抗生素合理使用

臨床抗菌藥物合理使用

2021/5/91內(nèi)容抗生素發(fā)展史和細菌耐藥變遷抗菌藥物不合理應用的現(xiàn)象及危害細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥主要機制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略2021/5/92抗生素的發(fā)展簡史磺胺藥1932年合成，1935年應用于臨床青霉素1929年發(fā)現(xiàn)，1940年分離成功，用于動物試驗；1942年青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了許多人的生命1950’s，大量抗生素用于臨床，如：鏈霉素、氯霉素、多粘菌素、土霉素、卡那霉素、利福霉素等1960’s，半合成青霉素-抗菌譜廣和穩(wěn)定性好1970’s~

1980’s，頭孢菌素（一、二、三代）1980’s末~1990’s初，第四代氟喹諾酮類、四代頭孢菌素、碳青霉烯類等1990’s，糖肽類抗生素，2000’s，利奈唑胺2021/5/93鏈球菌葡萄球菌陰性桿菌MRScoNMRSAESBLAmpC腸球菌念珠菌屬19201960197019902000細菌耐藥變遷2021/5/94目前常用的抗菌藥物青霉素，廣譜青霉素，抗PA青霉素……頭孢菌素：第一、二代、第三代、第四代……碳青霉烯類喹諾酮類氨基糖苷類糖肽類大環(huán)內(nèi)酯類噁唑烷酮類……β內(nèi)酰胺類2021/5/95內(nèi)容抗生素發(fā)展史和細菌耐藥變遷抗菌藥物不合理應用的現(xiàn)象及危害細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥主要機制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略2021/5/96不合理應用抗菌藥物的現(xiàn)象無指征或指征不強的預防用藥；無指征的治療用藥如病毒感染；抗菌藥物品種、劑量的選擇錯誤；療程不合理，過早停藥或感染已控制而不及時停藥；給藥途徑或給藥間隔時間不當；發(fā)生嚴重毒性或過敏反應時仍繼續(xù)用藥；不適當?shù)目咕幬锫?lián)合應用；過分依賴抗菌藥物而忽略必須的外科處理和綜合治療；將抗菌藥當作普通“退熱藥”、“安慰劑”2021/5/97我國不合理用藥現(xiàn)象嚴重我國抗菌藥物不合理應用比例＞40%；有40%家庭在沒有醫(yī)生指導下應用抗生素；我國每年有20萬人死于藥品不良反應，其中40%死于抗菌藥物濫用；每年有3萬兒童因不恰當使用耳毒性藥物導致耳聾，其中95%由于使用氨基糖苷類藥物所致摘自<抗菌藥物臨床應用指導原則>宣傳手冊前言2021/5/98抗菌藥物不合理應用的危害抗菌藥物不良反應增多細菌耐藥性的增加，出現(xiàn)抗生素附加損害住院時間延長，治療費用增加治療的失敗給患者健康乃至生命造成重大影響2021/5/99臨床關(guān)注的耐藥菌日趨嚴重革蘭陽性細菌金葡菌–MRSA,VISA,VRSAVRE肺炎鏈球菌–青霉素和喹諾酮耐藥

革蘭陰性細菌腸桿菌科－ESBLs喹諾酮，頭孢菌素，青霉素類，氨基糖苷類碳青霉烯類非發(fā)酵菌(假單孢菌+/-不動桿菌)喹諾酮類，頭孢菌素，青霉素類，氨基糖苷類，碳青霉烯類2021/5/910抗生素附加損害由抗菌藥物治療引起的細菌生態(tài)學損害及不良反應，包括：篩選出耐藥菌株篩選出MDR菌株篩選出致病性增加的菌株促進定植以及增加感染菌株致病能力2021/5/911附加損害導致的耐藥菌株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)耐萬古霉素腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌株產(chǎn)AmpC酶菌株多重耐藥(MDR)銅綠假單胞菌多重耐藥(MDR)不動桿菌高致病性難辨梭狀芽孢桿菌真菌感染2021/5/912抗菌藥物與附加損害的相關(guān)性MRSAVRE產(chǎn)ESBLs菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)三代頭孢菌素喹諾酮極少數(shù)文獻報道哌拉西林/他唑巴坦的使用與上述耐藥菌株的發(fā)生相關(guān)2021/5/913內(nèi)容抗生素發(fā)展史和細菌耐藥變遷抗菌藥物不合理應用的現(xiàn)象及危害細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥主要機制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略2021/5/914細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥機制1. 產(chǎn)生滅活酶（占80％）1) 內(nèi)酰胺酶(最大的一類)2) 氨基甙鈍化酶等2.靶位改變：PBP的數(shù)量或結(jié)構(gòu)改變（15％）3.低通透性屏障作用（5％）1) 膜通透性下降2) 生物被膜4.主動泵出5.細菌缺乏自溶酶，對抗菌藥物產(chǎn)生耐受2021/5/915

