給藥，于體內(nèi)迅速分布。該藥為離子型，不易透過各種生物膜屏障，小部分被肝臟膽堿酯酶分解，大部分以原形經(jīng)腎排出。[藥理作用][臨床應(yīng)用][不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)]書上有由于其在臨床上使用缺點(diǎn)較多，藥源少，故已很少使用。近年來研究出一些較安全的肌松藥，如：潘克羅寧pancuronline（即本可松、洋庫(kù)溴銨）是人工合成的非去極化型甾體類肌松藥，無性激素作用。肌松作用是d－tubocurarine5～6倍。（成人Iv0。04～0。08mg/kg）iv后2～3分鐘起效，維持30’，不阻斷神經(jīng)節(jié)，不釋放組織胺，不會(huì)引起支氣管痙攣。用量小時(shí)各系統(tǒng)都很平穩(wěn)，但具有抗迷走N作用及阻止NE再攝?。〝MNE作用），但劑量大時(shí)可引起心動(dòng)過速，BP↑，用藥后唾液分泌↑。對(duì)肝腎功能無影響，是近年來臨床上使用較多的外科手術(shù)肌松輔助藥。高血壓，心功能不全禁用！中毒時(shí)可用neostigmine解救。第三節(jié)作用于腎上腺素受體藥物一、腎上腺素受體藥激動(dòng)藥這類藥物的基本結(jié)構(gòu)是β-苯乙胺，歸屬胺類化合物，有些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，苯環(huán)3，4位各有一個(gè)羥基，即具有兒茶酚胺的結(jié)構(gòu)，也稱兒茶酚胺。藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生的作用與交感神經(jīng)興奮產(chǎn)生的效應(yīng)相似，故又成為擬交感胺。[構(gòu)效關(guān)系]1.兒茶酚胺類藥物：外周作用強(qiáng)、中樞中用弱，作用時(shí)間短；2.非兒茶酚胺類藥物：1)苯環(huán)上去掉一個(gè)羥基，外周作用減弱，作用時(shí)間延長(zhǎng)（間羥胺、去氧腎上腺素）；2)苯環(huán)上去掉二個(gè)羥基，中樞作用增強(qiáng)（麻黃堿）；3.烷胺側(cè)鏈α位上有甲基，可以防止藥物被MAO氧化，作用時(shí)間延長(zhǎng)，并且很容易被突出前膜攝取，發(fā)揮促進(jìn)抵制釋放的作用（間羥胺、麻黃堿）；4.側(cè)鏈末端氨基上的氫原子被取代，則藥物對(duì)腎上腺素受體亞型的選擇性發(fā)生改變，取代基團(tuán)越大，α作用越小，β作用增強(qiáng)。[分類]1．化學(xué)結(jié)構(gòu)：兒茶酚胺、非兒茶酚胺；2．受體選擇性：α-Ragonists、α.β-Ragonists、β-Ragonists。[作用機(jī)制]1.腎上腺素受體分子結(jié)構(gòu)：α-受體的提取和純化工作發(fā)展較晚，目前利用重組DNA技術(shù)已將α1和α2受體各種分子學(xué)亞型進(jìn)行了克隆，均屬于7個(gè)跨膜螺旋，除了α-R、β-R，AchM-R、5-THR同屬7個(gè)跨膜區(qū)段的G蛋白的偶聯(lián)受體。2.作用機(jī)制：1）β-R：遞質(zhì)oragonist與受體結(jié)合后，引起受體構(gòu)象改變，受體在膜上移位，與Gs結(jié)合并激活A(yù)C，使cAMP↑，PKA↑，產(chǎn)生生理、藥理效應(yīng)；2）α2-R：與Gi結(jié)合，抑制AC，cAMP↓，產(chǎn)生抑制效應(yīng)；3）α1-R：與Gp結(jié)合，激活PLC，使PIP2↑，IP3↑，胞內(nèi)Ca2+庫(kù)釋放Ca2+↑；同時(shí)，DAG↑，PKC激活，產(chǎn)生生理、藥理效應(yīng)。（一）α-Ragonists1.去甲腎上腺素(noradrenalineNA；norepinephrinNE).主要由去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放，腎上腺髓質(zhì)少量分泌，藥用NA為人工合成品。[藥理作用]NA對(duì)α1-R，α2-R無明顯選擇性，對(duì)β1-R亦有一定的激動(dòng)作用，對(duì)β2-R幾乎沒有作用。NA主要表現(xiàn)為對(duì)心血管系統(tǒng)的藥理作用。1）血管：NA激動(dòng)血管平滑肌上的α1-R，引起強(qiáng)大的縮血管效應(yīng)，強(qiáng)度取決于血管α1-R的密度：a.小A、小V、毛細(xì)血管α-R密度高，所以皮膚粘膜血管最明顯；b.腎臟、腸系膜、腦、肝臟血管；c.骨骼肌血.