白蛋白結(jié)合型紫杉醇547

納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇

（nab?-Paclitaxel，Abraxane）

唯一應用白蛋白納米技術(shù)構(gòu)建的靶向化療藥物

當前第1頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機制白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)

-乳腺癌數(shù)

-非小細胞肺癌-胰腺癌-黑色素瘤-卵巢癌-胃癌

小結(jié)目錄當前第2頁\共有95頁\編于星期五\20點nab-paclitaxel研發(fā)背景

（nanoparticlealbumin-boundpaclitaxel）紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，對多種惡性腫瘤顯示出較肯定的臨床療效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌標準治療方案的主要構(gòu)成成分傳統(tǒng)紫杉類藥物的局限性紫杉類藥物難溶于水，因此需要特殊的溶劑(有毒)：CrEL?(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇吐溫80?(美洲卜內(nèi)門公司)，用于溶解多西他賽當前第3頁\共有95頁\編于星期五\20點紫杉醇是一種廣譜抗癌藥，但是高度不溶于水,

需要使用助溶劑（如聚乙烯蓖麻油等），其導致：降低化療療效溶劑膠束包裹了紫杉醇增加毒性反應超敏反應增加骨髓抑制神經(jīng)軸突變性和脫髓鞘反應使用不方便需要常規(guī)支持治療溶劑可使增塑劑濾出改變生物利用度可能與缺乏劑量依賴性抗腫瘤活性有關(guān)影響合并用藥的療效延長輸液時間需要特殊的輸液管道激素預處理生長因子支持延長神經(jīng)病變的持續(xù)時間體液潴留當前第4頁\共有95頁\編于星期五\20點Aaproetal.EJC

Suppl.2008;6:3–11Hamadetal.ExpertOpinDrugDeliv.2008;5:205–219大的膠束溶劑型紫杉醇促使循環(huán)中膠束的形成循環(huán)中的膠束將使紫杉醇困在血漿中導致非線性藥代動力學，致使紫杉醇的抗腫瘤活性不是劑量依賴性的對照組血漿血漿＋溶劑型紫杉醇當前第5頁\共有95頁\編于星期五\20點利用獨特的納米技術(shù)使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，無需使用有毒溶劑利用了白蛋白天然的獨特轉(zhuǎn)運機制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于腫瘤組織，達到更高的腫瘤細胞內(nèi)濃度白蛋白紫杉醇納米白蛋白紫杉醇顆粒2D概念圖納米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一個基于納米技術(shù)平臺無需溶劑的靶向化療藥物6當前第6頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白紫杉醇

獨特的藥代動力學和生物學分布與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:線性藥代動力學[1]Cmax增加約10倍，AUC高約3倍[2]與白蛋白結(jié)合蛋白粘附的潛力單層內(nèi)皮細胞運輸穿透能力更強[3]腫瘤中紫杉醇的濃度增加33%[3]白蛋白紫杉醇白蛋白受體SPARC和其他細胞外白蛋白結(jié)合顆粒白蛋白與受體結(jié)合，觸發(fā)胞膜窖形成和血液中白蛋白以及紫杉醇的胞吞作用白蛋白和紫杉醇通過囊泡的攜帶穿過血管的內(nèi)皮細胞囊泡排空入內(nèi)皮下空間，完成胞吞作用腫瘤細胞內(nèi)皮下空間成纖維細胞內(nèi)皮細胞1.Nyman,JCO,20052.Gardner,CCR,20083.Desai,CCR,2006當前第7頁\共有95頁\編于星期五\20點關(guān)于SPARC在白蛋白結(jié)合型紫杉醇功能中重要性的研究正在進行中白蛋白結(jié)合型紫杉醇作用機制溶解白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白與受體結(jié)合白蛋白和紫杉醇通過小泡被轉(zhuǎn)運小泡向內(nèi)皮下空間排空腫瘤細胞成纖維細胞內(nèi)皮細胞體內(nèi)分布白蛋白紫杉醇白蛋白受體SPARC和其他細胞外基質(zhì)中的白蛋白結(jié)合蛋白8當前第8頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白平均大小130nm紫杉醇進入血液循環(huán)腫瘤血管內(nèi)皮細胞紫杉醇白蛋白SPARC腫瘤間質(zhì)gp60受體由gp60受體和窖蛋白介導的跨細胞轉(zhuǎn)運濃度低于閾值時，分散溶解為獨立的白蛋白結(jié)合型紫杉醇復合體白蛋白-紫杉醇復合物白蛋白結(jié)合型紫杉醇隨著與SPARC的結(jié)合而在腫瘤中累積SPARC腫瘤細胞紫杉醇誘導腫瘤細胞凋亡細胞膜穴樣凹陷和囊泡nab-paclitaxel獨特的作用機制：

