中國早期胃癌篩查檢驗技術(shù)專家共識(2023)要點

中國早期胃癌篩查檢驗技術(shù)專家共識（2023）要點【摘要】我國是胃癌高發(fā)國家，由于早期胃癌無明顯癥狀，臨床發(fā)現(xiàn)的胃癌約90%屬于進(jìn)展期，嚴(yán)重降低了5年生存率。胃鏡和活檢是公認(rèn)的診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但我國人口眾多，資源分配有限，難以實現(xiàn)大規(guī)模篩查，而早期診斷相關(guān)檢驗技術(shù)具有無創(chuàng)、便捷、靈敏度高等特點，能夠?qū)崿F(xiàn)早期胃癌的篩查。通過分析近年來已用于臨床早期診斷胃癌的相關(guān)檢驗技術(shù)，包括呼氣檢測、血清學(xué)免疫檢測和分子檢測技術(shù)，探討早期胃癌相關(guān)標(biāo)志物，例如幽門螺桿菌、胃蛋白酶原、胃泌素、腫瘤標(biāo)志物及DNA甲基化在早期胃癌診斷中的臨床應(yīng)用及特點，并提出了共識性意見，旨在為患者、臨床醫(yī)師及衛(wèi)生行政管理部門提供規(guī)范、臨床應(yīng)用價值高的檢驗技術(shù)指導(dǎo)和篩查策略。胃癌是我國發(fā)病率第一的消化道惡性腫瘤，根據(jù)《2020全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)》顯示，2020年我國胃癌新發(fā)478508萬例，發(fā)病率約33.06/10萬，居中國惡性腫瘤發(fā)病率第2位；死亡373789萬例，死亡率約25.82/10萬，位列我國惡性腫瘤死亡率第3位。幽門螺桿菌（Hp）感染和胃癌篩查不足是我國胃癌高發(fā)的關(guān)鍵因素。我國目前Hp感染率達(dá)50%～56%，約7億人被感染。在過去60年，西歐和北美的胃癌發(fā)病率逐漸下降，部分原因歸功于分餐制控制了Hp傳播，降低了胃癌發(fā)生風(fēng)險。除胃癌風(fēng)險因素減少和生活習(xí)慣改善等因素，對胃癌高危人群進(jìn)行胃癌篩查已成為有效方法之一。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，胃癌患者的中位總生存時間僅16個月，為了延長患者5年生存率，早期發(fā)現(xiàn)早期治療無疑是解決問題的關(guān)鍵。因此，提升我國早期胃癌檢驗技術(shù)水平，提高早期胃癌篩查覆蓋率是降低我國胃癌死亡率和提升早期胃癌檢出率的重要措施。早期胃癌預(yù)后良好，5年總生存率達(dá)90%以上，進(jìn)展期胃癌5年生存率僅為30%。而我國早期胃癌診斷率低于10%，這是胃癌發(fā)病率和死亡率居于前列的重要原因。早期胃癌的檢出是我國面臨的一個重大挑戰(zhàn)。在胃癌發(fā)生早期，患者往往無明顯癥狀和體征，因此大部分確診時已進(jìn)展至中晚期，且常伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。晚期患者通常具有吞咽困難、虛弱、消化不良、嘔吐、體重減輕、早期飽腹感和/或缺鐵性貧血等癥狀，這些非特異性癥狀容易被忽略，嚴(yán)重耽誤了病情控制和治療的最佳時間。胃鏡和活檢是目前診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，是臨床上常用的胃腸道黏膜病變診斷方式。但中國胃癌危險人群超3億人，現(xiàn)有的醫(yī)療資源只能完成每年3000萬例的胃鏡檢查。同時患者對侵入性檢查依從性低，因此胃鏡與活檢難以應(yīng)用于大規(guī)模胃癌篩查。尿素呼氣檢測、基因甲基化檢測、胃蛋白酶原（PG）檢測、胃泌素17（G17）檢測等屬于無創(chuàng)檢驗，將可能篩選患有胃部疾病的人群，從而進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防。一、胃癌高危因素胃癌的發(fā)展是一個慢性、多因素參與的惡性上皮黏膜病變，病理學(xué)上胃癌的連續(xù)發(fā)展過程為慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生或異型增生、原位癌、浸潤性胃癌，其中胃癌常見的癌前病變是指異型增生（上皮內(nèi)瘤變）的病理學(xué)概念，位于胃癌發(fā)展過程中的腸上皮化生階段。胃癌的發(fā)病率和死亡率均隨年齡增長而上升，我國學(xué)者建議將40歲作為胃癌篩查的起始年齡。胃癌高危人群一般指年齡40歲及以上，且有胃癌高發(fā)區(qū)、Hp感染、既往胃癌前疾病、胃癌患者一級親屬、存在胃癌其他高危因素的人群。二、早期胃癌的檢驗技術(shù)《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見》提出內(nèi)鏡精查策略，以提高早期胃癌診斷率。早期胃癌檢驗技術(shù)根據(jù)檢驗樣品及檢測方式不同可以分為呼氣檢測技術(shù)、血清學(xué)免疫檢測技術(shù)和分子檢測技術(shù)。（一）呼氣檢測技術(shù)呼氣檢測即通過檢測呼出的氣體進(jìn)行疾病診斷。