ResistantbacteriaMutationsXX內(nèi)酰胺酶---最主要的滅活酶SusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransfer1、產(chǎn)生滅活酶細菌的基因突變引起，從其他細菌通過轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)導，接合，易位而獲得2021/5/916ResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure

xxxxxxxxxx抗生素選擇性壓力2021/5/917第

三

代頭孢菌素過度使用后選擇作用G-G+

產(chǎn)ESBL的大腸桿菌，肺炎克雷白桿菌等

高產(chǎn)AMPC酶的腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等

MRSAVREPRSP對第三代，及第四代頭孢菌素等耐藥對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復合制劑耐藥碳青霉烯類抗生素酶抑制劑復合劑

碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素萬古霉素染色體介導質(zhì)粒介導2021/5/918細菌耐藥機制2、靶位蛋白的改變耐藥金葡、耐藥表葡、耐藥肺炎鏈球菌的膜青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)構(gòu)改變，與-內(nèi)酰胺藥物親合性下降PBPs是合成細胞壁終末階段的酶MRSA：PBP2aDRSP：PBP改變（PBP1aPBP1bPBP2xPBP2aPBP2bPBP3）敏感菌和耐藥菌基因整合使之在種屬間水平傳播造成大流行2021/5/919細菌耐藥機制3、抗生素的滲透障礙由于細菌細胞壁的障礙或細胞膜通透性的改變，抗生素無法進入細胞內(nèi)的作用靶位而發(fā)揮抗菌效能抗菌藥物分子越大、所帶負電荷越多、疏水性越強，則不易通過細菌外膜生物被膜形成細菌突變失去某些膜孔蛋白(OprD丟失導致對碳青霉烯的耐藥)4、細菌的泵出藥物系統(tǒng)亢進MexAB-OprM主動泵出系統(tǒng)過度表達（對美羅培南的耐藥）2021/5/920靶位改變2021/5/921耐藥機理一AmpC酶細菌泵出藥物系統(tǒng)亢進+AmpC酶oprM外膜肽聚糖細胞膜堿性氨基酸MexB

泵（膜轉(zhuǎn)運體）PBPs??MexAOprD2亞胺培南帕尼培南輔助蛋白（融合蛋白）外膜通過性低下（oprD2缺損）+美羅培南耐藥機理二外膜通道MexAB-OprM系統(tǒng)是最常見的泵出系統(tǒng)可以導致對美羅培南的耐藥，但對亞胺培南和帕尼培南無影響銅綠假單胞菌

對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制2021/5/922銅綠假單胞菌的主要耐藥機制膜通透性下降產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶

AmpC酶

ESBLs

碳青霉烯酶主動泵出機制生物被膜形成

2021/5/923不動桿菌的主要耐藥機制產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶

AmpCenzymesESBLsCarbapenemasesIMP-1，2，4，5OXA-23，24，25，26，27，40膜通透性下降主動泵出機制2021/5/924內(nèi)容抗生素發(fā)展史和細菌耐藥變遷抗菌藥物不合理應用的現(xiàn)象及危害細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥主要機制什么是抗生素合理使用？抗生素合理使用策略（優(yōu)化策略）選擇哪種抗菌藥物考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)其它因素－殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程2021/5/925什么是抗生素合理使用？

在有明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當?shù)慕o藥途徑、劑量和療程，最大限度地發(fā)揮抗菌藥物的治療和預防作用，以達到殺滅病原體和控制感染的目的；同時應防止和減少各種不良反應的發(fā)生(WHO,Nairobe1985)CorrectdrugAppropriatepatientCorrectapplicationLesssideeffectsBestcost/efficacy2021/5/926如何選擇抗菌藥物－需考慮的因素藥物患者&感染部位濃度菌種&細菌譜治療效果微生物學菌種菌譜耐藥性藥代動力學(PK)吸收、分布、代謝、排泄給藥方案藥效學(PD)抗菌譜抗菌活性時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性時效價格2021/5/927如何選擇抗菌藥物

