陽性復發(fā)轉移乳腺癌診療策略詳解演示文稿

陽性復發(fā)轉移乳腺癌診療策略詳解演示文稿當前第1頁\共有44頁\編于星期四\13點優(yōu)選陽性復發(fā)轉移乳腺癌診療策略當前第2頁\共有44頁\編于星期四\13點HER-2的擴增與乳腺癌的復發(fā)與生存相關SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.時間（月）總生存概率無疾病生存概率HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2無擴增（n=52）HER-2擴增（>5個拷貝）HER-2擴增（>5個拷貝）HER-2擴增（>2個拷貝）HER-2擴增（>2個拷貝）HER-2的擴增影響患者預后，且與擴增程度相關當前第3頁\共有44頁\編于星期四\13點HER-2是乳腺癌重要的預后指標，

同時也是靶向HER-2藥物的預測指標預后因素（所有患者）TNM分期組織學分級組織學類型激素受體狀態(tài)HER-2表達淋巴結和脈管浸潤當前第4頁\共有44頁\編于星期四\13點HER-2檢測方法比較

操作和判讀方法與IHC相似同時可以進行組織學評估與FISH檢測結果相關性高國內(nèi)有多家中心可以進行

準確、重復性好與療效相關性好需置備熒光顯微鏡等設備操作者需非常有經(jīng)驗檢測費用較高

成熟的技術

快速同時得到許多病例結果

讀片較為簡單免疫組織化學（IHC）

檢測HER2受體蛋白過度表達熒光原位雜交(CISH）檢測HER2基因擴增的水平顯色原位雜交(FISH）當前第5頁\共有44頁\編于星期四\13點HER-2檢測現(xiàn)狀國際多中心研究(B-31)也有18-26%的誤差國內(nèi)陽性率報道6–50%(實際上20%左右)普遍存在假陽性(過去)假陰性(現(xiàn)在)病理醫(yī)生的”保守心理”樣品固定、保存很重要內(nèi)部、外部質控都很重要當前第6頁\共有44頁\編于星期四\13點HER2檢測的標準化進程首次檢測采用IHC實驗室應符合開展IHC方法檢測HER-2的質量認證標準不符合符合IHC檢測IHC0,+IHC++IHC+++將標本送至參比實驗室HER-2（－）交界性結果HER-2（+）FISH檢測首次檢測采用FISH實驗室應符合開展FISH方法檢測HER-2的質量認證標準不符合符合FISH檢測將標本送至參比實驗室FISH（－）交界性結果FISH（+）HER-2（－）HER-2（+）IHC檢測再次FISH檢測計數(shù)更多細胞HER-2（－）交界性結果乳腺癌臨床實踐指南（NCCN中國版）2016年第一版.HER-2檢測原則浸潤性乳腺癌當前第7頁\共有44頁\編于星期四\13點HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標準HER-2檢測和結果判定1、HER-2是乳腺癌重要的預后指標和靶向HER-2藥

物的預測指標2、靶向HER2藥物治療適應癥是HER2陽性乳腺癌當前第8頁\共有44頁\編于星期四\13點HER-2陽性乳腺癌診療專家共識

標準HER-2檢測和結果判定如果患者病情發(fā)展不符合HER-2陰性患者特點，臨床認為有可能是HER-2陽性或者復發(fā)轉移患者治療過程中為了爭取治療機會建議進行HER-2的重新檢測可以用原發(fā)腫瘤標本更提倡復發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH免疫組化檢測HER-2（+++）HER-2(++)HER-2(+)或HER-2(-)HER-2陽性再進行FISH檢測以明確HER-2陰性比值>2.2HER-2陽性結合免疫組化結果確HER-2陰性FISH檢測臨界值：比值<1.8當前第9頁\共有44頁\編于星期四\13點HER-2陽性乳腺癌診療專家共識標準HER-2檢測和結果判定HER-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌治療原則HER-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原則HER-2陽性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療當前第10頁\共有44頁\編于星期四\13點HER2陽性的MBC治療方法內(nèi)分泌治療±