總之，全身血管廣泛收縮，外周阻力升高↑，DP↑(diastolicpressure)。另外，冠脈擴(kuò)張，因?yàn)椋篴NA興奮心臟，產(chǎn)生大量心臟代謝產(chǎn)物（肌苷等），可擴(kuò)張血管；b被動(dòng)擴(kuò)張（血壓↑，提高了冠脈灌注壓）。2）心臟：①NA激動(dòng)心臟β1-R，心臟收縮力↑、心輸出量↑、HR↑、傳導(dǎo)↑，SP↑(systolicpressure，反映心輸出量)。②整體情況下：a.BP↑，心臟射血阻力↑，反射性地引起HR↓。b.劑量過大，心臟自律性↑，心律失常（較Adr少見）NA：（慢反應(yīng)自律性細(xì)胞——竇房結(jié)）正位起搏點(diǎn)。Adr：(浦肯野纖維)異位起搏點(diǎn)。3）血壓：①小劑量：興奮心臟、SP↑，DP↑不明顯，所以脈壓差增大；②大劑量：血管強(qiáng)烈收縮，SP↑，DP↑，所以脈壓差減小，組織血流灌注減少。4）其它：①中樞作用不明顯（不易透過BBB）；②大劑量：肝糖元分解，血糖升高。[體內(nèi)過程]若口服：(1)使胃粘膜血管收縮；（2）被堿性腸液破環(huán)，所以無效；若sc、im：（1）造成注射部位局部血管收縮，吸收緩慢；（2）易造成組織壞死，所以不用；若iv：作用維持時(shí)間短，僅數(shù)分鐘，可用，但臨床上一般進(jìn)行靜脈滴注，以維持有效濃度。[臨床應(yīng)用]1）神經(jīng)原性休克早期：休克治療原則：在補(bǔ)足血量的基礎(chǔ)上，根據(jù)休克類型和臨床表現(xiàn)，合理使用血管活性藥物（擴(kuò)張活收縮血管）；短時(shí)間、小劑量NA神經(jīng)原性休克早期，外周小血管擴(kuò)張(收縮)，血容量↑（↓），回心血量↓（↑），BP↓（↑），組織灌流量↓（↑）(保證心、腦灌流量)。（注意：時(shí)間長(zhǎng)、劑量大，血管維持繼續(xù)收縮，加重休克）。2.上消化道出血：胃、食道小血管破裂出血，可口服稀釋的NA，收縮粘膜血管，達(dá)到止血的目的。3）藥物中毒性低血壓：中樞抑制藥物：如全麻藥、鎮(zhèn)靜催眠藥；抗精神病藥物：如氯丙嗪：中毒時(shí)，BP↓；靜脈滴注NA，BP↑，維持or接近正常。[不良反應(yīng)、禁忌癥]1）局部組織缺血壞死；2）急性腎功能衰竭。所以，高血壓、動(dòng)脈硬化癥、冠心病、少尿、無尿及微循環(huán)障礙休克病人禁用。2.間羥胺（阿拉明aramine）metaraminol是人工合成的擬腎上腺素藥，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易被MAO代謝，作用持久。[藥理作用]1）主要作用與α1-R，對(duì)β1-R有較弱作用；2）通過置換反應(yīng)，促使囊泡釋放NA；aramin和NA一樣，在臨床上用為縮血管的升壓藥。優(yōu)點(diǎn)：①激動(dòng)β1-R作用較NA弱，較少引起心律失常；②不易被MAO破壞，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，升壓作用可靠；③激動(dòng)α1-R縮血管作用較NA弱，較少引起尿少、尿閉；④可以im，使用方便（不會(huì)引起局部組織壞死）。缺點(diǎn)：①快速耐受，不易被MAO破壞，短時(shí)間連續(xù)使用，促使vesicle中NA排空，造成效應(yīng)逐漸下降；②最大效應(yīng)（Emax）出現(xiàn)較NA慢：im，5min起效，1hr達(dá)Emax，維持1～2hr；iv，2min起效，10min達(dá)Emax。（二）α、βagonists(腎上腺素、DA、麻黃堿)1.腎上腺素(Adr，Adrenaline，Epinephrine)為腎上腺髓質(zhì)噬鉻細(xì)胞分泌的主要激素，藥用的鹽酸腎上腺素由家畜腎上腺提取或人工合成。[藥理作用]1）心臟：①興奮心肌、竇房結(jié)、房室結(jié)、傳導(dǎo)系統(tǒng)β1-R，心肌收縮↑、心率↑、傳導(dǎo)↑、心輸出量↑；②興奮冠脈β2-R，冠脈擴(kuò)張，增加心肌血供，所以是臨床上使用的強(qiáng)效心臟興奮藥。（注意：a.HR↑心肌代謝↑心肌耗氧量↑心肌缺血；b.慢反應(yīng)自律細(xì)胞、快反應(yīng)自律細(xì)胞都興奮，心律失常。）2）血管：①興奮皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管α1-R，可使血管收縮；②興奮骨骼肌、冠脈β2-R，可使血管舒張。（冠脈擴(kuò)張除了β2-R興奮外，和NA一樣也與興奮心臟、提高灌注壓、及心臟代謝產(chǎn)物的作用有關(guān)）3）血壓：①小劑量：β1—R激動(dòng)占優(yōu)勢(shì)，心收縮力↑，SP↑，DP↑，脈壓差增大；組織臟器灌流↑。