－經(jīng)驗性抗感染治療選擇哪種抗菌藥物感染部位的常見病原學能夠覆蓋病原體的抗感染藥物抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素－殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程2021/5/928感染部位的常見病原學培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物感染部位和可能病原體的關(guān)系Gram染色結(jié)果-與上述病原體是否符合？某些病原體易于造成某些部位的感染經(jīng)驗性抗感染治療

－選擇哪種抗菌藥物?2021/5/929不同感染部位的常見感染性病原體2021/5/930如何選擇抗菌藥物

－經(jīng)驗性抗感染治療選擇哪種抗菌藥物感染部位的常見病原學能夠覆蓋病原體的抗感染藥物抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素－殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程2021/5/931抗菌譜

－通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性抗菌藥物的特性脂溶性/分子量組織特性（血運/炎癥）

急性感染/慢性感染細胞內(nèi)和細胞外病原體體內(nèi)特殊生理屏障-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性

－參考代表性資料/依靠當?shù)刭Y料安全性－藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費用/效益

－失敗或副作用致再治療費用更高2.能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物2021/5/932選擇適當?shù)目咕V致病菌建議直接經(jīng)驗性覆蓋NP常見致病菌：銅綠假單孢菌肺炎克雷伯菌,大腸埃希菌建議直接選擇覆蓋銅綠假單菌的抗生素（如抗PA的β-內(nèi)酰胺類抗生素），因為其也能覆蓋其他院內(nèi)感染常見致病菌不需要常規(guī)覆蓋金黃色葡萄球菌(MSSA/MRSA)對于NP的病人不需要經(jīng)驗性使用萬古霉素覆蓋金葡菌(MSSA/MRSA)沙雷氏菌屬少見，使用沒有抗銅綠假單孢活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素也可以覆蓋腸球菌嗜麥芽窄食假單孢腸球菌不會引起NP;窄食假單孢菌通常是呼吸道的定植菌，只有在支氣管擴張或者肺囊腫纖維化時成為潛在致病菌院內(nèi)肺炎經(jīng)驗性抗感染治療，抗菌譜覆蓋是關(guān)鍵的/med/TOPIC3229.HTMAmJRespirCritCareMedVol171.pp388–416,20052021/5/933選擇適當?shù)目咕V3周內(nèi)未住過院10天內(nèi)未用過抗菌藥物不需選用覆蓋銅綠假單胞菌的抗生素Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-3852021/5/934抗菌譜－通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性抗菌藥物的特性脂溶性/分子量組織特性（血運/炎癥）

急性感染/慢性感染細胞內(nèi)和細胞外病原體體內(nèi)特殊生理屏障-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性

－參考代表性資料/依靠當?shù)刭Y料安全性－藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費用/效益

－失敗或副作用致再治療費用更高2.能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物2021/5/935根據(jù)抗生素對肺組織穿透力和

細胞內(nèi)外感染選擇藥物抗生素對肺組織的穿透能力分為脂溶性和非脂溶性脂溶性抗生素：容易穿透進入肺組織，包括氟喹諾酮類、新大環(huán)內(nèi)酯、四環(huán)素、克林霉素、利福平、乙胺丁醇、TMP/SMZ等非脂溶性抗生素（氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類）：主要依靠炎癥病變的滲透性進入肺組織，無炎癥時則不宜選用非脂溶性抗生素作為預防肺感染的用藥臨床上呼吸道細菌感染大多數(shù)為細胞外感染，可選用細胞外濃度高的β-內(nèi)酰胺類抗生素；對細胞內(nèi)感染如：軍團菌、結(jié)核菌、布氏桿菌則選用細胞內(nèi)藥濃度高的抗生素，細胞內(nèi)濃度高者多為脂溶性抗生素2021/5/936哌拉西林/他唑巴坦的組織濃度組織名稱(用藥劑量)

哌拉西林濃度(mg/mLorG)

他佐巴坦?jié)舛?mg/mLorG)

血清1(4.5g)*

46.8 6.80皮膚4(4.5g)*

94.2 7.73盆腔附件，闌尾1(4.5g)*

26.5 9.12腸粘膜1(4.5g)*

31.2 14.50胰腺1(mg/kg)*

22.5 4.30膽總管膽汁3(4.5g1.2h) 630.4 11.8膽囊膽汁3(4.5g1.2h) 342.3 7.7膽囊壁3(4.5g1.4h) 49.3 2.9肺3(4.5g1h) 67.1

