生物制劑在風(fēng)濕病中的應(yīng)用

生物制劑是通過生物工程方法制造的生物大分子，能拮抗特定致病性靶分子，以期靶向性地阻斷疾病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程。當(dāng)前第1頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)ChoyEHS,PanayiGS.NEnglJMed.2001;344:907-916.當(dāng)前第2頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)當(dāng)前第3頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)當(dāng)前第4頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)依那西普是一種人工合成的可溶性TNF-α受體抗體融合蛋白，通過特異性地與TNF-α結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷TNF-α與細(xì)胞表面的TNF-α受體結(jié)合，從而阻斷體內(nèi)過量的TNF-α、抑制由TNF-α受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程，但不能溶解產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞。當(dāng)前第5頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)依那西普該藥平均半衰期為102h，以每周2次、成人每次25mg皮下注射方案用藥（亦可每周1次50mg皮下注射），但對(duì)4～17歲患者的用量為每次0.4mg/kg且最高不超過25mg。當(dāng)前第6頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)依那西普適應(yīng)癥：對(duì)經(jīng)MTX治療療效不佳的活動(dòng)性RA患者聯(lián)合MTX和依那西普治療的臨床療效顯著優(yōu)于單用依那西普。當(dāng)前第7頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)依那西普為注射部位反應(yīng)、感染和頭痛，其中注射部位反應(yīng)包括紅斑和瘙癢，常在規(guī)律用藥3個(gè)月后消失。該藥國內(nèi)已有生物類似物“益賽普”、“恩利”和“強(qiáng)克”。當(dāng)前第8頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)益賽普足量治療長(zhǎng)病程RA

2周快速起效胡大偉，鮑春德，陳順樂等，中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2005;9:664-6中國隨機(jī)雙盲多中心研究顯示益賽普?在治療2周時(shí)即可觀察到ACR20達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于MTX*相比MTX治療組P<0.05N=238例，入組患者：中重度長(zhǎng)病程RA患者研究組方案：益賽普?25mg一周兩次；總治療時(shí)間：24周MTX益賽普當(dāng)前第9頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)益賽普足量治療長(zhǎng)病程RA

6個(gè)月臨床療效顯著優(yōu)于3個(gè)月中國ReABLE研究顯示益賽普+MTX聯(lián)合治療6個(gè)月較治療3個(gè)月，獲得顯著療效的患者比例大幅提升吳慶軍，張卓莉，李振彬,等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011;13:600-3入組患者：中重度長(zhǎng)病程RA患者研究組方案：益賽普?25mg一周兩次+MTX總治療時(shí)間：12個(gè)月當(dāng)前第10頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)益賽普足量治療長(zhǎng)病程RA