曲妥珠單抗曲妥珠單抗

+

其他化療曲妥珠單抗

+紫杉ER-陽性;不伴內(nèi)臟危象曲妥珠單抗單藥治療使用過紫杉治療先前未使用過紫杉類HER2陽性MBCER-陰性

ER-陽性;伴內(nèi)臟危象ER=oestrogenreceptor;CT=chemotherapy當前第11頁\共有44頁\編于星期四\13點II期NeoSphere研究評價四個周期多西他賽（D）和/或曲妥珠單抗（T）和/或帕妥珠單抗（P）新輔助治療的5年分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505.當前第12頁\共有44頁\編于星期四\13點NeoSphere:研究目的和pCR結果可手術或者局部晚期/炎癥的HER2陽性乳腺癌患者沒有經(jīng)過化療并且腫瘤直徑>2cm（N=417）TD（N=107）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）PTD（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）多西他賽（75→100mg/m2）PT（N=107）帕妥珠單抗（840→420mg）曲妥珠單抗（8→6mg/kg）PD（N=96）帕妥珠單抗（840→420mg）多西他賽（75→100mg/m2）SURGERY研究劑量：q3w×4所有治療組手術后續(xù)的化療方案和曲妥珠單抗的治療方案都是相同的LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第13頁\共有44頁\編于星期四\13點病人的基線特征（ITT人群）TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=107）PD（n=96）中位年齡范圍50（32-74）50（28-77）49（22-80）49（27-70）ECOGPS，%0194.35.789.710.386.014.083.316.7HR陽性（ER和/或PR陽性）%46.746.747.747.9HR陰性（ER和/或PR陰性）%53.353.351.952.1可手術%59.860.760.762.5局部晚期%33.629.932.732.3炎癥性%6.59.36.55.2LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第14頁\共有44頁\編于星期四\13點新輔助和輔助化療的耐受性：

10個常見≥3級的AE事件（安全性人群）病人,n%新輔助輔助TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）TD（n=103）PTD（n=102）PT（n=94）PD（n=88）嗜中性粒細胞減少及粒細胞減少62（57.9）49（45.8）1（0.9）54（57.4）24（23.3）25（24.5）45（47.9）21（23.9）發(fā)熱性嗜中性粒細胞減少8（7.5）9（8.4）07（7.4）3（2.9）3（2.9）5（5.3）10（11.4）腹瀉4（3.7）6（5.6）04（4.3）01（1.0）3（3.2）1（1.1）無力02（1.9）02（2.1）1（1.0）03（3.2）1（1.1）皮疹2（1.9）2（1.9）01（1.1）----藥物過敏01（0.9）2（1.9）0----ALT升高3（2.8）001（1.1）----嘔吐----3（2.9）01（1.1）2（2.3）惡心----2（1.9）1（1.0）1（1.1）0放射性皮膚傷害----2（1.9）1（2.0）2（2.1）0LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第15頁\共有44頁\編于星期四\13點治療全程和后續(xù)的聯(lián)合化療的心臟安全性：安全性人群病人事件，n%TD（n=107）PTD（n=107）PT（n=108）PD（n=94）LVD/CHF（任意級別）2（1.9）9（8.4）4（3.7）7（7.4）LVD/CHF（≥3級）01（0.9）1（0.9）0LVEF從基線下降到<50%并且≥10%2（1.9）9（8.4）2（1.9）7（7.4）所有的LVDs和LVEF的下降都是可以恢復的除了一例患者的無癥狀性LVD事件，發(fā)生于PT方案的隨訪中并且在最后分析的時候仍然在繼續(xù)LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第16頁\共有44頁\編于星期四\13點PFS：所有治療組的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第17頁\共有44頁\編于星期四\13點DFS：所有治療組的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第18頁\共有44頁\編于星期四\13點基于tpCR的PFS：所有治療組聯(lián)合的ITT人群LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第19頁\共有44頁\編于星期四\13點tpCRvsnotpCR的PFS：ITT人群的亞組分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第20頁\共有44頁\編于星期四\13點HR陰性的ITT人群的tpCR和notpCR的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第21頁\共有44頁\編于星期四\13點HR陽性的ITT人群的tpCR和notpCR的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第22頁\共有44頁\編于星期四\13點ITT人群的TDvsPTD方案的PFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第23頁\共有44頁\編于星期四\13點ITT人群的TDvsPTD方案的PFS：亞組分析LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第24頁\共有44頁\編于星期四\13點ITT人群的TDvsPTD方案的DFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第25頁\共有44頁\編于星期四\13點研究水平相關的化療（CT）和化療（CT）加直接的抗HER2治療的pCR和EFSLGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第26頁\共有44頁\編于星期四\13點總結聯(lián)合帕妥珠單抗，曲妥珠單抗和多西他賽新輔助治療能夠延長生存獲益

