內(nèi)科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師高級(jí)職稱(chēng)病例分析專(zhuān)題報(bào)告（氯吡格雷引起的自發(fā)性低血糖）

內(nèi)科晉升副高（正高）職稱(chēng)病例分析專(zhuān)題報(bào)告（2023年度）單位：***姓名：***現(xiàn)任專(zhuān)業(yè)技術(shù)職務(wù)：***申報(bào)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職務(wù)：***2023年**月**日由氯吡格雷引起的自發(fā)性低血糖罕見(jiàn)病例分析胰島素自身免疫綜合征（IAS）以高胰島素血癥性血糖">低血糖和血漿胰島素抗體">抗胰島素抗體水平明顯增高為特征，在日本人群中最為常見(jiàn)。通常IAS的發(fā)生與自身免疫性疾病、漿細(xì)胞失調(diào)或巰基類(lèi)藥物的使用有關(guān)。氯吡格雷作為抗血小板治療的常用藥，在臨床應(yīng)用甚廣，其經(jīng)肝臟代謝后的活性代謝產(chǎn)物伴有巰基，因此可帶來(lái)IAS風(fēng)險(xiǎn)。在此，特分享一例由氯吡格雷誘導(dǎo)的IAS病例，望引起醫(yī)生的重視。病例分享患者為67歲的白人男性，最初因漸進(jìn)性精神錯(cuò)亂、頭暈和昏倒入院接受治療，上述癥狀自9個(gè)月前因急性心肌梗死（AMI）接受雙聯(lián)抗血小板治療不久后出現(xiàn)。患者伴有多種血管疾病危險(xiǎn)因素，包括高血壓、血脂異常、吸煙史，但無(wú)糖尿病病史，此外患者雖然酗酒但無(wú)慢性肝病，用藥史為阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀、培哚普利和尼可地爾。因發(fā)生持續(xù)的嚴(yán)重低血糖（血糖1.9mmol/L）轉(zhuǎn)至本院，每日接受持續(xù)的靜脈輸注10%葡萄糖100ml/h維持正常血糖?；颊咦畛醭霈F(xiàn)低血糖時(shí)，胰島素水平、c肽水平、胰島素原水平和抗胰島素抗體滴度顯著升高。血酮檢測(cè)為陰性，未使用磺脲類(lèi)降糖藥物。甲狀腺功能、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、生長(zhǎng)激素和短促腎上腺皮質(zhì)激素試驗(yàn)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)（表1）。表1檢查結(jié)果經(jīng)CT檢測(cè)、內(nèi)鏡超聲檢查以及68Ga-dotate正電子發(fā)射斷層掃描（pet）/計(jì)算機(jī)斷層掃描（ct）成像檢查排除了胰島素瘤的可能。高血糖素">胰高血糖素樣肽-1受體PET/CT檢查顯示胰島β細(xì)胞增生。經(jīng)過(guò)對(duì)以上檢測(cè)結(jié)果的綜合判斷，診斷為IAS。人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）基因分型顯示患者伴有與IAS相關(guān)的HLA-DRB1*04單倍型基因。沒(méi)有證據(jù)表明患者伴有漿細(xì)胞失調(diào)、自身免疫性疾病或慢性肝病，考慮藥物性IAS的可能。在患者使用的所用藥物中，氯吡格雷是唯一一個(gè)與巰基相關(guān)的藥物。隨后停藥氯吡格雷，給予每日多次進(jìn)食、使用口服地塞米松和二氮嗪治療2周，連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）表明，盡管接受上述治療方案但低血糖癥狀持續(xù)存在，仍無(wú)法停用葡萄糖，因此決定實(shí)施血漿置換治療?；颊咴?3天內(nèi)接受了7個(gè)周期的血漿置換，胰島素和c肽水平逐步恢復(fù)正常，胰島素抗體水平顯著降低，血糖恢復(fù)，低血糖癥狀得到完全緩解。出院后6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行隨訪，患者血糖保持正常。討論IAS患者會(huì)表現(xiàn)為罕見(jiàn)的高胰島素性低血糖癥。自1970年Hirata等人報(bào)告第一病例至今，目前全球已報(bào)告了約380多例IAS病例，其中90%發(fā)生在日本患者中。IAS的發(fā)生通常與HLADRB1*0406和HLA-DQA1*0301/HLA-DQB1*0302單倍型基因、漿細(xì)胞失調(diào)、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或Graves?。?、酒精性肝病以及巰基類(lèi)藥物（表2）的使用有關(guān)。巰基類(lèi)藥物引起的IAS通常在藥物暴露后的幾周內(nèi)發(fā)生，除外本病例，還有3例病例報(bào)告報(bào)告了因使用氯吡格雷導(dǎo)致IAS，患者年齡均較大（72歲、79歲和84歲），這些患者每天服用75mg氯吡格雷至少3周。表2與IAS相關(guān)的藥物

IAS的診斷主要包括以下4點(diǎn)：1）未使用外源性胰島素和降血糖藥物而反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性低血糖；2）血液中免疫活性胰島素和/或C肽水平升高（需要注意的是IAS可導(dǎo)致胰島素的放射免疫法測(cè)定呈假陰性表現(xiàn)）；3）胰島素自身免疫性抗體（IAA）滴度明顯升高；4）排除其他原因?qū)е碌牡脱恰Ｋ幬镆鸬腎AS通常在停藥后3-6個(gè)月內(nèi)緩解，80%的非藥物引起的IAS在3個(gè)月左右緩解。治療方案應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度和預(yù)期的自然病史進(jìn)行調(diào)整，治療目標(biāo)主要是消除胰島素自身抗體，糾正并預(yù)防低血糖的發(fā)生。IAS患者應(yīng)進(jìn)食低碳水化合物飲食（避免餐后高血糖刺激胰島素的分泌），并且采取少食多餐的模式以避免低血糖的發(fā)作。此外，二氮嗪或奧曲肽可輔助用于減少胰島素釋放。在嚴(yán)重病例中，大劑量潑尼松龍或利妥昔單抗被證明是有效的治療手段，但臨床起效一般需要3個(gè)月。血漿置換是一種有創(chuàng)但有效的治療方式，起效相對(duì)較快，可考慮用于難治性低血糖患者。在本病例中，考慮到患者對(duì)大劑量靜脈輸注葡萄糖表現(xiàn)出長(zhǎng)期依賴(lài)性，因此采取了血漿置換療法。本文小結(jié)IAS被列為繼胰島素瘤和胰腺外巨大腫瘤之后引起自發(fā)性低血糖的第三大原因，容易被漏診和誤診。化學(xué)結(jié)構(gòu)或活性代謝產(chǎn)物中含有巰基的藥物（甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、卡托普利、地爾