主動轉(zhuǎn)運與靶向腫瘤的過程與gp60受體結(jié)合激活caveolin-1形成囊泡穿過內(nèi)皮細胞與SPARC結(jié)合進入腫瘤細胞誘導凋亡當前第9頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，游離紫杉醇的暴露更高白蛋白結(jié)合型紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度高10倍1，可達到更高的腫瘤積聚2與白蛋白結(jié)合型紫杉醇相比，注射后紫杉醇從蓖麻油膠束內(nèi)的釋放更為緩慢1.Gardneretal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.2.Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白為基礎的顆粒傳統(tǒng)紫杉醇蓖麻油溶劑膠束紫杉醇白蛋白10當前第10頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比，起始的游離紫杉醇藥物暴露更高白蛋白紫杉醇的溶解更快，游離紫杉醇濃度的達峰時間更早,更快分布到組織白蛋白紫杉醇的游離紫杉醇峰濃度約為傳統(tǒng)紫杉醇的10倍（1284vs122ng/ml,P<0.0000001），AUC約為3倍(969vs361h·ng/ml,P=0.00002)

1.Gardneretal.ClinCancerRes.2008;14(13):4200-4205.2.CelgeneCorporation.Dataonfile[DOF-CA019].3.Brouweretal.DrugMetabDispos.2000;28(10):1141-1145.4.Kumaretal.ResCommunChemPatholPharmacol.1993;80(3):337-344以平均值±標準差顯示的游離紫杉醇濃度-時間關(guān)系1,2未結(jié)合的紫杉醇濃度(ng/mL)Time(hours)012345678910111213更高的Cmaxnab-Paclitaxel260mg/m2:30分鐘注射CrELPaclitaxel175mg/m2:3小時注射10001001011當前第11頁\共有95頁\編于星期五\20點與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇藥代動力學呈線性關(guān)系,有助于醫(yī)生根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量即使在30分鐘注射時間下，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的藥代動力學曲線也與劑量更成比例傳統(tǒng)紫杉醇在具有臨床意義的劑量范圍內(nèi)的藥代動力學曲線不是線性的原因可能是溶劑膠束困住了藥物使之不能釋放4圖標來自參考文獻1to3.1.Giannietal.JClinOncol.1995;13(1):180-190.2.Ibrahimetal.ClinCancerRes.2002;8(5):1038-1044.3.CelgeneCorporation.Dataonfile.4.Sparreboometal.CancerRes.1999;59(7):1454-1457.Dose(mg/m2)Totalpaclitaxel1,2AUC(μmol/h/L)504030201000100200300400nab-Paclitaxel:30-minuteinfusionCrELPaclitaxel:3-hourinfusionCremophor?isaregisteredtrademarkofBASF.nab?isaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation.AUC,areaunderthecurve;Cmax,maximumplasmaconcentration;PK,pharmacokinetics.當前第12頁\共有95頁\編于星期五\20點Hours紫杉醇(nCi/g)1408060400.11101000.01120100腫瘤中納米白蛋白紫杉醇的曲線下面積(AUC)是傳統(tǒng)紫杉醇的

1.33倍(P<.0001)nab-PaclitaxelCrELPaclitaxel納米白蛋白紫杉醇和傳統(tǒng)紫杉醇的給藥劑量均為20mg/kg，實驗在人類乳腺癌細胞的裸鼠移植瘤中進行相同劑量的納米白蛋白紫杉醇給藥后在人類腫瘤異體移植瘤中紫杉醇的積聚比傳統(tǒng)紫杉醇更高效Desaietal.ClinCancerRes.2006;12:1317-1324.荷瘤小鼠接受等劑量白蛋白紫杉醇后腫瘤組織總紫杉醇藥物暴露劑量比泰素高33%當前第13頁\共有95頁\編于星期五\20點納米白蛋白紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比顯示更好的腫瘤/正常組織選擇性正常組織中細胞毒性藥物少可改善藥物耐受性1.Hawkinsetal.AACR.2003.Poster1189.2.CelgeneCorporation.Dataonfile[DOF-A590].相同濃度納米白蛋白紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇的濃度比放射性標記的藥物注射于人乳腺癌移植瘤荷瘤小鼠一小時后組織分布的比值1,2.腫瘤肌肉腦脾腎肺肝心高26%低56%低49%低42%低51%低32%低46%低19%01當前第14頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù)MX-1人乳腺癌荷瘤小鼠接受等劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇與Taxol（30mg/kg）療效比較DesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462.當前第15頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效提高的臨床前證據(jù)等毒性劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇與泰素對不同荷瘤裸鼠的療效比較