其中應(yīng)用最廣泛的是尿素呼氣試驗（UBT）檢測Hp，靈敏度可達(dá)90%以上，該呼氣檢測技術(shù)可進(jìn)一步評估早期胃癌發(fā)生的風(fēng)險因素。共識1呼氣檢測技術(shù)主要檢測Hp感染，可用于早期胃癌風(fēng)險評估和胃部健康監(jiān)測。（二）血清學(xué)免疫檢測技術(shù)血清學(xué)免疫檢測技術(shù)是以血液為樣本，在體外進(jìn)行的抗原抗體反應(yīng)，在胃癌早期檢驗中，具有非侵入性、依從性好、操作方便等優(yōu)勢。應(yīng)用比較廣泛的是化學(xué)發(fā)光免疫分析（CLIA）和酶聯(lián)免疫法（ELISA）。共識2血清學(xué)免疫檢測技術(shù)可用于多種血清腫瘤標(biāo)志物及胃特異性蛋白的檢測，以輔助早期胃癌的篩查。（三）分子檢測技術(shù)分子檢測技術(shù)是應(yīng)用分子生物學(xué)方法分析受檢者基因是否有缺陷或者表達(dá)產(chǎn)物是否異常，以此達(dá)到疾病診斷的目的。目前應(yīng)用于胃癌早期診斷的分子檢測技術(shù)有熒光定量PCR檢測、二代測序（NGS）以及質(zhì)譜檢測技術(shù)。熒光定量PCR檢測技術(shù)：NGS檢測技術(shù)：質(zhì)譜檢測技術(shù)：共識3 熒光定量PCR檢測技術(shù)適于現(xiàn)階段早期胃癌檢驗技術(shù)的發(fā)展需求；NGS目前更多應(yīng)用于前瞻性臨床試驗；質(zhì)譜檢測技術(shù)可用于早期胃癌差異蛋白的篩選。（四）檢驗技術(shù)優(yōu)劣勢比較各種常見的早期胃癌檢驗技術(shù)各有優(yōu)勢和局限性（表1）。三、早期胃癌檢驗標(biāo)志物早期胃癌檢驗技術(shù)促進(jìn)了相關(guān)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用性發(fā)展，分為Hp標(biāo)志物、PG和胃泌素等胃相關(guān)標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物和基因甲基化標(biāo)志物。（一）Hp標(biāo)志物由于患者依從性高和操作簡便等優(yōu)勢，UBT和血清Hp抗體檢測是常用的種檢測方式。UBT：血清Hp抗體檢測：共識4 Hp感染是胃癌防治中可控的危險因素，可通過UBT和血清Hp抗體檢測來評估胃癌高危人群。UBT中的C13檢測輻射量小，更適用于兒童和孕婦群體。血清Hp抗體在Hp根除后仍能持續(xù)存在半年以上，不適用于療效監(jiān)測。（二）胃相關(guān)標(biāo)志物共識5PG主要檢測萎縮性胃炎，G17檢測覆蓋胃潰瘍、慢性萎縮性胃炎、胃癌等多種胃腸道疾病。Hp感染患者的血清PGI或PGR呈降低表達(dá)，建議根除Hp后，再做胃癌癌前病變的PG篩查。PG和G17聯(lián)合檢測對胃部疾病診斷價值高，可用于胃癌風(fēng)險提示。（三）腫瘤標(biāo)志物傳統(tǒng)消化道腫瘤標(biāo)志物包括CEA、CA199、CA724等。共識6CEA、CA199、CA724等作為胃癌輔助診斷腫瘤標(biāo)志物，對早期胃癌的診斷價值有限。監(jiān)測上述腫瘤標(biāo)志物的動態(tài)變化有助于胃癌預(yù)后評估，且CEA、CA199、CA724聯(lián)合檢測可降低胃癌漏診率。（四）基因甲基化標(biāo)志物共識7RS19基因甲基化可用于檢測早期胃癌，陽性受檢者應(yīng)及時進(jìn)行胃鏡檢查；RS19基因甲基化聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物可進(jìn)一步提升胃癌診斷靈敏度。（五）早期胃癌標(biāo)志物綜合評價對利用這些技術(shù)進(jìn)行早期胃癌檢測的標(biāo)志物進(jìn)行綜合評價，包括檢測性能（靈敏度、特異度）、早期胃癌檢出能力、患者依從性、操作簡便性、檢測成本等（表2），供臨床診斷選擇參考。四、早期胃癌檢驗推薦流程共識8PG、G17、Hp檢測可作為胃癌篩查目標(biāo)人群的初篩項目，RS19基因甲基化檢測作為胃癌高危篩查輔助診斷，胃部不適或RS19基因甲基化檢測陽性的患者建議胃鏡檢查和活檢。綜上，本共識探討了呼氣檢測、血清免疫學(xué)、分子檢測等早期胃癌檢驗技術(shù)。呼氣檢測技術(shù)中應(yīng)用最為成熟的是UBT檢測Hp。血清免疫學(xué)檢測中的CLIA技術(shù)在臨床應(yīng)用中優(yōu)于ELISA，在腫瘤標(biāo)志物檢測中具有較好的應(yīng)用前景，由于儀器成本高，適用于大型三甲醫(yī)院或檢測機(jī)構(gòu)；而ELISA技術(shù)更適于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)。分子檢測技術(shù)包括熒光定量PCR、NGS和質(zhì)譜檢測等，NGS側(cè)重于DNA檢測，但仍處于發(fā)展階段，如何降低篩查成本、解讀海量數(shù)據(jù)等是亟待解決的問題。熒光定量PCR檢測技術(shù)不僅可檢測DNA，也可應(yīng)用于基因甲基化檢測，以輔助診斷早期胃癌。由于PCR儀器的大量出現(xiàn)和廣泛使用，也使熒光定量PCR技術(shù)普遍適用于所有檢測實