6個(gè)月顯著抑制放射學(xué)進(jìn)展中國ReABLE研究顯示接受益賽普+MTX聯(lián)合治療的大部分患者在6個(gè)月內(nèi)就有效抑制放射學(xué)進(jìn)展*吳慶軍，張卓莉，李振彬,等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2011;13:600-3*放射學(xué)無進(jìn)展：總Sharp評(píng)分（TSS）相比基線的改變值≤0.5入組患者：中重度長(zhǎng)病程RA患者；研究組方案：益賽普?25mg一周兩次+MTX；總治療時(shí)間：12個(gè)月當(dāng)前第11頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)英夫利昔單抗是TNF-α的人-鼠嵌合單克隆抗體，通過結(jié)合可溶性和膜結(jié)合型的具有生物學(xué)活性的TNF-α，抑制TNF-α與其受體的結(jié)合，還可通過補(bǔ)體介導(dǎo)和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用溶解產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞。當(dāng)前第12頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)英夫利昔單抗類克1998-2月得到FDA批準(zhǔn)，2007-2-27得到SFDA批準(zhǔn)。是上市最早的TNF-a單抗,也是世界上應(yīng)用人數(shù)最多的生物制劑。當(dāng)前第13頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)英夫利昔單抗該藥半衰期為8.0～9.5d，經(jīng)靜脈用藥，標(biāo)準(zhǔn)劑量是3mg/kg，以在第0、2和6周、以后每8周各用藥1次方案治療。應(yīng)用英夫利昔單抗治療可達(dá)很好的臨床療效，并可抑制影像學(xué)上的疾病進(jìn)展。當(dāng)前第14頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)英夫利昔單抗引起1%的患者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。另外，反復(fù)靜脈用藥后可產(chǎn)生抗英夫利昔單抗抗體。同時(shí)應(yīng)用甲氨蝶呤可減少抗體產(chǎn)生。當(dāng)前第15頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)阿達(dá)木單抗該藥在美獲準(zhǔn)用于治療對(duì)經(jīng)1種或多種抗風(fēng)濕藥治療療效欠佳的中至重度活動(dòng)性RA患者，推薦劑量是隔周1次皮下注射40mg，可與MTX聯(lián)合用藥、也可單用，單用時(shí)可每周用藥1次。當(dāng)前第16頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)當(dāng)前第17頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)利妥昔單抗rituximab,RTX是一種人-鼠嵌合的單克隆抗體，可與縱貫細(xì)胞膜的CD20抗原特異性地結(jié)合、引發(fā)導(dǎo)致B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)。細(xì)胞溶解的可能機(jī)制包括補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞毒（ADCC）。該藥的適應(yīng)證為淋巴瘤治療，亦有研究證實(shí)其治療RA有效。當(dāng)前第18頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)阿巴西普ABA是新的共刺激分子調(diào)節(jié)劑，CTLA4的胞外區(qū)與IgGFc段的融合蛋白，調(diào)控抗原特異性T淋巴細(xì)胞的功能，避免T細(xì)胞活化。已被證實(shí)治療RA的療效優(yōu)于單用MTX，與聯(lián)合MTX和英夫利昔單抗治療的療效相當(dāng)。當(dāng)前第19頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)阿那白滯素（anakinra）是一種重組IL-1拮抗劑，已被批準(zhǔn)用于治療MTX抵抗的RA，但其療效不如抗TNF-α生物制劑，但對(duì)成人Still病和幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎更有效。當(dāng)前第20頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)1.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2.強(qiáng)直性脊柱炎3.銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎4.炎癥腸病生物制劑治療四種風(fēng)濕性疾病當(dāng)前第21頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)當(dāng)前第22頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)生物制劑與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎當(dāng)前第23頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療策略根據(jù)病程（6個(gè)月）、疾病活動(dòng)度和預(yù)后不良因素綜合判定。當(dāng)前第24頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)

ACR對(duì)于早期、高疾病活動(dòng)度、不良預(yù)后因素的定義

早期：病程<6個(gè)月高疾病活動(dòng)度：CDAI＞22或SDAI＞26或DAS28＞5.1不良預(yù)后因素：存在以下一個(gè)或多個(gè)特征1、功能損害（例如HAQ-DI或其他類似有效工具評(píng)價(jià)2、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（例如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、Feltys綜合征）3、類風(fēng)濕因子陽性或抗CCP抗體陽性4、影像學(xué)骨侵蝕當(dāng)前第25頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)高疾病活動(dòng)度伴不良預(yù)后因素的早期RA患者TNF抑制劑應(yīng)一線使用當(dāng)前第26頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)長(zhǎng)病程RA患者的治療選擇Singh,etal.ArthritisCare&Research2012,64(5):625-9DMARD單藥治療MTX單藥或DMARD聯(lián)合治療長(zhǎng)病程RA(病程≥6個(gè)月)療效不佳加入或轉(zhuǎn)換

ABA或RTX酌情加入MTX

HCQ或LEF加入或轉(zhuǎn)換

DMARD2012ACRRA治療指南推薦RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中高疾病活動(dòng)度：DAS28>3.2預(yù)后不良因素包括：機(jī)體功能受限、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、類風(fēng)濕因子或抗CCP抗體陽性，以及放射學(xué)顯示骨侵蝕療效不佳療效不佳療效不佳或發(fā)生任意不良事件發(fā)生嚴(yán)重不良事件療效不佳或發(fā)生非嚴(yán)重不良事件療效不佳加入或轉(zhuǎn)換為TNF拮抗劑轉(zhuǎn)換為TNF抑制劑或非TNF生物制劑轉(zhuǎn)換為非TNF生物制劑療效不佳轉(zhuǎn)換為其他類型的TNF拮抗劑或非TNF生物制劑低活動(dòng)度伴預(yù)后不良因素或中高活動(dòng)度低活動(dòng)度無不良預(yù)后當(dāng)前第27頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)長(zhǎng)病程RA患者的治療選擇Singh,etal.ArthritisCare&Research2012,64(5):625-9DMARD單藥治療MTX單藥或DMARD聯(lián)合治療療效不佳加入或轉(zhuǎn)換