(每組N=5，IVqdx5天)前列腺

卵巢癌肺癌

DesaiN,YaoZ,Soon-ShiongP,etal.Evidenceofenhancedinvivoefficacyatmaximumtolerateddose(MTD)ofnanoparticlepaclitaxel(ABI-007)andTaxolin5humantumorxenograftsofvaryingsensitivitytopaclitaxel[abstract].ProcAmSocClinOncol.2002;21:116a.Abstract462.當前第16頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇更高療效的同時毒性反應更低DesaiN,etal.ClinCancerRes2006;12(4),1317-24LD50ABX在小鼠的半數(shù)致死劑量（LD50）比Taxol高約1.5倍ABX在動物中的骨髓抑制作用及神經(jīng)毒性均較Taxol輕當前第17頁\共有95頁\編于星期五\20點Nab-TecTM白蛋白結(jié)合納米技術(shù)帶來的優(yōu)勢“三高一低”：

-高劑量（可大幅提高紫杉醇的用量）

-高腫瘤組織分布

-高療效

-低毒性使用方便：-無需抗過敏預處理-無需特殊輸液裝置-30分鐘可完成輸液當前第18頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇

（ABX）

獨特的作用機制轉(zhuǎn)化為更優(yōu)的臨床療效ABX+卡鉑對比紫杉醇+卡鉑在一線治療NSCLC的III期臨床研究中顯示出更高的療效3

有效率提高31%，對鱗癌療效更好。肺癌

一線轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期臨床：ABX單藥比達卡巴嗪顯著延長無進展生存期（4.8vs2.5月）5。黑色素瘤乳腺癌2005年內(nèi)在美國首先被批準，2008年在歐盟被批準，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療與溶劑型紫杉醇和多西他賽相比具有更優(yōu)的療效（更高的有效率

和更長的無進展生存期。）1,2胰腺癌III期臨床研究發(fā)現(xiàn)ABX聯(lián)合吉西他濱較吉西他濱單藥顯著延長生存期（8.5vs6.7個月）4。

Gradisharetal.JClinOncol.2009;27(22):3611-3618.2.Gradisharetal.JClinOncol.2005;23(31):7794-7803.3.MarkA.Socinski,etal.JClinOncol.2011;39:58484.DanielD.VonHoff,etal.Abstract:LBA#148.AttheASCO2013GastrointestinalCancersSymposiuminSanFrancisco,CA.5.HershEM,etal.Phase3studynab-paclitaxelvsdacarbazinechemotherapy-naivepatientswithmetastaticmalignantmelanoma[oral].Oralpresentedat:SocietyforMelanomaResearchCongress(SMR)2012;November8-11;Hollywood,CA,USA.當前第19頁\共有95頁\編于星期五\20點FDA已經(jīng)批準用于：

聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個月內(nèi)復發(fā)的乳腺癌；

局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌一線治療NCCN推薦

白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以用于：

轉(zhuǎn)移性乳腺癌，非小細胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌FDA授予孤兒藥(Orphandrug)資格用于：

IIb–IV期黑色素瘤和胰腺癌（區(qū)別于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇）當前第20頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇的作用機制白蛋白結(jié)合型紫杉醇的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)

-乳腺癌數(shù)

-非小細胞肺癌-胰腺癌-黑色素瘤-卵巢癌-胃癌

小結(jié)目錄當前第21頁\共有95頁\編于星期五\20點Nab-paclitaxel治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)白蛋白結(jié)合型紫杉醇頭對頭對比泰素（CA012）白蛋白結(jié)合型紫杉醇頭對頭對比多西他賽（CA024）當前第22頁\共有95頁\編于星期五\20點Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803iv,靜脈給藥隨機分組

(1:1)

n=460白蛋白結(jié)合型紫杉醇

260mg/m2靜脈滴注30分鐘每3周給藥一次

無標準預處理溶劑紫杉醇175mg/m2靜脈滴注3小時每3周給藥一次

標準預處理：地塞米松、抗組胺藥物和H2受體拮抗劑Abraxane?歐美多中心臨床研究CA012當前第23頁\共有95頁\編于星期五\20點所有接受治療患者一線治療患者Abraxane

(n=229)Taxol(n=225)Abraxane

(n=97)Taxol(n=89)CR+PR(%)33%19%42%27%95%可信區(qū)間27–39%14–24%27–39%14–24%P

值?P<0.001P<0.001

?Cochran-Mantel-Haenszeltest總有效率(ORR)Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803當前第24頁\共有95頁\編于星期五\20點Note:Pvaluefromlog-ranktestABRAXANE?(n=229)TAXOL?(n=225)中位=23.0weeks(19.4–26.1)中位=16.9weeks(15.1–20.9)P=0.006HR=0.75至疾病進展時間(TTP)明顯延長1.000.750.500.250.00未進展患者比例周081624 324048566472808896104112120HR,風險比Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803當前第25頁\共有95頁\編于星期五\20點二線以上的患者總生存明顯延長(OS)ABRAXANE?(n=131)TAXOL?(n=136)中位=56.4周(45.1–76.9)中位=46.7周