②大劑量：a.α1-R激動(dòng)占優(yōu)勢(shì)，皮膚、粘膜、腎臟、腸系膜血管收縮，血壓升高；b.繼發(fā)性血壓下降，α1-R作用快、短，β2-R作用慢、強(qiáng)；c.興奮腎小球球旁細(xì)胞β1-R，促進(jìn)腎素分泌。（腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)是血壓升高的體液因素）4）平滑?。孩倥d奮支氣管、胃腸道、膀胱、子宮平滑肌β2-R，舒張；②興奮虹膜α-R，開大肌收縮，擴(kuò)瞳。5）代謝：治療劑量的Adr能明顯增加機(jī)體的新陳代謝。①興奮β2-R，抑制insulin分泌，促進(jìn)糖原分解，降低組織攝取glucose，使肝糖原肌糖原↓，血糖↑，血乳酸↑；②激活甘油三酯酶，脂質(zhì)代謝↑，游離脂肪酸↑、組織耗氧↑。[臨床應(yīng)用]1）心臟驟停對(duì)各種原因引起地心臟驟停，在進(jìn)行心臟按摩，人工呼吸、糾正酸中毒等搶救措施外，可同時(shí)心室內(nèi)注射Adr，具有強(qiáng)大的起搏作用。心臟驟停時(shí)如伴有or誘發(fā)心室纖顫，在用Adr的同時(shí)應(yīng)采取除顫措施。2）過敏性休克（如青霉素過敏）病理生理：①小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性↑，BP↓；②支氣管痙攣、粘膜水腫，呼吸困難。ScorimAdr：可迅速緩解癥狀：興奮α1-R，血管收縮，減少血管滲出；興奮β2-R，興奮心臟，BP↑；興奮β2-R，支氣管平滑肌舒張，改善呼吸，消除粘膜水腫。3）支氣管哮喘急性發(fā)作：目前基本不用（心肌耗O2↑），應(yīng)選用β2-Ragonist.4）局部應(yīng)用：①制止小血管出血：五官科：鼻粘膜出血：口腔科：牙齦出血；②與局麻藥配伍：局麻藥一般都有擴(kuò)血管作用，加速藥物吸收，縮短麻醉時(shí)間，還容易引起麻醉藥吸收中毒。Adr與局麻藥配伍，可使注射部位小血管收縮，可以：A.長(zhǎng)藥物作用時(shí)間；B.減少藥物吸收中毒的可能性。[不良反應(yīng)]2.多巴胺（DAdopamine）DA不僅是NA、Adr合成的前體，本身也是一種很重要的NT，在體內(nèi)作用非常廣泛。藥用的DA是人工合成品，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，口服不易吸收。一般采用iv，DA在體內(nèi)也被MAO和COMT代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排出體外。因?yàn)椴荒芡ㄟ^BBB，所以外原性DA對(duì)CNS無作用。DA主要激動(dòng)DA-R，隨著給藥劑量的增加，對(duì)α、β-R也有激動(dòng)作用。D1-R：分布于腎、腦系膜、冠脈，激動(dòng)時(shí)使這些部位血管擴(kuò)張；（D1-R由Gs介導(dǎo)：AC↑，則cAMP↑，使PKA↑）D2-R：交感神經(jīng)突觸前膜，激動(dòng)時(shí)對(duì)NA釋放有負(fù)反饋。(D2-R由Gi介導(dǎo)：AC↓，則cAMP↓，使PKA↓)[藥理作用]劑量依賴性1）0.5—2ug/kg/min.(iv)：興奮D1-R，血管擴(kuò)張（尤其是腎血管擴(kuò)張，是其它擬腎上腺素藥不具備的）；2）5—10ug/kg/min(iv)：興奮β2-R，興奮心臟，心肌收縮力↑，HR↑，心輸出量↑，SP↑；(并能促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA)3）10ug/kg/min(iv)：除興奮D1-R、β2-R，還能激動(dòng)α1-R，使血管收縮，外周阻力↑，DP↑。[臨床應(yīng)用]1）休克（心原性、感染性、出血性）特別對(duì)心功能低下、尿少、尿閉者.2）急性腎功能衰竭，與利尿藥配伍應(yīng)用，擴(kuò)張腎血管，可是尿量↑，血中非蛋白氮含量↓。3）急性心功能不全：DA有正性肌力，擴(kuò)張內(nèi)臟血管，降低后負(fù)荷作用。[不良反應(yīng)]一般較輕，常見胃腸道反應(yīng)；藥物劑量過大時(shí)，可出現(xiàn)心動(dòng)過速，甚至誘發(fā)心率失常。3.麻黃堿ephedrine是從中藥麻黃中提取的生物堿，藥用麻黃堿是人工合成的鹽酸鹽，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在消