第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥第一頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一學(xué)習(xí)目標(biāo)(learningtarget)1.理解難逆性膽堿酯酶抑制藥和復(fù)活藥的作用機制、臨床應(yīng)用；理解新斯的明的作用、用途、不良反應(yīng)；掌握有機磷中毒表現(xiàn)及其防治。

2．了解其他易逆性膽堿酯酶抑制藥作用特點。第二頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一主要內(nèi)容一、抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶復(fù)活藥二、難逆性抗膽堿酯酶藥第三頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一M膽堿受體心臟竇房結(jié)傳導(dǎo)系統(tǒng)心肌心率傳導(dǎo)收縮力平滑肌收縮虹膜括約肌瞳孔支氣管平滑肌收縮呼吸收縮胃腸平滑肌蠕動膀胱逼尿肌收縮

排尿N膽堿受體N1.R:神經(jīng)節(jié)興奮N2.R收縮（M樣作用）（N樣作用）膽堿受體Ach

NAchE腺體分泌汗腺、唾液腺骨骼肌

抗膽堿酯酶藥第四頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一

一、膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)分類AChE真性膽堿酯酶

（AChE）假性膽堿酯酶

（BChE）分布突觸間隙效應(yīng)器接頭紅細(xì)胞分布

血漿、肝、腦、皮膚、胃腸平滑肌第五頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一膽堿酯酶特點：1.AChE：水解Ach的專一性酶，活性高，一個酶分子在1分鐘內(nèi)可水解6×105分子Ach。2.BChE：對Ach的作用弱，可水解其他酯類，如琥珀膽堿、普魯卡因等。結(jié)構(gòu)AchE表面有兩個能與Ach結(jié)合的活性部位

陰離子部位：（帶負(fù)電）含谷氨酸殘基酯解部位：含絲氨酸羥基（構(gòu)成酸性作用點）組氨酸咪唑環(huán)（構(gòu)成堿性作用點）第六頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一AChE

通過三個步驟水解ACh：結(jié)合酯解水解ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE結(jié)合：ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結(jié)合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。乙酰化AchE迅速水解，分離出乙酸，恢復(fù)酶活性。第七頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一

二、抗膽堿酯酶藥（anticholinesteraseagents）定義：能與AchE牢固結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。AchAchAchAchAchM.R

M樣作用AchEN.RAch

N樣作用抗AchE藥

突觸新斯的明毒扁豆堿第八頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一anticholinesteraseagents分類

根據(jù)藥物與AChE結(jié)合后解離速度的快慢分為：易逆性抗AChE藥：新斯的明；毒扁豆堿等難逆性抗AChE藥：有機磷酸酯類*第九頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一一、難逆性抗AChE藥有機磷酸酯類：內(nèi)吸磷、對硫磷、敵敵畏、樂果等。

職業(yè)性－有機磷農(nóng)藥生產(chǎn)與使用人員

中毒原因非職業(yè)性－經(jīng)口攝入有機磷農(nóng)藥第十頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一中毒途徑有機磷皮膚粘膜呼吸道消化道全身中毒機制第十一頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一中毒機制有機磷+AchE磷?；疉chECholinergicnerveAchM.R堆積N.R眼支氣管胃腸平滑肌膀胱逼尿肌心腺體神經(jīng)節(jié)骨骼肌第十二頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一中毒癥狀1.急性中毒：M樣癥狀、N樣癥狀、中樞輕度：M樣癥狀；中度：M樣癥狀、N樣癥狀重度：M樣癥狀、N樣癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀2.慢性中毒:長期從事生產(chǎn)或接觸者,癥狀不明顯。3.遲發(fā)性神經(jīng)損害：癥狀消失后的數(shù)周出現(xiàn)進(jìn)行性上肢或下肢麻痹。中毒的防治第十三頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一中毒的防治預(yù)防：嚴(yán)格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度，加強教育治療：及早用藥、聯(lián)合用藥、足量用藥、重復(fù)用藥。

1.迅速清除毒物:敵百蟲不能用堿性液洗胃;對硫磷不能用高錳酸鉀洗胃。

2.應(yīng)用M受體阻斷藥：緩解M樣癥狀和部分中樞癥狀；阿托品化

3.應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活藥：氯解磷定和碘解磷定原則第十四頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一二、膽堿酯酶復(fù)活藥

（cholinesterasereactivator）有機磷+AchEAchE

失活磷酰化--AchE不能水解Ach體內(nèi)Ach堆積解磷定有機磷磷?；?-AchE磷?；饬锥?/p>

AchE第十五頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一臨床應(yīng)用1.中毒和重度有機磷中毒。2.與阿托品聯(lián)合應(yīng)用于中、重度有機磷中毒3.對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷中毒效果好，對敵百蟲、敵敵畏療效較差，對樂果無效。對中毒者緩慢靜脈注射給藥。第十六頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一三、易逆性抗AChE藥Neostigmine

＋AChENeostigmine-AChECholinergicnerveAChM.RheartglandsmoothmuscleN.RGanglionMuscleCh+Acidelimination＜2h第十七頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一作用與應(yīng)用Neostigmine：作用強度順序骨骼肌＞胃腸、膀胱平滑?。拘难堋⑾?/p>

體、眼、支氣管

機制：①(-)AchE;②直接(+)N2-R;③(+)運動N末梢釋放Ach

治療重癥肌無力術(shù)后腹氣脹尿潴留陣發(fā)性室上性心動過速阿托品中毒解救肌松藥中毒解救口服或皮下或肌內(nèi)注射給藥第十八頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一不良反應(yīng)與應(yīng)用注意事項主要為膽堿能N過度興奮。過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩等。使用Neostigmine前應(yīng)先測心率，過緩用阿托品，觀察。有吞咽困難者，應(yīng)避免口服。氨基苷類、林可霉素、多粘菌素、利多卡因靜注、奎尼丁肌注均能抑制神經(jīng)肌肉接頭，使肌張力下降，拮抗本藥興奮骨骼肌的作用。也可使酯類局麻藥及琥珀膽堿的滅活緩慢而出現(xiàn)中毒。

禁用于機械性腸梗阻、泌尿道梗阻及支氣管哮喘者。本藥個體差異大，劑量應(yīng)個體化。靜注危險；阿托品解救第十九頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一毒扁豆堿（physostigmine,依色林）與新斯的明不同：叔胺：

P.O、注射易吸收易透過BBB(中樞作用)易透過角膜機制與新斯的明相似（無興奮受體作用）新斯的明季銨；脂溶性低不透BBB和角膜生物利用度低，口服劑量明顯大于肌注劑量，但一般多采用口服給藥第二十頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期一毒扁豆堿：眼科治療青光眼比較毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓機制(+)虹膜括約肌M－R（直接）(-)AChE（間接）應(yīng)用