(39.0–55.3)1.000.750.500.250.00生存概率周081624 324048566472808896104112120128136144P=0.024HR=0.73Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803當前第26頁\共有95頁\編于星期五\20點治療相關(guān)毒性ABRAXANE?（n=229）TAXOL?（n=225）不良事件3度4度3度4度Pvalue?中性粒細胞減少(%)25%

9%32%22%<0.001血小板減少(%)<1%0<1%00.290貧血(%)<1%<1%0

<1%0.279發(fā)熱性中性粒細胞減少(%)<1%<1%<1%00.491過敏(%)001%00.150面紅(%)0000<0.001感覺神經(jīng)病變(%)10%02%0<0.001疲勞(%)8%<1%3%<1%0.062肌痛(%)7%02%00.567嘔吐(%)3%<1%1%00.022水腫(%)00<1%00.851?對所有級別進行了Cochran-Mantel-Haenszel檢驗Gradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803當前第27頁\共有95頁\編于星期五\20點3度感覺神經(jīng)病變發(fā)生率和緩解時間白蛋白結(jié)合紫杉醇

n=229泰素

n=225P值?3度感覺神經(jīng)病變24(10%)5(2%)p=0.028緩解至1或2度的中位時間22天可信區(qū)間17–22

79天*可信區(qū)間

22-129NS*AEdataonfileGradisharetal.JClinOncol.2005;23:7794–7803當前第28頁\共有95頁\編于星期五\20點結(jié)論：

白蛋白結(jié)合型紫杉醇比傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇

療效更佳，安全性更好與溶劑型紫杉醇相比，ORR明顯提高，TTP明顯延長，二線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者OS明顯延長

盡管紫杉醇的劑量增加了49%，4度中性粒細胞減少發(fā)生率明顯低于溶劑型紫杉醇組；雖然3度神經(jīng)病變較多，但緩解迅速（中位緩解時間為22天）盡管未使用預防給藥而且輸注時間較短，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組未發(fā)生嚴重過敏反應當前第29頁\共有95頁\編于星期五\20點CA024：白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療mBCD組:多西他賽100mg/m2q3wn=74A組:300mg/m2

q3wn=76C組:150mg/m2qw3/4n=74B組:100mg/m2qw3/4n=76隨機化N=300主要終點:ORR次要終點:DCR,PFS,OS療效由獨立影像學醫(yī)生和研究者共同評估采用降階統(tǒng)計方法對四個試驗組進行配對比較Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.當前第30頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評價的客觀緩解率(ORR，RECIST標準)Docetaxel

100mg/m2q3w

(D:n=74)300mg/m2

q3w

(A:n=76)100mg/m2

qw3/4

(B:n=76)150mg/m2

qw3/4

(C:n=74)A對比D

NS63%74%39%%46%B對比D

P=0.002C對比D

P<0.001A對比B:P=0.024

A對比C:P=0.002

B對比C:NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇NS,無統(tǒng)計學差異

Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.當前第31頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌研究者評價的疾病控制率DCR

(ORR+SD>16周)Docetaxel

100mg/m2q3w

(D:n=74)300mg/m2

q3w

(A:n=76)100mg/m2

qw3/4

(B:n=76)150mg/m2

qw3/4

(C:n=74)A對比D

NS83%91%69%%72%B對比D

P=0.009C對比D

P=0.005A對比B:NS

A對比C:P=0.014

B對比C:NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇NS,無統(tǒng)計學差異

Gradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.當前第32頁\共有95頁\編于星期五\20點0 3 6 9 12 15 18 21 24月1.000.750.500.250.00未進展比例白蛋白結(jié)合型紫杉醇300mg/m2q3w(A)白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2qw(B)白蛋白結(jié)合型紫杉醇150mg/m2qw(C)多西他賽100mg/m2q3w(D)療法中位PFS(月)與多西他賽對比的P值白蛋白結(jié)合型紫杉醇(A)300mg/m2Q3W10.9NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇(B)100mg/m2QW3/47.5NS白蛋白結(jié)合型紫杉醇(C)150mg/m2QW3/414.6P=0.012HR=0.568多西他賽(D)100mg/m2Q3W7.8N/AAvsB;P=0.076,HR=0.702BvsC;P=0.001;HR=1.972白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

研究者評價的PFSGradisharetal.JClinOncol2009;27:3611-9.當前第33頁\共有95頁\編于星期五\20點白蛋白結(jié)合型紫杉醇對比多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

