第六抗原提呈細(xì)胞與抗原的加工及提呈

第六版抗原提呈細(xì)胞與抗原的加工及提呈演示文稿當(dāng)前第1頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)（優(yōu)選）第六版抗原提呈細(xì)胞與抗原的加工及提呈當(dāng)前第2頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)主要專職性APC的分布及主要特性實(shí)體器官及非淋巴組織上皮+FDC濾泡樹突狀細(xì)胞++當(dāng)前第3頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)

伯貝克顆粒（Birbeckgranule），多位于胞核凹陷附近的胞漿內(nèi)，有膜包裹，呈盤狀或偏囊形，長(zhǎng)15～30nm,寬4nm，一端或兩端常有泡，顆粒的切面為桿狀或球拍形.目前認(rèn)為Birbeck顆粒是朗格漢斯細(xì)胞吞噬外來抗原時(shí)胞膜內(nèi)陷形成，是一種消化細(xì)胞外物質(zhì)的吞噬體或抗原貯存形式。

當(dāng)前第4頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)郎格漢斯細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)模式圖左圖示郎格漢斯細(xì)胞，右圖示不同形狀的伯貝克顆粒的切面。當(dāng)前第5頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞B細(xì)胞當(dāng)前第6頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)美.Steinman1973發(fā)現(xiàn)，形態(tài)呈樹突樣；最大特點(diǎn)是能夠顯著刺激初始T細(xì)胞增殖，而Mφ、B只能激活已活化或記憶性T細(xì)胞，因此DC是抗原提呈能力最強(qiáng)的APC細(xì)胞,是機(jī)體適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。能敏感的識(shí)別入侵微生物，釋放大量細(xì)胞因子適應(yīng)性免疫與固有免疫的“橋梁”細(xì)胞來源骨髓CD34+細(xì)胞一、樹突狀細(xì)胞（dendriticcells，DC）第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類當(dāng)前第7頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)DC的表面標(biāo)志DC的分類DC的生物學(xué)功能主要內(nèi)容當(dāng)前第8頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)（一）DC的分類

淋巴系DC：指漿細(xì)胞樣DC?；罨罂焖籴尫臝NF－I，參與抗病毒免疫。在某些情況下，參與自身免疫疾病發(fā)生。與T、NK細(xì)胞有共同的前體細(xì)胞。生長(zhǎng)依賴IL-7，IL-13。某些單個(gè)核細(xì)胞在GM-CSF和IL-4作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)镈C。根據(jù)來源分類髓系DC：“經(jīng)典”DC。主要參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動(dòng)。生長(zhǎng)依賴于GM-CSF。當(dāng)前第9頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)當(dāng)前第10頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)根據(jù)組織分布分類淋巴樣組織中的DC：

并指狀DC（位于T細(xì)胞區(qū)，由LC移行而來，發(fā)揮免疫激活作用）、邊緣區(qū)DC、濾泡樣DC（高表達(dá)FCR和C3bR）和胸腺DC非淋巴樣組織DC：

朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)性DC等體液中DC（循環(huán)的DC）：

輸入淋巴液中的DC和血液DC分類分布：廣泛分布于全身各臟器（除腦以外）當(dāng)前第11頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)Scanningelectronmicrographoffolliculardendriticcellsshowinglong,beadeddendrites.Thebeadsarecoatedwithantigen-antibodycomplexes.當(dāng)前第12頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)上皮組織中的LC（上）捕捉外來抗原后即進(jìn)入引流淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)，成為IDC（下）。當(dāng)前第13頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)

細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)DC成熟過程的重要因素：GM-CSF、TNF-α促進(jìn)DC分化；IL-1、IL-6和IL-12輔助DC成熟。

DC的成熟也受其自身表達(dá)的黏附分子調(diào)控根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類（髓系）參與DC分化與發(fā)育的因素非成熟DC成熟DC當(dāng)前第14頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)骨髓DC前體血流非淋巴組織分化非成熟DC定居上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿道管、氣道以及實(shí)質(zhì)臟器的間質(zhì)具有很強(qiáng)的攝取、處理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱細(xì)胞因子和抗原刺激下DC細(xì)胞成熟并遷移進(jìn)入局部淋巴結(jié)（遷移期）攝取、處理和加工抗原的能力變?nèi)酰岢士乖芰χ饾u增強(qiáng)（成熟期）髓系DC分化發(fā)育過程DC1---IL-12DC2---IL-4DC3---IL-10當(dāng)前第15頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)

