生命科學基礎綜合自身免疫病

生命科學基礎綜合自身免疫病第一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日重癥肌無力Myastheniagravis甲亢hyperthyroidism類風濕性關節(jié)炎Rheumatoidarthritis系統(tǒng)性紅斑狼瘡SystemiclupuserythematosusⅠ型糖尿病

（Type1diabetes）銀屑病

psoriasis白癜風

vitiligo第二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日非我物質正免疫應答自我物質負免疫應答免疫耐受pathogenstumor第三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日自我物質非我物質正免疫應答自身免疫病

AutoimmuneDisease,AID負免疫應答（自身耐受）免疫耐受機制障礙autoantibodyautoreactiveTcellsautoantigen/selfantigens自身抗原第四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日AutoimmuneDisease(AID)定義：自身耐受機制遭破壞，產(chǎn)生自身抗體和自身反應性淋巴細胞攻擊并破壞自身的正常組織細胞，機體出現(xiàn)病理改變和相應臨床表現(xiàn)條件：高水平的自身抗體和（或）自身反應性T細胞有明確的自身抗原（抗原局限或廣泛分布）用患者血清或淋巴細胞可使疾病被動轉移可復制出相似的動物模型特點：易感性隨著年齡增加而增加，女性高于男性遺傳傾向性第五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日甲亢抗促甲狀腺激素刺激激素受體（TSHreceptor）抗體Autoantibody-mediateddysfunction重癥肌無力抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體第六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日AutoreacitiveTcellandautoantibodymediateddamageRheumatoidArthritis

類風濕性關節(jié)炎

第七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日AutoantigensinRA變性IgG(anti-IgG:rheumatoidfactors)TypeI,IIcollagenHumanCartilageglycoprotein39(HCgp-39)CitrullinatedfibrinogenHSPs……抗瓜氨酸化蛋白抗體Anticitrullinatedproteinantibodies(ACPA)：

重要的RA診斷與預后指標第八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日NEnglJMed,1985.313:353–360Type1diabetesAutoreacitiveTcell-mediateddamageβ-cellantigensspecificCD8+/CD4+Tcell第九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日Autoantigensintype1diabetesInsulin(Science,1983)GlutamicAcidDecarboxylase65(GAD65)（Nature,1990)The60kDaheat-shockprotein(hsp60)(PNAS,1990)Tyrosinephosphatase(IA-2)(J.Clin.Invest,1995)The38kDisletmitochondrialantigen(Imogen38)(J.Clin.Invest,1996)Islet-specificglucose-6-phosphatasecatalyticsubunit-relatedprotein(IGRP)(PNAS,2003)Preproinsulin(PNAS.2003)ZnT8(PNAS,2007

)

ChromograninA(NatImmunol.2010)第十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日Thedifferentiationof

autoreactiveeffectorTcellsinAIDIFN-γkomouseAID↑IL-22IL-21IL-2第十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日Th17cellsplayacriticalroleinthepathogenesisofAID第十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日SequentialrecruitmentofautoreactiveeffectorTcellsinthetargetorganduringinflammation第十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日胸腺樹突狀細胞高親和力識別deathSelftolerance自身抗原肽-MHC復合物中\(zhòng)低親和力無親和力Potential

self-reactiveForeignantigensmatureTcellmatureTcell外周immatureTcellHowperipheralautoreactiveTcellsaregenerated?activated?隱蔽自身抗原第十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日HowautoreactiveTcellsarecontrolled?clonalanergy第十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日HowautoreactiveTcellsareactivated?A:molecularmimicryB:bystanderactivationC:epitopespreadingNatureReviewsImmunology2009,9,246-258第十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日被動死亡活化誘導的細胞死亡（AICD）peripheralclonaldeletionRepeatedantigensignalAbsentcostimulatorysignalHowautoreactiveTcellsarecontrolled?第十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日胸腺樹突狀細胞高親和力識別deathSelftoleranceSelf-reactiveRegulatoryTcell自身抗原肽-MHC復合物中\(zhòng)低親和力無親和力Potential

self-reactiveForeignantigensmatureTcellmatureTcell外周immatureTcellactivatedactiveinhibitionHowautoreactiveTcellsarecontrolled?Foxp3+第十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日WhatisregulatoryTcells（Treg）?RegulatoryTcellsEffectorTcellsnaturalinducedCD4+CD25+Foxp3+Treg，占外周CD4+T細胞5%～10%（1995）Tissue-residentTregs功能：免疫調節(jié)，抑制正應答，