CA024最終生存數(shù)據(jù)中位OS(月)白蛋白結(jié)合型紫杉醇多西他賽300mg/m2q3w(n=76)A100mg/m2qw

(n=76)B150mg/m2qw(n=74)C100mg/m2q3w

(n=74)DPHR研究者評估27.722.233.826.6總體:0.047CvsB:0.008CvsD:NS-0.5750.688研究者評估的150mg/m2qw白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對比100mg/m2

組顯示中位總生存期顯著延長150mg/m2qw白蛋白結(jié)合型紫杉醇組對比多西他賽組的中位總生存期更長，但差異無統(tǒng)計學顯著性白蛋白結(jié)合型紫杉醇150mg/m2

組與100mg/m2

組的總生存期獲益在各亞組中保持一致:年齡<65或≥65內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶數(shù)<5或≥5絕經(jīng)前或絕經(jīng)后當前第34頁\共有95頁\編于星期五\20點Selectedadverseeventsanab-PaclitaxelDocetaxel300mg/m2q3w(n=76)100mg/m2qw3/4

(n=76)150mg/m2qw3/4(n=74)100mg/m2q3w

(n=74)神經(jīng)病變,bn(%)3級4級16(21)07(9)016(22)09(12)0疲勞,n(%)3級4級4(5)0003(4)014(19)0中性粒細胞減少,cn(%)3級4級dNadirneutrophilcount,mean±SD,×109/L28(37)5(7)1.21±1.0015(20)4(5)1.51±0.96

26(35)7(9)1.11±0.6314(19)54(75)0.38±0.343級感覺神經(jīng)病變恢復至2級及以下所需平均時間（天）22222041安全性結(jié)果GradisharWJetal.ASCOBreastCancerSymposium.2011[Abstract75].當前第35頁\共有95頁\編于星期五\20點CA024結(jié)論基于生存結(jié)果,ABX150mg/m2qw療法顯示最好的臨床獲益/風險比在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療中，ABX150mg/m2組與100mg/m2組相比，顯示統(tǒng)計學和臨床的顯著生存獲益OS獲益與研究者評估的ORR和PFS獲益趨勢一致OS獲益在各患者亞組中保持一致基于OS數(shù)據(jù)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇

150mg/m2每周方案組33.8個月的OS，優(yōu)于以往紫杉類單藥治療MBC的數(shù)據(jù)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組耐受性良好，中性粒細胞減少、發(fā)熱性中性粒細胞減少和疲勞的發(fā)生率均較多西他賽組低；白蛋白結(jié)合型紫杉醇組3度感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率與多西他賽組相近，但恢復較多西他賽組快當前第36頁\共有95頁\編于星期五\20點2008起NCCN治療指南已有推薦當前第37頁\共有95頁\編于星期五\20點2009NCCN治療指南推薦了劑量當前第38頁\共有95頁\編于星期五\20點Socinski,MA，etal.JCO2012白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑對比溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非小細胞肺癌

Ⅲ期臨床試驗

（CA031）當前第39頁\共有95頁\編于星期五\20點研究依據(jù)含鉑兩藥聯(lián)合方案治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效已達到平臺期紫杉醇聯(lián)合卡鉑的總緩解率為15-25％(Kelly2001，Sandler2006，Schiller2002)，并且生存結(jié)果與其他聯(lián)合治療相似溶劑型紫杉醇的溶劑聚氧乙烯蓖麻油降低療效并可引發(fā)超敏反應和神經(jīng)毒性白蛋白結(jié)合型紫杉醇在轉(zhuǎn)移性乳腺癌(Gradishar2005)中顯示出了較溶劑型紫杉醇更好的療效當前第40頁\共有95頁\編于星期五\20點一項探索劑量的非隨機Ⅱ期臨床試驗一項分7個研究組的研究評估nab-P/Carbo.每周和每3周給藥一次的安全性和有效性(Socinski,JTO2010)白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100mg/m2）、每周1次(第1、8、15天)聯(lián)合卡鉑(AUC6)、每3周一個周期，顯示出最佳治療指數(shù)RR=48%，中位PFS=6.2個月，中位OS=11.3個月3/4級毒性反應：中性粒細胞減少64%，神經(jīng)病變8%，血小板減少20%，貧血16%基于Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，Ⅲ期臨床試驗設計為評估比較nab-P/C與P/C一線治療晚期NSCLC的有效性和安全性白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC當前第41頁\共有95頁\編于星期五\20點IIIb/IV期NSCLC，未經(jīng)過針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療PS0-1N=1,052白蛋白結(jié)合型紫杉醇100mg/m2