-雖然結果是這樣的，但是研究評估的首要終點仍然是pCR

-激素受體陰性的患者獲益更加的明顯研究中取得tpCR的降低了達到PFS或者DFS事件的風險沒有新的長期的安全性事件，也沒有因為帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗和多西他賽治療中出現(xiàn)額外的心臟毒性LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第27頁\共有44頁\編于星期四\13點結論PFS和DFS是在首要研究終點（pCR）之后的結論，證明了帕妥珠單抗加入到曲妥珠單抗和多西他賽的新輔助治療中能夠有一個持續(xù)的獲益（雖然輔助化療是一樣的）在長期的隨訪中安全性沒有出現(xiàn)變化NeoSphere研究中：

-為pCR和長期生存結果之間提供了新的觀點

-支持pCR作為首要研究終點和早期預測新輔助HER2靶向治療方案獲益的指標LGianni,etal.2015ASCOAbstract505當前第28頁\共有44頁\編于星期四\13點WSG-ADAPTHER+/HR+II期研究：

早期HER2+、HR+乳腺癌患者12周新輔助TDM1±內(nèi)分泌治療獲顯著療效HarbeckNetal.2015ASCOAbstract506.當前第29頁\共有44頁\編于星期四\13點MARIANNE初步結果：

T-DM1±帕妥珠單抗vs.曲妥珠單抗+紫杉類

一線治療HER2+MBC的隨機、III期研究PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當前第30頁\共有44頁\編于星期四\13點MARIANNE：研究設計原理曲妥珠單抗+紫杉初治HER2+MBC臨床研究標準治療方案T-DM1已證實在曲妥珠聯(lián)合紫杉治療后的HER2+MBC中是安全有效的在初治HER2+MBC的2期隨機研究中獲得良好的有效性及安全性T-DM1+帕妥珠單抗在培養(yǎng)細胞中具有協(xié)同細胞毒性作用，在移植瘤模型中可增強抗腫瘤活性1b/2期研究中顯示可接受的安全性數(shù)據(jù)及藥物活性PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當前第31頁\共有44頁\編于星期四\13點MARIANNE：由IRF統(tǒng)計的PFSPaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當前第32頁\共有44頁\編于星期四\13點MARIANNE：OS（首次中期分析）NR：未達到終點PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當前第33頁\共有44頁\編于星期四\13點MARIANNE：客觀緩解率及其持續(xù)時間客觀緩解率客觀緩解率持續(xù)期PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當前第34頁\共有44頁\編于星期四\13點MARIANNE：不良反應事件HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1+P（n=363）所有AE，%98.698.998.6≥3級AE，%54.145.446.2導致死亡的AE，%1.71.11.9導致任何治療藥物中斷的AE，%29.718.319.1LVEF<50%和對比基線減少≥15%，%4.50.82.5PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當前第35頁\共有44頁\編于星期四\13點MARIANNE：發(fā)生率≥3%的≥3級AEsAE類別，≥3級，%HT（n=365）T-DM1（n=367）T-DM1+P（n=363）中性粒細胞減少19.84.42.7發(fā)熱性中性粒減少6.500腹瀉4.20.32.5高血壓3.14.44.9貧血2.84.76.0ALT增高0.84.45.2AST增高0.36.63.0血小板減少06.47.9在HT組發(fā)生率較高在含T-DM1組發(fā)生率較高PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當前第36頁\共有44頁\編于星期四\13點MARIANNE：結論證實T-DM1和T-DM1+P非劣效于HT，但也未優(yōu)于HTT-DM1聯(lián)合紫杉醇并未增加PFST-DM1對比HT，前者耐受性更好前者≥3級AEs較少，因≥3級AEs而中斷治療的發(fā)生率較低前者無發(fā)熱性中性粒減少發(fā)生；神經(jīng)癥、腹瀉及禿頭癥較少；前者轉氨酶升高、血小板減少發(fā)生率較高T-DM1組健康相關生活質量維持時間更長在未治HER2+MBC中，T-DM1是HT的一個替代治療選擇PaulEllis,etal.2015ASCOAbstract507.當前第37頁\共有44頁\編于星期四\13點ExteNET研究：一項關于Neratinib在早期HER2+乳腺癌患者輔助化療和曲妥珠單抗治療后的隨機、安慰劑對照III期研究（2年首次分析）ArieneChan,etal.2015ASCOAbstract508.當前第38頁\共有44