維持自身耐受第十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日HowdoTregcellswork?Immunology,2008,124,13–22第二十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日ImpairedregulationbyCD4+CD25+FOXP3+regulatoryTcellsinautoimmunediseasesNatureReviewsImmunology2010,10:849-859第二十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日第二十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日OverviewofTregcellsinautoimmunityNatureReviewsImmunology2010,10:849-859第二十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日抵抗易感年輕雄激素無易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境良好的飲食習慣少有組織損傷好運氣高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境因素（紫外線化學污染等）不良飲食習慣組織損傷運氣不佳Thefactorseffectingautoimmunedisease第二十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日Effectofgenderontheprevalenceofautoimmunediseases第二十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日6.50-HLA

OddsRatioGenome-WideAssociationsStudyinType1DiabetesModifiedfromConcannon,Rich,NepomNEJM360:16462009GeneticSusceptibilityforT1D第二十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日MHC（HLA）

genesCapacitytopresentantigensandinduceautoreactiveTcellsactivation第二十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日Figure11-23AssociationofHLAallotypewithautoimmunediseases第二十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日NaturereviewsImmunol,2007,7:645-650介導外周組織抗原在胸腺上皮細胞（TEC）中的異位表達Aire突變導致T細胞陰性選擇異常Autoimmuneregulator(Aire)第二十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日自身免疫增多內分泌病變—念珠菌病—外胚層營養(yǎng)不良（APECED）

①自身免疫性多種內分泌病變,包括甲狀腺及甲狀旁腺功能減退，腎上腺皮質衰竭，T1D，性腺衰竭，惡性貧血及自身免疫肝炎②慢性粘膜與皮膚白色念珠菌?、弁馀邔影l(fā)育不良，而且一大部分病人會發(fā)生口腔粘膜鱗狀細胞癌罕見人類單基因遺傳性自身免疫疾病第三十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日Scurfy小鼠Foxp3基因敲除小鼠功能：控制CD4+CD25+Treg的發(fā)育及功能FOXP3突變→Treg缺失→自身免疫病叉狀頭/翅膀狀螺旋轉錄因子（Foxp3）WildtypeScurfy

Foxp3

mutation第三十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日性聯(lián)免疫失調綜合征（IPEX）naturegenetics2001,27:20-21特點早發(fā)性頑固性腹瀉、自身免疫性甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病、高IgE、嗜酸性粒細胞升高、腎病、皮疹等，常導致患者在嬰幼兒早期死亡。機制：Foxp3基因突變第三十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日Wild-typeFas-knockoutFas-FasL介導的AICD是機體重要的外周免疫耐受機制，F(xiàn)as基因突變，大量活化的淋巴細胞可持續(xù)存活，產(chǎn)生淋巴細胞增生（脾大、淋巴結腫大）和自身免疫現(xiàn)象Repeatedantigensignal活化誘導的細胞死亡（AICD）Fas-FasL第三十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日自身免疫性淋巴細胞增生綜合征

Autoimmunelymphoproliferativesyndrome(ALPS)特點①淋巴細胞增生性表現(xiàn)：脾臟腫大；②自身免疫性疾?。鹤陨砻庖咝匀苎载氀?75%)，免疫性血小板減少癥(54%)，自身免疫性中性粒細胞減少癥；其他有腎小球腎炎、多發(fā)性神經(jīng)根炎和皮膚損害(包括蕁麻疹和非特異性皮膚血管炎)機制：Fas基因突變第三十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日EnvironmentfactorforT1D飲食因素：Bovinemilk？