第1,8,15天卡鉑AUC6第1天21天為一周期無需預處理1:1紫杉醇200mg/m2

第1天

卡鉑AUC6第1天21天為一周期地塞米松+抗組胺藥預處理研究設計分層因素:分期(IIIbvsIV)年齡(<70vs≥70)性別組織學(鱗癌vs非鱗癌)地區(qū)患者在基線時無活動性腦轉(zhuǎn)移或2級以上神經(jīng)病變主要研究終點:獨立放射學評價基于RECIST標準的客觀緩解率次要研究終點:

PFS及OS疾病控制率安全性

（NCICTCAEv3）當前第42頁\共有95頁\編于星期五\20點患者入組情況計劃入組：2007年12月14日-2009年8月1日實際入組：2007年12月14日-2009年7月14日計劃隨訪：18個月入選患者：1052例有效性評估：1052例毒性評估：1038例加拿大4%(6個中心)美國12%(25個中心)俄羅斯45%(29個中心)烏克蘭24%(16個中心)日本14%(21個中心)澳大利亞1%(5個中心)當前第43頁\共有95頁\編于星期五\20點*Datawasmissingfor1patientatthetimeofthisanalysis患者基線情況ab-P/C(n=521)P/C(n=531)AllPatients(N=1052)Age,median(range)years<65years,n(%)≥65years,n(%)60(28,81)360(69)161(31)60(24,84)348(66)183(34)60(24,84)708(67)344(33)Male,n(%)392(75)397(75)789(75)ECOGPerformanceStatus012133(26)385(74)3(<1)113(21)416(78)2(<1)246(23)801(76)5(<1)Histology,n(%)*AdenocarcinomaSquamousCellCarcinomaLargeCellCarcinomaOther254(49)228(44)9(2)29(6)264(50)221(42)13(2)33(6)518(49)450(43)22(2)62(6)StageatRandomization,n(%)StageIIIbStageIV108(21)413(79)110(21)421(79)218(21)834(79)PriorChemotherapy,n(%)12(2)8(2)20(2)當前第44頁\共有95頁\編于星期五\20點Note:OnlyITTwasaprespecifiedendpoint*P=0.005*P<0.001P=0.808PercentResponsesP=0.013P=0.196主要終點:ORRbyIndependentReviewHistologyAgeStratum當前第45頁\共有95頁\編于星期五\20點次要終點：PFS和OS當前第46頁\共有95頁\編于星期五\20點OS：風險因素分層當前第47頁\共有95頁\編于星期五\20點總生存分層分析當前第48頁\共有95頁\編于星期五\20點治療相關(guān)的3/4級不良反應*P<0.05infavorofP/C?

P<0.05infavorofab-P/CITTPopulation≥70yearsofageNCICTCAEab-P/C(n=514)P/C(n=524)ab-P/C(n=73)P/C(n=81)血液學不良事件

粒細胞減少

血小板減少癥

貧血

發(fā)熱性粒細胞減低47%18%28%1%58%?9%*7%*1%55%23%23%073%?14%10%*2%非血液學不良事件

疲勞

感覺神經(jīng)病變

厭食

惡心

肌痛5%3%2%<1%<1%6%12%?<1%<1%2%?4%7%1%1%014%23%?01%2%3級及以上神經(jīng)毒性恢復至1級的平均時間(天)38104----當前第49頁\共有95頁\編于星期五\20點結(jié)論在此Ⅲ期隨機臨床試驗中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的客觀緩解率顯著高于溶劑型紫杉醇組(33%vs25%,P=0.005)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組和溶劑型紫杉醇組在鱗狀細胞癌亞組患者中的緩解率分別為41%vs24%(P<0.001)白蛋白結(jié)合型紫杉醇組顯著延長了北美患者（12.7月Vs.9.8月，P=0.008）及≥70歲的老年患者（19.9月vs.10.4月，P=0.009）的生存期。白蛋白結(jié)合型紫杉醇耐受性好；與溶劑型紫杉醇相比，較少發(fā)生感覺神經(jīng)病變、肌痛和中性粒細胞減少與溶劑型紫杉醇相比，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療貧血和血小板減少發(fā)生較多當前第50頁\共有95頁\編于星期五\20點2009年起NCCN已有推薦當前第51頁\共有95頁\編于星期五\20點FDA批準用ABX聯(lián)合卡鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療當前第52頁\共有95頁\編于星期五\20點CA046

每周納米白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱對比吉西他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌的隨機III期研究(MPACT)

DDVonHoff,TErvin,FPArena,EGChiorean,JInfante,MMoore,

TSeay,SATjulandin,WMa,MNSaleh,MHarris,MReni,RKRamanathan,JTabernero,MHidalgo,EVanCutsem,DGoldstein,XWei,JIglesias,MFRenschler?