DendriticCellMaturation

當(dāng)前第16頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)非成熟DC成熟DC共刺激分子的表達(dá)抗原遞呈能力炎癥組織外周淋巴組織抗原攝取、加工和處理的能力Fc受體的表達(dá)甘露糖受體的表達(dá)MHCII類分子的表達(dá)遷移的傾向性細(xì)胞膜表面數(shù)目攝取、加工和處理抗原半衰期主要功能提呈抗原約10小時(shí)大于100小時(shí)++++++++++-/+-/+-/+-/+-/+~106~7x106非成熟DC與成熟DC的特點(diǎn)比較當(dāng)前第17頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)特異性結(jié)合病原微生物的受體及FcR

樹突狀偽足組合性表面標(biāo)志能激活初始TCD1a、CD11c、CD83MHCII協(xié)同刺激分子CD80、CD86黏附分子CD40、CD54分泌細(xì)胞因子（二）DC的表面標(biāo)志當(dāng)前第18頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)樹突狀細(xì)胞及其表達(dá)和分泌的各種免疫分子LIR：白細(xì)胞Ig樣受體；Fascin：骨架蛋白。當(dāng)前第19頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)（三）DC的生物學(xué)功能*強(qiáng)的吞飲作用*受體介導(dǎo)的內(nèi)吞(FcR/CR/

甘露糖受體）*吞噬作用

*激活初始T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答攝取、加工處理并提呈抗原調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答*分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的類型*分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞*非成熟DC誘導(dǎo)外周免疫耐受免疫耐受的維持與誘導(dǎo)*胸腺DC誘導(dǎo)中樞免疫耐受——陰性選擇免疫記憶的維持*IDC---T細(xì)胞記憶*FDC---B細(xì)胞記憶當(dāng)前第20頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)病原體抗原體外致敏DC----過繼回輸腫瘤抗原致敏DC----過繼回輸預(yù)先去除移植物中的DC----降低移植排斥反應(yīng)（四）DC在臨床的應(yīng)用當(dāng)前第21頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)

骨髓

血液

組織多能干細(xì)胞髓樣干細(xì)胞單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞

單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞結(jié)締組織：組織細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布二、單核-巨噬細(xì)胞當(dāng)前第22頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)清道夫受體粘附分子（LFA-1,ICAM-1)

共刺激分子（B7、CD40）

細(xì)胞因子受體（CD25）FcγR補(bǔ)體受體（CR1/3/4）MHC-I/II分子甘露糖受體Toll樣受體表面標(biāo)志當(dāng)前第23頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)分泌細(xì)胞因子酶其它因子

殺傷腫瘤細(xì)胞

抗原呈遞作用適應(yīng)性免疫應(yīng)答

IL-1IL-6IL-12TNF-αIL-8GM-CSF前列腺素白三烯補(bǔ)體成分纖維蛋白結(jié)合蛋白凝血因子溶菌酶酸性水解酶賴氨酸酶酯酶膠原蛋白酶彈性纖維蛋白酶?jìng)谛迯?fù)吞噬并殺傷病原微生物固有免疫應(yīng)答生物學(xué)功能當(dāng)前第24頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)當(dāng)前第25頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)Antigenprocessingandpresentationbymacrophages當(dāng)前第26頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)三、B細(xì)胞B細(xì)胞能持續(xù)表達(dá)MHC-II類分子，能有效提呈抗原給CD4+TH細(xì)胞，也表達(dá)B7-1分子，對(duì)活化的TH細(xì)胞有協(xié)調(diào)刺激作用。B細(xì)胞是再次免疫應(yīng)答過程中的最重要的APC，主要通過BCR途徑和非特異性胞飲攝取抗原(低濃度可溶性抗原)。當(dāng)前第27頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)Antigenprocessingandpresentationby

Blymphocytes當(dāng)前第28頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)當(dāng)前第29頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)