Antibodiestocow’smilkproteinshavebeendetectedintheserumofindividualswithT1D感染因素：?CoxsackieB,Rubella,andmumps分子模擬第三十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日Infection——molecularmimicry疾病受累器官靶抗原病原體T細胞/抗體I型糖尿病胰島胰島抗原(GAD65,前胰島素等)柯薩奇B病毒、風疹、輪狀病毒皰疹病毒、鼻病毒，漢坦病毒T細胞多發(fā)性硬化髓鞘髓鞘堿性蛋白EBV,measlesandHHV-6T細胞系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性60KdaRoEpstein–Barrvirus抗體自身免疫性血小板減少性紫癜血小板血小板相關免疫球蛋白PAIgG幽門螺旋桿菌抗體分子模擬第三十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日飲食、應激、損傷——自身抗原性質改變自身抗原修飾類型：磷酸化瓜氨酸化氧化乙?；谌唔?，共五十頁，編輯于2023年，星期日CurrentTherapies

-非特異性免疫抑制劑以及抗炎療法

危害：感染、腫瘤的發(fā)生率增加、長期使用激素的副作用ExperimentalTherapeuticApproaches

-trytotargetTcellsorBcellsHowtotreatAID？第三十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日I.CurrentTherapies免疫抑制劑（Immunosuppressive

drugs）

-皮質類固醇corticosteroids，硫唑嘌呤azathioprine -slowstheproliferationoflymphocytes環(huán)孢菌素A（CyclosporinA） -blockssignaltransductionmediatedbytheTCR (inhibitsonlyantigen-activatedTcellswhilesparing non-activatedones)胸腺切除（Thymectomy） -removalofthymusfrompatientswithmyasthenia gravis血漿置換（Plasmapheresis） -removes

antigen-antibody

complexes

for

ashort- term

reductioninsymptoms

第三十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日1.靶向T/B細胞的非特異性治療策略antithymocyteglobulin(ATG)anti-CD3antibodyOKT3，humanizedFNBmAbOKT3g1ala-ala(teplizumab)retainedacombinationofrapamycinandanti-IL-2B-cell-depletingdrugrituximab（anti-CD20）II.ExperimentalTherapeuticApproaches

體內剔除T/B細胞第四十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日

阻斷T細胞共刺激、遷移及細胞因子aCTLA4Igfusionprotein:blockingCD28/B7interactionsanLFA-3-Igfusionprotein:blockingtheinteractionofLFA-3onAPCswithcostimulatorymoleculeCD2onTcellsakaCD40L:blockinginteractionsofCD154onTcellsandCD40onAPCsfingolimod(FTY720),asmallcompound:affectingT-celltraffickingTNF-αantagonistsAnti-IL-17mAb

Secukinumab：

Phase3studiesinPsoriasisandAScompleted第四十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日2.細胞過繼性治療策略Mesenchymalstemcells(MSCs)TolerogenicDCssuchasplasmacytoidDCs(pDCs)Tregs（thefirstU.S.clinicaltrialofTregcellulartherapyinpatientswithT1D，ClinicalTIdentifierNCT01210664）第四十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日臨床基于Treg的過繼性治療策略體外活化和擴增從病人體內分離出部分Treg回輸入病人體內第四十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日Treg過繼療法的優(yōu)勢以及存在的問題優(yōu)勢：與大多藥物治療相比，Treg過繼轉移可以最大程度的降低治療毒性帶來的副作用向病人回輸Treg之前可以對細胞的表型和功能進行鑒定，并且準確的控制治療用細胞的數(shù)量，增強了治療的安全性和可操作性問題：這些Treg是否具有靶器官抗原特異性，是否能夠歸巢到局部效應靶器官？抗凋亡能力如何？如何獲得抗原特異性Treg？體外擴增的Treg細胞是否有恢復為普通T細胞的可能？體內輸入大量具有免疫抑制功能的Treg細胞，是否會增加感染和腫瘤發(fā)生的機會

？第四十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日3.Antigen-SpecificTherapeuticApproachesSolubleautoantigens