nabisaregisteredtrademarkofCelgeneCorporation.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.當前第53頁\共有95頁\編于星期五\20點臨床前研究人類胰腺癌細胞被移植到裸鼠上，然后進行四組治療：對照、白蛋白紫杉醇（A）、吉西他濱（G）、A+G。A、G、A+G組的腫瘤退縮率分別為24%,36%和55%A+G組的腫瘤內(nèi)吉西他濱濃度較單獨G治療組升高2.8倍A+G治療：

消除基質(zhì)纖維增生，使更多藥物進入腫瘤細胞的特性得以證實：癌性增生腺體“背靠背”排列，中間僅有膠原束相隔當前第54頁\共有95頁\編于星期五\20點55納米白蛋白紫杉醇+吉西他濱用于胰腺癌臨床前模型1,2納米白蛋白紫杉醇(nab-P)單藥治療具有活性與吉西他濱(Gem)具有協(xié)同作用在一項67例患者的I/II期nab-P+Gem臨床研究中1MTD:nab-P125mg/m2+Gem1000mg/m2

第1,8,15天，每28天為一周期在MTD具有高活性ORR:48%中位PFS:7.9月中位OS:12.2月1.VonHoffDD,etal.JClinOncol.2011;29:4548-4554.2.FreseKK,etal.CancerDiscov.2012;2:260-269.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.MTD,最大耐受劑量當前第55頁\共有95頁\編于星期五\20點1:1,根據(jù)byKPS,地區(qū),肝轉(zhuǎn)移分層計劃入組N=842IV期未經(jīng)針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療KPS≥70可測量疾病總膽紅素≤ULN納米白蛋白紫杉醇

125mg/m2IV每周一次，連用3周歇一周+吉西他濱1000mg/m2IVqw3/4weeks吉西他濱1000mg/m2IV每周一次，連用7周歇一周然后每周一次，連用3周歇一周56主要終點:OS次要終點:獨立評估的PFS和ORR(RECIST)安全性和耐受性CTCAEv3.0發(fā)生608次事件時，可提供90%的效能檢測OS的HR=0.769(雙側(cè)α=0.049)一次無效性中期分析治療直至進展每8周進行CT掃描CT,computedtomography;KPS,Karnofskyperformancestatus;NCICTCAE,NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents;RECIST,ResponseCriteriaInSolidTumors;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.研究設計

當前第56頁\共有95頁\編于星期五\20點國家nab-P+Gem,nGem,n全部,n(%)美國235241476(55)澳大利亞6159120(14)俄羅斯5050100(12)加拿大333063(7)意大利211637(4)烏克蘭141226(3)西班牙61016(2)德國358(1)奧地利336(1)法國426(1)比利時123(<1)總計431430861(100)共151家中心在2009年5月8日至2012年4月17日期間入組了861例患者57VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.III期研究MPACT(CA046)當前第57頁\共有95頁\編于星期五\20點58VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.變量nab-P+Gemn=431Gemn=430所有患者N=861年齡中位值(最小,最大)≥65歲,%62(27,86)4163(32,88)4463(27,88)42性別,%男性576058KPS,%90-10070-80584262386040胰腺腫瘤原發(fā)位置,%頭體尾443124423226433125轉(zhuǎn)移灶,%肺肝358543843984轉(zhuǎn)移灶數(shù)目,%12≥3847455484764746曾行胰十二指腸切除術(shù),%Yes777膽道支架,%Yes191617Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel.基線特征當前第58頁\共有95頁\編于星期五\20點VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.59Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.總生存

當前第59頁\共有95頁\編于星期五\20點VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.時間點,月nab-P+Gem,生存率,%Gem,生存率,%增長,%P

值66755220.0007494836330.00067123522590.0002018169780.0080324941250.0212360Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.生存率

當前第60頁\共有95頁\編于星期五\20點CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.OS–前瞻性亞組分析61當前第61頁\共有95頁\編于星期五\20點后續(xù)治療對OS的影響

VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.療法nab-P+Gemn=431Gemn=430接受后續(xù)治療的患者比例,%3842含5-FU/卡培他濱,%

nab-P+卡培他濱26030<1

FOLFIRINOX(調(diào)整的/未調(diào)整的),%46含厄洛替尼,%33其他,%

含nab-P100126敏感性分析:在開始二線治療時截尾nab-P+GemGemHRP

值中位OS月份80.0000725-FU,5-fluorouracil;FOLFIRINOX,5-FU+leucovorin+irinotecan+oxaliplatin;Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.62當前第62頁\共有95頁\編于星期五\20點VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.63獨立評估的PFS當前第63頁\共有95頁\編于星期五\20點64VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.CA19-9,carbohydrateantigen19-9;Gem,gemcitabine;KPS,Karnofskyperformancestatus;nab-P,nab-paclitaxel;ULN,upperlimitofnormal.獨立評估的PFS,亞組