14.2支氣管分泌物3(4.5g1h) 162.0

23.7 前列腺1(2.25g)*

12.7 2.58腦脊液2(4.5g)* 14.1 2.21前列腺2(4g,45min) 71.5 NA*取樣時間大約為注射后2小時1.R.IsenmanDigSurg1996;13:365-3692.實用抗菌藥物學1998年第2版P165,P3123.CarolineM.Perry,Drugs,1999May4.SorgelF,etal.ComplicationsSurg.1993;12:28-322021/5/937哌拉西林和他唑巴坦的藥代動力學哌拉西林他唑巴坦絕對生物利用度71%83%血漿峰濃度(mg/l)4.5g靜滴29833.8血漿蛋白結(jié)合率21%23%半衰期1小時左右1小時左右體內(nèi)分布廣泛，包括前列腺，炎癥時腦脊液廣泛，包括前列腺，炎癥時腦脊液排泄69%以原型由腎臟排泄70%以原型由腎臟排泄，30%在體內(nèi)水解為無活性代謝產(chǎn)物腎功能不全時肌酐清除率20-40ml/min4.5gq8h肌酐清除率<20ml/min4.5gq12h肝功能不全時無需調(diào)整計量無需調(diào)整計量2021/5/938萬古霉素在肺組織的濃度4-h12-h血漿濃度(mg/kg)19.8±3.75.1±1.7上皮細胞襯液(ELF)5.3±1.52.4±0.7肺泡巨噬細胞(AM)32±8.545.2±23.3不同時間血漿和肺組織中萬古霉素的濃度健康志愿者給予萬古霉素1gq12h給藥后，12h肺組織濃度為2.4mg/kg，總體穿透率52%2021/5/939三種抗球菌藥物

組織濃度與血漿濃度的比例1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

組織/體液斯沃骨60%12腦脊液70%13上皮細胞襯液

450%13炎性滲出液104%14肌肉94%12腹透液61%15汗液55%替考拉寧50-60%810%931%77%1040%1140%10-萬古霉素7-13%10-18%2,311-17%4,5-30%620%7-2021/5/940抗生素在呼吸道分泌物和組織中的濃度

(比值

上皮細胞內(nèi)液/

血清

%)氨芐青霉素

3-10哌拉西林 4-15頭孢克羅 8-10頭孢呋肟 18頭孢噻肟 25頭孢他定20頭孢吡肟

95-100亞胺培南

70美羅培南

30-40紅霉素

5米諾環(huán)素

28-60TMP/SMX>100/13-18丁胺卡那

24慶大霉素

27-40奈替米星

14-20異帕米星

80左旋氧氟沙星100利奈唑胺

200萬古霉素

152021/5/9417種抗生素肺部組織穿透性的比較肺濃度/血漿濃度?(%)Lung/SerumratioMicekST,etal.Pharmacotherapy2006;26:204-13

肺濃度取樣于肺實質(zhì)(Parenchyma)及肺上皮細胞內(nèi)液ELF2021/5/942抗菌譜－通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性抗菌藥物的特性脂溶性/分子量組織特性（血運/炎癥）

急性感染/慢性感染細胞內(nèi)和細胞外病原體體內(nèi)特殊生理屏障-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性

－參考代表性資料/依靠當?shù)刭Y料安全性－藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費用/效益

－失敗或副作用致再治療費用更高能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物2021/5/943ESBL-producingE.coliandK.pneumoniae

1994-2005Year%withESBLNPRSProject.E-test2021/5/9441994-2004年3396株銅綠假單胞菌敏感率2021/5/945中山一院大腸埃希菌敏感率變遷%S2021/5/946中山一院肺炎克雷伯菌敏感率變遷%S2021/5/947中山一院銅綠假單胞菌敏感率變遷%S2021/5/948中山一院鮑曼不動桿菌敏感率變遷%S2021/5/949中山一院MRSA敏感率變遷%S2021/5/950如何選擇抗菌藥物

－經(jīng)驗性抗感染治療選擇哪種抗菌藥物感染部位的常見病原學能夠覆蓋病原體的抗感染藥物抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素－殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程2021/5/951

藥效學指標－反映體內(nèi)活性0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=Maximumplasmaconcentration2021/5/952PK/PD原則

根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進行分類第一大類：時間依賴型在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加此類代表藥物：β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素萬古霉素和惡唑烷酮等第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等2021/5/953抗生素療效的PK/PD參數(shù)時間依賴性

血藥濃度高于MIC的時間T>MIC濃度依賴性峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)