特性

樹突狀細(xì)胞

巨噬細(xì)胞B細(xì)胞抗原攝取方式巨胞飲,吞噬,受體介導(dǎo)吞噬，胞飲,受體介導(dǎo)抗原特異受體介導(dǎo)；胞飲MHC-II類分子表達(dá)一般組織DC低表達(dá);淋巴組織內(nèi)DC高表達(dá)細(xì)菌和細(xì)胞因子誘導(dǎo)表達(dá)活化后增加表達(dá)協(xié)同刺激分子成熟的非吞噬性的淋巴組織內(nèi)DC表達(dá)可誘導(dǎo)-~+++可誘導(dǎo)-~+++提呈抗原的種類肽、病毒抗原、變應(yīng)原細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外抗原可溶性抗原、毒素、病毒分布淋巴組織、結(jié)締組織、上皮組織淋巴組織、結(jié)締組織、體腔淋巴組織、外周血三種APC細(xì)胞特征比較當(dāng)前第30頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)第二節(jié)抗原的處理和提呈抗原的處理：APC將抗原分子降解并加工處理成多肽片段，以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式，表達(dá)于APC細(xì)胞的表面的過程。抗原的提呈：APC在與T細(xì)胞接觸的過程中，抗原肽-MHC復(fù)合物被T細(xì)胞的TCR識(shí)別，從而將抗原信息傳遞給T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化的過程。當(dāng)前第31頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)

：

細(xì)胞內(nèi)合成的抗原稱為內(nèi)源性抗原，如病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白、腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成的蛋白等來源外源性抗原(exogenousantigen)

：

來源于細(xì)胞外的抗原稱為外源性抗原：如吞噬細(xì)胞吞噬的細(xì)菌、細(xì)胞、蛋白質(zhì)等當(dāng)前第32頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)當(dāng)前第33頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)

根據(jù)參與的MHC分子不同，將抗原在細(xì)胞內(nèi)加工處理分為：一、抗原的加工處理MHCI類途徑MHCII類途徑當(dāng)前第34頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)（一）MHC-I類分子途徑內(nèi)源性抗原蛋白酶體（低分子量多肽，LMP）降解成多肽在抗原相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體幫助下（TAP，對(duì)8-13分子肽具最高親和力）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）與新組裝MHCI類分子結(jié)合細(xì)胞膜TAP(transporterassociatedwithantigenprocessing)當(dāng)前第35頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)Degradationintheproteasome（蛋白酶體）當(dāng)前第36頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)ENDOPLASMICRETICULUMCYTOSOLPeptideantigensproducedinthecytoplasmarephysicallyseparatedfromnewlyformedMHCclassINewlysynthesisedMHCclassImoleculesPeptidesneedaccesstotheERinordertobeloadedontoMHCclassImolecules當(dāng)前第37頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)ERmembraneLumenofERCytosol抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物

Transportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2)Transporterhaspreferencefor>8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-bindingcassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptideantigensfromproteasome當(dāng)前第38頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)EndoplasmicreticulumCalnexin（鈣聯(lián)接蛋白）bindstonascentclassIachainuntilb2-MbindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptideβ2-MbindsandstabilisesfloppyMHCTapasin（甲巰蛋白）Calreticulin（鈣網(wǎng)織蛋白）TAP1&2formacomplexwiththefloppyMHCCytoplasmicpeptidesareloadedontotheMHCmoleculeandthestructurebecomescompactMaturationandloadingofMHCclassI當(dāng)前第39頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)當(dāng)前第40頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)當(dāng)前第41頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)

外源性抗原內(nèi)吞內(nèi)體與溶酶體融合被降解10-30分子肽；

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成的MHCII類分子與恒定鏈（Ii）形成九聚體(αβIi)3，并在Ii幫助下高爾基體轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)體腔，形成MIIC，Ii被降解成CLIPHLA-DM輔助在溶酶體及內(nèi)體內(nèi)形成抗原分子肽-MHCII復(fù)合物細(xì)胞膜。（二）MHC-II類分子途徑當(dāng)前第42頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisopsonization當(dāng)前第43頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)Proteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceEndosomes--lysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpH當(dāng)前第44頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)ENDOPLASMICRETICULUMNewlysynthesisedMHCclassIImoleculesInvariantchain1.參與II類分子的組裝和折疊；2.封閉II類分子的肽結(jié)合槽

阻止II類分子與胞漿中內(nèi)源性抗原結(jié)合3.引導(dǎo)組裝后的MHC-II類分子轉(zhuǎn)運(yùn)至小室Ii（Ia相關(guān)恒定鏈Ia－associatedinvariantchainli)

的作用當(dāng)前第45頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)EndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(abIi)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesicles當(dāng)前第46頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)RemovalofCLIP?Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite?CompetitionbetweenlargenumberofpeptidesMHCII類腔室（MIIC）li被降解成CLIP當(dāng)前第47頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)HLA-DMcatalysestheremovalofCLIPHLA-DMHLA-DRMIICcompartment當(dāng)前第48頁\共有58頁\編于星期三\10點(diǎn)當(dāng)前第49