當前第64頁\共有95頁\編于星期五\20點65VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.aIncludesCR+PR+SD≥16weeks.CR,completeresponse;Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel;PR,partialresponse;SD,stabledisease.變量nab-P+Gemn=431Gemn=430P

值總緩解率獨立評估,%(95%CI)

研究者評估,%(95%CI)23(19.1-27.2)29(25.0-33.8)7(5.0-10.1)8(5.3-10.6)1.1×10?103.3×10?16獨立評估的疾病控制率,a%

(95%CI)48(43.0-52.6)33(28.4-37.5)7.2×10?6緩解率

當前第65頁\共有95頁\編于星期五\20點66VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.變量nab-P+Gemn=421Gemn=402治療持續(xù)時間，月,中位(最小,最大)≥6個月,%3.9(0.1,21.9)322.7(0.1,21.5)15占研究方案計劃劑量的百分比,中位(最小,最大)nab-PGem80.6(16.7,100.0)75.2(14.3,97.7)--84.6(14.1,100.0)累積劑量，mg/m2,中位nab-PGem1,425.011,400.0--9,000.0nab-P在125mg/m2下給藥劑量數(shù)，n(%)Gem在1000mg/m2下給藥劑量數(shù)，n(%)4,116.0(71)3,731.0(63)--3,762.0(79)Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.治療暴露

當前第66頁\共有95頁\編于星期五\20點14VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.首選術(shù)語nab-P+Gemn=421Gemn=402至少發(fā)生一起致死亡AE的患者,%44≥3級血液學AE,a%中性粒細胞減少白細胞減少血小板減少貧血383113132716912接受生長因子治療的患者,%2615中性粒細胞減少性發(fā)熱,b

%31發(fā)生率>5%的≥3級非血液學AEb,%疲乏外周神經(jīng)病變c腹瀉171767<11≥3級神經(jīng)病變中位開始時間,天改善1級以上的中位時間,天改善至≤1級的中位時間,天重新開始nab-P治療的患者,%14021294411329----aBasedonlabvalues.bBasedoninvestigatorassessmentoftreatment-relatedevents.CGroupedterm.AE,adverseevent,Gem,gemcitabine;nab-P,nab-paclitaxel.安全性

當前第67頁\共有95頁\編于星期五\20點15結(jié)論

MPACT是一項在社區(qū)性和學術(shù)性醫(yī)療中心一起進行的大型、國際性臨床研究

納米白蛋白紫杉醇+吉西他濱組的OS優(yōu)于吉西他濱:整條生存曲線均顯示生存的改善(所有時間點)中位OS:8.5vs6.7月;HR0.72;P=0.000015長期生存率:1年:增加59%(35%vs22%)2年:翻倍(9%vs4%)PFS、ORR及其他療效終點均顯著提高;在所有亞組中的獲益一致未增加嚴重危及生命的毒性;AE發(fā)生率可接受、可管理納米白蛋白紫杉醇+吉西他濱是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一項新標準治療,優(yōu)于吉西他濱單藥，并可能成為更多新療法的基礎VonHoffDD,ErvinT,ArenaFP,etal.RandomizedPhaseIIIStudyofWeeklynab-PaclitaxelplusGemcitabinevsGemcitabineAloneinPatientswithMetastaticAdenocarcinomaofthePancreas(MPACT)[abstractLBA148].Oralpresentationat:TheGastrointestinalCancersSymposium2013;January24-26;SanFrancisco,CA.AE,adverseevent.當前第68頁\共有95頁\編于星期五\20點2011起NCCN治療指南推薦用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌可行的聯(lián)合治療方案：吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇當前第69頁\共有95頁\編于星期五\20點納米白蛋白紫杉醇對比達卡巴嗪

在未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤

患者中的III期臨床試驗EvanM.Hersh,1

MicheleDelVecchio,2MichaelP.Brown,3RichardKefford,4CarmenLoquai,5AlessandroTestori,6ShailenderBhatia,7RalfGutzmer,8AndrewHaydon,9CarolineRobert,10AliciaClawson,11IleanaElias,11MarkusFRenschler,11AxelHauschild121ArizonaCancerCenter,Tucson,AZ,USA;2IstitutoNazionaleTumori,Milano,Italy;3RoyalAdelaideHospital,Australia;4WestmeadHospitalandMelanomaInstitude,Australia;5Universit?tsmedizinMainz,Germany;6IstitutoEuropeodiOncologia,Milano,Italy;7SeattleCancerCareAl