ABA或RTX酌情加入MTX

HCQ或LEF加入或轉(zhuǎn)換

DMARDRA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中高疾病活動(dòng)度：DAS28>3.2預(yù)后不良因素包括：機(jī)體功能受限、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、類風(fēng)濕因子或抗CCP抗體陽性，以及放射學(xué)顯示骨侵蝕療效不佳療效不佳療效不佳或發(fā)生任意不良事件發(fā)生嚴(yán)重不良事件療效不佳或發(fā)生非嚴(yán)重不良事件療效不佳加入或轉(zhuǎn)換為TNF拮抗劑轉(zhuǎn)換為TNF抑制劑或非TNF生物制劑轉(zhuǎn)換為非TNF生物制劑療效不佳轉(zhuǎn)換為其他類型的TNF拮抗劑或非TNF生物制劑低活動(dòng)度伴預(yù)后不良因素或中高活動(dòng)度低活動(dòng)度無不良預(yù)后低疾病活動(dòng)度，伴預(yù)后不良因素或中高疾病活動(dòng)度DMARD單藥或聯(lián)合，治療3個(gè)月當(dāng)前第28頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗治療RA的療效相當(dāng)，單用的療效至少不遜于單用MTX、而與MTX聯(lián)合用藥則可顯著控制病情并延緩關(guān)節(jié)炎的影像學(xué)進(jìn)展，故成為具有代表性的生物制劑類緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）。當(dāng)前第29頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)生物制劑與強(qiáng)直性脊柱炎當(dāng)前第30頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)TNF抑制劑治療AS總有效率在50-75%，治療6-12周有效者可繼續(xù)使用，長(zhǎng)期療效有待觀察。當(dāng)前第31頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)ASAS推薦

TNF抑制劑是NSAIDs治療失敗后的首選當(dāng)前第32頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)ASASTNF抑制劑治療

SpA推薦最短療程：12周治療對(duì)象符合AS紐約修訂版分類標(biāo)準(zhǔn)或ASAS中軸SpA分類標(biāo)準(zhǔn)NSAIDs治療療效欠佳：2種NSAIDs充分治療4周無效

TNF拮抗劑治療評(píng)估時(shí)間：≥12周啟動(dòng)當(dāng)前第33頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)ASAS建議疾病活動(dòng)度高的患者直接使用包括依那西普在內(nèi)的TNF抑制劑，沒有證據(jù)支持治療中軸型患者時(shí)，DMARD的使用必須先于TNF抑制劑或與TNF抑制劑合用。當(dāng)前第34頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)ACR對(duì)AS治療推薦1.

對(duì)活動(dòng)性AS，強(qiáng)烈推薦使用非甾類抗炎藥。2.

對(duì)活動(dòng)性AS，當(dāng)非甾類抗炎藥療效不理想時(shí)，強(qiáng)烈推薦使用TNF抑制劑。3.

除非患者合并炎癥性腸病或復(fù)發(fā)性虹膜炎，

以TNF抑制劑治療活動(dòng)性AS在選擇上沒有優(yōu)先推薦。4.

當(dāng)成人AS合并炎癥性腸病或復(fù)發(fā)性虹膜炎，強(qiáng)烈推薦使用單抗類TNF抑制劑。5.

強(qiáng)烈反對(duì)糖皮質(zhì)激素全身使用來治療成人AS當(dāng)前第35頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)TNF-α抑制劑的不良反應(yīng)1）感染、結(jié)核RA患者接受TNF-α抑制劑治療后容易繼發(fā)感染性疾病，是基線水平的2倍，結(jié)核病患病率是基線水平的4倍。當(dāng)前第36頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)需要在使用TNF-α阻滯劑前常規(guī)進(jìn)行結(jié)核菌素試驗(yàn)。并對(duì)陽性患者行T-spot試驗(yàn)。結(jié)核預(yù)防與管理專家建議組建議，對(duì)存在潛在結(jié)核感染的患者，在使用TNF-α阻滯劑前，需要預(yù)防性抗結(jié)核治療4周。當(dāng)前第37頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)2）誘發(fā)惡性腫瘤TNF-α在腫瘤發(fā)生中起著監(jiān)視作用，抑制其可能會(huì)提高腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性。當(dāng)前第38頁\共有41頁\編于星期四\19點(diǎn)3）發(fā)生神經(jīng)脫髓鞘病。美國FDA不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)曾報(bào)告，接受依那西普和英夫利昔單抗治療患者中有少數(shù)人發(fā)生了神經(jīng)