2021/5/954PK/PD原則

—一些抗菌藥物的藥效學特點抗菌藥 類型持續(xù)殺菌殺菌活力參數(shù)β內(nèi)酰胺類時間依賴型 輕度～中度T>MIC克林霉素時間依賴型 輕度～中度 T>MIC紅霉素 時間依賴型 輕度～中度 T>MICTMP-SMZ 時間依賴型 輕度～中度 T>MIC噁唑烷酮類時間依賴型 輕度～中度 T>MIC氟喹諾酮類濃度依賴型 長效 AUC24/MIC，Cmax/MIC氨基糖苷類濃度依賴型 長效AUC24/MIC，Cmax/MIC甲硝唑 濃度依賴型 長效 AUC24/MIC，Cmax/MIC阿奇霉素 時間依賴型 長效 AUC24/MIC鏈陽性菌素時間依賴型 長效AUC24/MIC四環(huán)素類時間依賴型 長效 AUC24/MIC萬古霉素 時間依賴型 長效 AUC24/MIC酮內(nèi)酯類 時間依賴型 長效 AUC24/MIC2021/5/955時間依賴型抗生素：PK/PD

—

-內(nèi)酰胺類抗生素決定抗生素療效的主要參數(shù)血藥濃度高于MIC的時間即T>MIC，要求達到2次給藥間隙時間的40-60%，嚴格按照每日給藥次數(shù)給藥，不應隨意減少給藥次數(shù)和延長給藥間隔T>MIC達到40%-50%時，細菌清除率可達85%以上2021/5/956-內(nèi)酰胺類－優(yōu)化暴露時間殺菌所需%T>MICRequired%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporins抑菌所需%T>MIC

Required%T>MICforstatic

－20%.－30%

－40%DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.-內(nèi)酰胺類中不同藥物的最優(yōu)水平不同2021/5/957β-內(nèi)酰胺抗菌藥物

盡量獲得最大的T＞MIC％前提:選擇適當劑量選擇安全性高的藥物選擇抗菌活性高的藥(MIC值低的抗生素)給藥方法:增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點滴時間或持續(xù)給藥2021/5/958MIC8g/mL2g/mL馬斯平濃度2gq8hrs1gq4hrs持續(xù)滴注ContinuousinfusionT60-70>MIC時間/小時81624馬斯平藥代動力學2021/5/959對于臨床常見耐藥率較高的革蘭陰性桿菌感染—舒普深所含頭孢哌酮的PK/PD參數(shù)比較T>MIC90(%)不動桿菌屬大腸埃希菌銅綠假單胞菌產(chǎn)氣腸桿菌嗜麥芽窄食單胞菌陰溝腸桿菌2021/5/96010090807060504030201000.01%110100MIC(mg/L)0.5h點滴1.0h點滴2.0h點滴3.0h點滴MIC分布美羅培南對銅綠假單胞菌的

MICs分布延長滴注時間

-優(yōu)化抗生素療效

DrusanoG.ClinInfectDis2003;36(Suppl1):S42-50.美羅培南1000mg–

最大殺菌的達標率2021/5/961

粘質(zhì)沙雷鮑曼不動銅綠假單胞菌粘質(zhì)沙雷鮑曼不動銅綠假單胞菌0.5hInf

(%)98.589.789.494.572.772.51.0hInf

(%)98.991.491.296.276.476.02.0hInf

(%)99.494.194.498.183.782.63.0hInf

(%)99.695.896.798.989.287.9通過MonteCarlo模型計算美羅培南每天三次給藥方案，在不同輸液時間和不同劑量下的達標概率達標值的計算–以滿足最大殺菌效率為準美羅培南2000mg美羅培南500mgDrusanoG.PersonalCommunication.延長給藥時間，增大劑量

-優(yōu)化抗生素療效2021/5/962濃度依賴型抗生素：PK/PD參數(shù)：峰值濃度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)抗生素的抗菌活性隨藥物濃度增加而增加提高血藥濃度，1天1次給藥濃度越高，病原菌清除越快氟喹諾酮類，有較好的PAE治療嚴重感染時應AUC24/MIC≥125，Cmax/MIC≥8治療肺炎鏈球菌肺炎時AUC24/MIC應為25-63氨基糖苷類Cmax/MIC≥82021/5/963抗菌藥物的防突變濃度（MPC）和突變選擇窗（MSW）——防突變濃度和突變選擇窗概念防突變濃度（MPC）：在接種菌量為1010CFU/ml的瓊脂平板上用稀釋法進行藥敏試驗，不出現(xiàn)菌落生長平板中的抗菌藥物濃度突變選擇窗（MSW）：以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍2021/5/964Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(μg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmax

MICWindowofselectionMICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria2021/5/965血藥濃度細菌臨床療效血藥濃度>MPC可限制突變耐藥株的產(chǎn)生臨床療效好血藥濃度在MSW范圍內(nèi)敏感株受抑制，但突變耐藥株易繁殖臨床可能有療效血藥濃度<MIC細菌未受抑制，細菌仍可整體繁殖，間接促進了新的突變株產(chǎn)生臨床療效差抗菌藥物的防突變濃度（MPC）和突變選擇窗（MSW）——不同藥物濃度的臨床療效2021/5/966選用具有2種不同作用靶位的藥物或采用MPC值接近MIC值的藥物，以消除突變選擇窗，減少耐藥突變株的產(chǎn)生用殺菌劑時可能并不需要在整個療程中使血藥濃度保持在MPC以上抗菌藥物的防突變濃度（MPC）和突變選擇窗（MSW）——合理的給藥方案2021/5/967如何選擇抗菌藥物

－經(jīng)驗性抗感染治療選擇哪種抗菌藥物感染部位的常見病原學能夠覆蓋病原體的抗感染藥物抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素－殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程2021/5/968抗生素劑量因素（腎功能不全）腎功能不全的負荷量和維持量經(jīng)腎排泄的抗生素，負荷量一般不變維持量和劑量間隔應該根據(jù)腎功能不全的程度進行修飾中度腎功能不全（Ccr40~60ml/min）維持量減半重度腎功能不全（Ccr10~40ml/min）維持量減半，間隔時間延長一倍盡量選擇抗菌譜相似而從肝排泄的藥物2021/5/969抗生素劑量因素（肝功能不全）肝功能不全患者抗生素劑量的選擇有困難沒有像血肌酐一樣的指標去準確地評價肝功能輕中度肝功能異常通常不需要調(diào)節(jié)劑量重度肝功能異常對有肝毒性的藥物應停用，選擇從腎排泄的藥物2021/5/970肝腎功能不全的劑量策略肝功能不全對嚴重肝病，把經(jīng)肝排泄的抗生素的每日總量減少50%替換方法：使用經(jīng)腎排泄/滅活的抗生素腎功能不全Ccr40~60ml/min，減少50%劑量，給藥間隔不變Ccr10~40ml/min，減少50%劑量，給藥間隔延長1倍替換方法：使用經(jīng)肝排泄/滅活的藥物2021/5/971如何選擇抗菌藥物

－經(jīng)驗性抗感染治療選擇哪種抗菌藥物感染部位的常見病原學能夠覆蓋病原體的抗感染藥物抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素－殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程2021/5/972如何選擇抗菌藥物

－應考慮的其它因素

殺菌和抑菌劑嚴重/復雜感染宜選殺菌劑

單藥和聯(lián)合靜脈和口服療程2021/5/973如何選擇抗菌藥物

－單藥還是聯(lián)合？主張單藥治療單藥比聯(lián)合用藥合理，單一藥物可有效治療大多數(shù)的感染節(jié)省費用減少藥物間相互作用和藥物不良反應減少二重感染的機會無危險因素患者的CAP/HAP抗生素經(jīng)驗性治療宜選用單藥治療（05/07ATS指南）2021/5/974無危險因素患者抗生素的經(jīng)驗性治療可能病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）G-腸桿菌(敏感)

腸桿菌屬

大腸桿菌

克雷伯菌屬

變形桿菌屬

沙雷氏菌屬推薦抗生素頭孢三嗪或左氧氟沙星，莫西沙星，環(huán)丙沙星或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416(HAP/VAP/HCAP)2021/5/975如何選擇抗菌藥物

－單藥還是聯(lián)合？主張聯(lián)合治療目前現(xiàn)狀：對于懷疑或者確診有G-菌感染的HAP使用抗生素聯(lián)合治療是一種十分常用的治療措施，理由：協(xié)同作用，尤其在治療銅綠假單孢菌菌血癥，可補充單一用藥的抗菌譜不足！防止單藥治療過程中出現(xiàn)耐藥？治療有MDR感染風險因素的病人2021/5/976臨床觀點指南解說抗生素的協(xié)同作用，尤其在治療銅綠假單孢菌感染時抗生素的協(xié)同作用只有在實驗室條件以及中性粒細胞減少和菌血癥的病人中被證實；在VAP的病人中這種協(xié)同作用并沒有被證實和實驗室結(jié)果一致，并且很難證明和臨床結(jié)果相關(guān)防止在治療的過程中耐藥性的產(chǎn)生使用聯(lián)合治療的方法來避免耐藥的產(chǎn)生并沒有證據(jù)證實Meta分析證明：和單藥治療相比，聯(lián)合治療失敗率更高，對銅綠假單孢菌的治療也沒有顯示更有效；聯(lián)合治療沒有顯示在治療過程中能預防耐藥產(chǎn)生；聯(lián)合治療有更多的機會發(fā)生腎臟毒性治療有MDR感染風險因素的病人在這種情況下，應該使用不同種類的抗生素聯(lián)用氨基糖甙類優(yōu)于喹諾酮類，不要全程聯(lián)合治療：在治療取得進展情況下，5天后停用氨基糖甙類AmJRespirCritCareMedVol171.pp388–416,2005抗菌藥物聯(lián)合使用2021/5/977CritCareMed2008Vol.36,No.1Thereisnoevidencethatcombinationtherapyimprovessurvivalwhencomparedwithmonotherapy----41trialsrandomizing7,015patients

