第6章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

當前第1頁\共有25頁\編于星期五\21點花生四烯酸（AA）PGG2白三烯類（LTs）COXPGH2PG異構酶血栓素合成酶LO血栓素類（TXA2）前列腺素類（PGs）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥PG過氧化酶花生四烯酸的代謝途徑×當前第2頁\共有25頁\編于星期五\21點第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥AnipyreticAnalgesics公元前十五世紀希波克拉底描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年拉菲爾?皮里亞從植物中提取出SalicylicAcid。SalicylicAcid1860年Kolbe合成開辟了一條工業(yè)生產的道路。CO26atm,125~140oC1875年水楊酸鈉在臨床上使用，但對胃有刺激作用。解熱鎮(zhèn)痛藥只對慢性鈍痛（牙痛、頭痛、神經痛、肌肉痛、關節(jié)痛、月經痛等）有良好的作用。能使發(fā)熱病人的體溫恢復正常。

當前第3頁\共有25頁\編于星期五\21點1887年合成非那西?。≒henacetin），發(fā)現對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強且毒性降低。Phenacetin1893年Paracetamol上市，具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低于Phenacetin。Paracetamol上市50年后發(fā)現Paracetamol是Phenacetin和Acetanilide的體內活性代謝產物。后因非那西汀副作用大而被撤消1886年發(fā)現乙酰苯胺具很有強的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用，但其毒性太大。1884年德國化學家LuduryKnorr在研究奎寧類似物的過程中合成出安替比林，后偶然發(fā)現安替比林具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物。當前第4頁\共有25頁\編于星期五\21點安乃近MetamizoleSodium安替比林Phenazone氨基比林Aminophenazone受嗎啡結構中有甲氨基的啟發(fā)，引入二甲氨基，鎮(zhèn)痛效果良好，得到氨基比林。在此基礎上引入亞甲基磺酸鈉，提高水溶性，可注射。三個藥因會引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，前兩個被淘汰。1853年乙酰水楊酸被合成，1897年拜爾公司的費利克斯?霍夫曼從新合成出純品，發(fā)現對胃腸道刺激較小。經大力宣傳推廣，在1899年批準藥用，取名為Aspirin。當前第5頁\共有25頁\編于星期五\21點水溶性與穩(wěn)定性Aspirin微溶于水，在堿性溶液中溶解并同時水解，本品貯存中遇潮氣即緩緩水解。鑒定方法Aspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色。阿斯匹林Aspirin分子結構特點水楊酸乙?；?、水楊酸類藥物當前第6頁\共有25頁\編于星期五\21點作用機制Aspirin為不可逆抑制Prostaglandine環(huán)氧酶，從而抑制下丘腦Prostaglandine的合成，達到解熱鎮(zhèn)痛的作用。還能特異性地抑制或減少TAX2的合成，有抗血小板凝集及血栓形成的作用?？诜r對胃有局部刺激作用，由于Aspirin抑制胃粘膜的PGs的生成導致消化道潰瘍、出血。吸收與代謝途徑Aspirin為弱酸性藥物，在酸性條件下不易解離，在胃及小腸上部易于吸收，粘膜Aspirin代謝主產物為與葡萄糖醛酸或甘氨酸結合物，以此種形式排出體外。當前第7頁\共有25頁\編于星期五\21點Glycin構效關系陰離子是活性的必要的結構，如果酸性降低，鎮(zhèn)痛作用保持，抗炎活性減少。羥基的位置移到間位或對位活性消失。羧基置換成酚羥基可影響療效和毒性。當前第8頁\共有25頁\編于星期五\21點Aspirin衍生物阿司匹林鋁鹽AluminiumAcetylsalicylate賴氨匹林Aspirin-Lysine卡巴比林鈣Aspirin-Lysine阿司匹林精氨酸鹽Aspirin-Arginine貝諾酯（撲炎痛）Benorilate氟苯柳Flufenisal攣藥是指將兩個相同或不同先導物或藥物經共價鍵連接，綴合成新的分子。攣藥的設計目的主要有兩個，一是將相同作用的藥或同一藥物的兩分子拼合，產生更強的作用，或降低副作用，或改善藥代動力學性質；二是將不同藥理作用的藥拼合在一起，產生新的或聯合作用。雙水楊酸酯Salsalate當前第9頁\共有25頁\編于星期五\21點二、苯胺類藥物乙酰苯胺acetanilide對乙酰氨基酚paracetamol非那西丁phenacetin導致出現高鐵血紅蛋白和黃疸有腎毒性，導致胃癌及視網膜毒性。對乙酰氨基酚Paracetamol及其代謝途徑Acetanilide和Phenacetin的體內代謝物，毒性較小的Phenacetin，但大劑量可導致肝、腎小管壞死和低葡萄糖昏迷。該藥只能抑制中樞神經系統的前列腺素合成。當前第10頁\共有25頁\編于星期五\21點腎排出谷胱甘肽N-乙?；鶃啺孵鸶螇乃?、腎衰竭肝蛋白N-乙酰半胱氨酸對乙酰氨基酚引起高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血引起高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血，毒害肝細胞主要反應腎排出腎排出乙酰苯胺非那西丁當前第11頁\共有25頁\編于星期五\21點第二節(jié)非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatoryAgents非甾體抗炎藥主要針對治療膠原組織疾病。如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病。除苯胺類Paracetamol外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用。與腎上腺皮質激素類甾體抗炎藥相比，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥具有安全性較好、副反應較小等優(yōu)點，故將該類藥統稱為非甾體抗炎藥。一、吡唑酮類1946年合成具有吡唑烷-3,5-二酮結構的保泰松，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強。但對腎毒副作用大。1961年發(fā)現保泰松體內的活性代謝物羥布宗，毒性低，副作用小。當前第12頁\共有25頁\編于星期五\21點羥布宗Oxyphenbutazone分子結構特點吡唑烷丁基活潑氫3,5-二酮對羥基苯基苯基理化性質吡唑酮類幾乎不溶于水，易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液。酮式烯醇式烯醇鹽當前第13頁\共有25頁\編于星期五\21點吡唑酮類的構效關系必須為-H才有活性，-CH3活性消失吡咯、異口惡唑環(huán)替代吡啶環(huán)有活性，環(huán)戊烷、環(huán)戊烯無活性。丙基、烯炳基也有抗炎作用，-羥基正丁基無活性，-酮基正丁基活性增加。-OH活性增加，-CH3，-Cl，-NH2也有活性。-酮保泰松Ketophenylbutazone吡唑酮類的代謝有活性當前第14頁\共有25頁\編于星期五\21點二、鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸mefenamicAcid此類藥是采用生物電子等排體原理設計，以氮原子取代SalicylicAcid中的氧原子的衍生物。由于這類的臨床療效及副作用與阿司匹林相類似，并無明顯優(yōu)勢，故應用不普遍。甲氯芬那酸meclofenamicAcid活性最強，由于分子結構中位阻的關系，使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面。這種非共面結構可能更適合抗炎藥物受體要求三、芳基烷酸類藥物這類藥物的結構特點為芳基乙酸和芳基--甲基乙酸即芳基丙酸，芳基也可以是芳雜環(huán)。當前第15頁\共有25頁\編于星期五\21點發(fā)現風濕患者體內色氨酸代謝水平較高，分析認為5-羥色胺（Serotonin，5-HT）為炎癥的化學致痛物質。對吲哚乙酸類衍生物進行了大量研究，得到吲哚美辛。（1）吲哚乙酸類1.芳基乙酸類藥物吲哚美辛Indometacin分子結構特點吲哚母核乙酸基甲基對氯苯加酰基甲氧基水溶性與穩(wěn)定性吲哚美辛幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液，本品在空氣中室溫下穩(wěn)定，對光敏感。遇強酸強堿水解。當前第16頁\共有25頁\編于星期五\21點鑒定方法本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應，呈紫色；與亞硝酸鈉和鹽酸反應，呈綠色，放置后漸變黃色。作用機制Indometacin不能拮抗5-HT，也不能糾正色氨酸的異常代謝。其抗炎機制仍是抑制Paracetamol生物合成，為一個強力的消炎藥，約為Phenylbutazone的25倍。鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍。齊多美辛Zidometacin奧沙美辛OxametacinIndometacin的前藥當前第17頁\共有25頁\編于星期五\21點吸收與代謝途徑Indometacin口服吸收迅速，2~3h血藥濃度達峰值。其代謝物無活性，50%代謝為去甲基衍生物，10%與葡萄糖醛酸結合。當前第18頁\共有25頁\編于星期五\21點舒林酸Sulindac體外無活性體內酶還原體內有抗炎活性托美丁（2）其他芳基乙酸類藥物雙氯芬酸鈉DichlofenacSodium由于位阻作用，使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能供平面。這種非共平面結構可能適合于抗炎藥物受體的要求。甲氯芬那酸MeclofenamicAcid雙氯酚酸鈉不僅抑制環(huán)氧化酶導致前列腺素和血小板生成減少，還能抑制花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸再攝取，結果導致花生四烯酸的數量減少。因此，它的解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎活性很強，多年來一直是世界上銷售最大的非甾體抗炎藥之一。