Empiricantibiotictherapyforsuspectedventilator-associatedpneumonia:systematicreviewand

meta-analysisofrandomizedtrials2021/5/978CritCareMed2008Vol.36,No.1Therewasnoevidencethatcombinationtherapyresultsinlowerratesoftreatmentfailurebutratherastatisticallynonsignificanttrendtohigherratesoftreatmentfailurewhencombinationtherapyisused.meta-analysisofrandomizedtrials2021/5/979FIGURE4.AnalysisofstudiescomparingtheeffectofcombinationantiinfectivetherapyversusmonotherapyonmortalityinPseudomonasaeruginosabacteraemia.EURRESPIRREV2007;16:522021/5/980ATS&IDSAHAP指南治療建議

針對具有MDR

菌株感染危險因素的患者的初始經(jīng)驗性治療可能致病菌抗菌藥物治療（聯(lián)合治療）MDR致病菌

-銅綠假單胞菌

-肺炎克雷伯菌(ESBL+)-不動桿菌屬甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌MRSA->4daysinICUor>7daysinthehospital-Receivingantibioticsduringthelast15days-OtherriskfactorsforchroniccolonisationwithMDRpathogens頭孢吡肟,頭孢他啶

或亞胺培南,美羅培南

或哌拉西林/他唑巴坦

加環(huán)丙沙星或左氧氟沙星或氨基糖甙類藥物(阿米卡星,慶大霉素或妥布霉素)

加利奈唑胺或萬古霉素

ATS&IDSA.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-4162021/5/981如何選擇抗菌藥物

－單藥還是聯(lián)合？05年ATS/IDSA對于這個問題沒有給出絕對的答案，指南推薦：盡可能使用單藥治療，因為聯(lián)合治療通常比較昂貴，并且使病人暴露在不必要的抗生素環(huán)境中，加重了MDR發(fā)生的風險，同時不良反應的發(fā)生率高對于有MDR感染危險因素的需要使用聯(lián)合治療對于重癥VAP的病人，需要起始聯(lián)合治療然后再改為單藥治療AmJRespirCritCareMedVol171.pp388–416,20052021/5/982哪些情況下需要覆蓋MRSA？耐藥葡萄球菌感染的高危因素長期住院（>14天）在ICU內(nèi)高齡、營養(yǎng)不良及慢性疾病病人機體免疫低下前期使用多種抗生素外科手術(shù)、創(chuàng)傷及燒傷侵襲性診療使用呼吸機2021/5/983哪些情況下需要覆蓋MRSA？肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎已接受長療程FQs治療已接受多種抗G-治療無效所在社區(qū)流行MRSA吸毒者MV>7d氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見G＋球菌Leoneetal.CritCareMed2007;35:379-3852021/5/984意大利udine教學醫(yī)院：

VAP經(jīng)驗性抗MRSA治療入住ICU>7d先期抗菌治療>65歲金葡菌攜帶涂片見G+球菌嚴重膿毒癥/膿毒癥休克≥2項：加入抗MRSA經(jīng)驗性治療2021/5/985抗菌藥物應用指導原則抗菌藥物的聯(lián)合應用要有明確指征：病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的嚴重感染單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染需長程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，聯(lián)合用藥時應將毒性大的抗菌藥物劑量減少2021/5/986CAP抗生素的選擇–非住院者既往健康，3月內(nèi)未使用抗生素者首選大環(huán)內(nèi)酯類，次選強力霉素

存在合并癥如：慢性心、肺、肝、腎疾病，DM，酗酒，惡性腫瘤、脾缺如、免疫抑制狀態(tài)，應用免疫抑制劑，3月內(nèi)使用抗生素者（推薦使用其他種類藥物）ａ．呼吸道喹諾酮（莫西沙星、吉米沙星，左氧氟沙星750mgｂ．β-內(nèi)酰胺類

＋

大環(huán)內(nèi)酯在耐大環(huán)內(nèi)酯肺炎鏈球菌（MIC＞16μg/ml）流行區(qū)域（耐藥率＞25％）考慮使用２推薦的藥物IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults.CID2007:44(Suppl2).S272021/5/987CAP抗生素選擇–非ICU住院患者ａ．呼吸道喹諾酮ｂ．β-內(nèi)酰胺類＋大環(huán)內(nèi)酯兩種治療同樣有效，但應根據(jù)患者既往用藥歷史選擇其一IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults.CID2007:44(Suppl2).S272021/5/988CAP抗菌素的選擇—ICU患者

β-內(nèi)酰胺類（頭孢噻肟、頭孢三嗪、氨芐西林＋舒巴坦）＋阿奇霉素／呼吸道喹諾酮（青霉素過敏者：呼吸道喹諾酮＋氨曲南）懷疑銅綠假單胞菌感染

ａ.同時具備抗肺炎鏈球菌及綠膿桿菌活性的β-內(nèi)酰胺類（哌拉西林＋三唑巴坦，頭孢吡肟，亞胺培南，美羅培南）

＋

環(huán)丙沙星／左氧氟沙星750mgｂ.上述β-內(nèi)酰胺類＋氨基糖苷類/阿奇霉素c.上述β-內(nèi)酰胺類＋氨基糖苷類/具抗肺炎鏈球菌活性

的氟喹諾酮類（青霉素過敏者：氨曲南替代上述β-內(nèi)

酰胺類）

懷疑社區(qū)獲得性MRSA感染加用萬古霉素或者利奈唑胺IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults.CID2007:44(Suppl2).S272021/5/989聯(lián)合用藥治療銅綠假單胞菌感染聯(lián)合用藥在理論上的益處延緩繼發(fā)耐藥的出現(xiàn)具有協(xié)同抗菌作用常用的聯(lián)合治療方案

β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類或大環(huán)內(nèi)酯類哌拉西林/他唑巴坦+氨基糖苷類（希舒美、羅紅霉素）頭孢他啶+氨基糖苷類

β-內(nèi)酰胺類+喹諾酮類哌拉西林/他唑巴坦+CIP或LVF

頭孢他啶+CIP或LVF2021/5/990不動桿菌感染的治療傳統(tǒng)的單藥治療

CarbapenemsCefperazone/sulbactamAmpicillin/sulbactam聯(lián)合用藥治療Cefperazone/sulbactam+AminoglycosidesAmpicillin/sulbactam+Aminoglycosides備用藥物

Colistin/polymixinETigecycline2021/5/991如何選擇抗菌藥物

－應考慮的其它因素

殺菌和抑菌嚴重/復雜感染宜選殺菌劑

單藥和聯(lián)合

靜脈和口服分級經(jīng)驗性治療：廣譜覆蓋→降階梯，窄譜→續(xù)貫口服輕癥感染可接受口服給藥者，應選用口服吸收完全的抗菌藥物，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。重癥感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時應及早轉(zhuǎn)為口服給藥（指導原則）療程2021/5/992達成共識的重癥感染抗生素治療模式

降階梯治療

Ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙ初始適當經(jīng)驗治療重視適時降級應用最廣譜抗生素改善預后(降低死亡率，預防器官功能障礙，縮短住院時間)針對病原學和臨床情況縮窄抗菌譜減少耐藥發(fā)生，提高成本-效益比療程2021/5/993歐洲多中心隨機研究(N=401)VAP抗生素治療：8dVs16d療程療效相似；28天病死率18.8％Vs17.2％；復發(fā)率28.9％Vs26.0％。短程治療組無使用抗生素天數(shù)多(13.1Vs8.7d,P<0.001)，其后出現(xiàn)多重耐藥G-桿菌感染頻率顯著減少(42.5％Vs62.0％,P=0.04)。但是，銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外。JAMA2003;290:25882021/5/994Chastre.JAMA2003VAP抗生素治療療程和累積存活率01020304050600.00.81.015-day8-day存活概率

支氣管鏡檢查后天數(shù)2021/5/995NF-GNBfaillure40.6%25.4%13.1d8.7dChastreJetal.JAMA.2003;290:2588-2598Short-CourseTherapyforVAPProspective,multicenterrandomizeddoubleblindtrialof8-(n=197)vs

15-day(n=204)therapyforpatientswithVAP(quantitativeconfirmation)andappropriateinitialtherapySimilarmortalityat28days,simila