當前第19頁\共有25頁\編于星期五\21點在研究一些芳基乙酸類抗炎藥的構效關系時，發(fā)現在乙酸基的位引入甲基后，抗炎鎮(zhèn)痛活性增強，毒性也有所降低，這類藥分子結構相對數量較多。

2.芳基丙酸類

布洛芬是第一個芳基丙酸類抗炎藥，1969年上巿。布洛芬以消旋體給藥，無效的R-(-)-異構體，可在消化道吸收過程中經酶作用可轉化成S-(+)-異構體。氟比洛芬fluprofen萘普生niproxen酮洛芬ketoprofen布洛芬ibuprofen當前第20頁\共有25頁\編于星期五\21點芳基丙酸類鎮(zhèn)痛抗炎藥的構效關系羧酸基與平面結構的芳核間連一個-CH2-活性最好羧酸基的位應引入一個甲基（乙基）以限制羧酸基自由旋轉，使其適合與受體或有關酶結合S構型間位的-F、-Cl等吸電子基，抗炎作用較好。間位取代基的存在使對位芳基與苯環(huán)非共平面可增加活性對位為疏水的芳環(huán)、雜芳環(huán)或烷基萘普生Niproxen分子結構特點甲氧基-甲基乙酸萘酚醚萘普生是一個具有光學活性的藥物，在體內抑制前列腺素的合成，用于治療風濕關節(jié)炎，類風濕關節(jié)炎和風濕性脊椎炎等。疾病。當前第21頁\共有25頁\編于星期五\21點四、1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪類藥物通稱昔康類藥物（Oxicams），通式如下：舒多昔康Sudoxicam噻吩昔康Tenoxicam芳環(huán)或雜芳環(huán)為甲基時活性最強芳環(huán)或雜芳環(huán)依索昔康isoxicam吡羅昔康PiroxicamH++pKa4～6當前第22頁\共有25頁\編于星期五\21點吡羅昔康Piroxicam苯并磺內酰胺4-羥基烯鍵2`-吡啶基3-甲酰胺基N-甲基分子結構特點水溶性與穩(wěn)定性Piroxicam幾乎不溶于水，易溶于堿性溶液，也能溶于酸性溶液中。昔康類藥物多顯酸性，pKa在4～6之間。鑒定方法的氯仿溶液與三氯化鐵反應，顯玫瑰紅色。當前第23頁\共有25頁\編于星期五\21點Piroxicam抑制多核白血胞向炎癥部位遷移和抑制這些細胞中溶酶體酶的釋放，也能抑制誘導血小板聚集和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，從而抑制前列腺素的生物合成強力的消炎藥。作用機制吸收與代謝途徑Piroxicam服吸收迅速而完全，2~4h血藥濃度達峰值。主要經肝代謝，其代謝物為羥基化物，與葡萄糖醛酸結合，自尿中排泄。犬體內當前第24頁\共有25頁\編于星期五\21點五、選擇性COX-2抑制劑前列腺素已被公認是產生炎癥的介質，細胞膜受到損傷時便釋放前列腺素。前列腺素是由體內的花生四烯經環(huán)氧化酶催化轉化合成，非甾體抗炎藥的作用機制主要是抑制COX，減少了前列腺