第四章單基因病()

第三節(jié)常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳(autosomalrecessiveinheritance,AR)：是指位于常染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳方式。雜合體不發(fā)病，而是攜帶著致病基因向后代傳遞，稱為攜帶者。目前已知的此類遺傳性狀有1730種。常見(jiàn)有：先天性耳聾、白化病、苯丙酮尿癥、黑朦性癡呆、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒛蚝谒崮虬Y、鐮狀細(xì)胞貧血、地中海貧血、囊性纖維化等當(dāng)前第1頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)AR病兩攜帶者之間婚配生育圖解當(dāng)前第2頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)當(dāng)前第3頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)白化病發(fā)病機(jī)制當(dāng)前第4頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)白化病婚配圖解Aa

AaA

a

A

aAA

Aa

Aa

aa正常人正常人正常人患者當(dāng)前第5頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)香港大學(xué)校長(zhǎng)徐立之教授定位克隆CF基因

囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）：主要表現(xiàn)為外分泌腺的功能紊亂，有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列癥狀，以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。病因：CF基因突變純合子，白種人中常見(jiàn)。當(dāng)前第6頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)地貧純合子：致死性出生缺陷重型地貧

出生后1年內(nèi)發(fā)病

多于未成年前因嚴(yán)重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價(jià)昂貴病因：β基因純合突變導(dǎo)致β鏈減少，未能與β鏈結(jié)合的α鏈不穩(wěn)定，易發(fā)生沉淀，形成α4，導(dǎo)致紅細(xì)胞在骨髓或脾內(nèi)破壞從而發(fā)生貧血。當(dāng)前第7頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)一種神經(jīng)性的肌肉萎縮疾病,因脊髓的前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化，造成身體近端部和四肢漸進(jìn)性、對(duì)稱性肌無(wú)力、肌萎縮常染色體隱性遺傳病發(fā)病率為1/6,000-1/10,000,攜帶率為1/40-1/60患者多因呼吸系統(tǒng)感染而死亡脊肌萎縮癥SpinalMuscularAtrophy(SMA)當(dāng)前第8頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)SMA的臨床分型類型發(fā)病年齡(月)最佳運(yùn)動(dòng)功能死亡年齡(歲)I型(嚴(yán)重型)0-6不會(huì)坐<2II型(中間型)<18不會(huì)走>2III型(慢性型)>18曾經(jīng)會(huì)走成人Munsant:WorkshopReportInternationalSMACollaboration,1991TypeITypeIITypeIIITypeIITypeIII當(dāng)前第9頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)一些常染色體隱性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位鐮狀細(xì)胞貧血sicklecellanemia60390311p15.5嬰兒黑蒙性白癡Tay-Sachsdisease27280015q23-q24β-地中海貧血beta-thalassemias14190011p15.5同型胱氨酸尿癥homocystinuria23620021q22.3苯丙酮尿癥phenylketonuria26160012q24.1丙酮酸激酶缺乏癥pyruvatekinasedeficiencyoferythrocyte2662001q21尿黑酸尿癥alkaptonuria2035003q21-q23Friedreich家族性共濟(jì)失調(diào)Friedreichataxia20890011q22.3Bardet-Biedl綜合征Bardet-Biedlsyndrome20990020p12半乳糖血癥galactosemia2304009p13肝豆?fàn)詈俗冃訵ilsondisease27790013q14.3-q21.1粘多糖累積癥I型mucopolysaccharidosistypeI2528004p16.3先天性腎上腺皮質(zhì)增生adrenalhyperplasia,congenital2019106p21.3血漿活酶前體缺乏癥PTAdeficiency2649004q35囊性纖維變性cysticfibrosis2197007q31.2血色素沉著癥hemochromatosis2352006p21.3當(dāng)前第10頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)AR系譜特點(diǎn)：1.致病基因位于常染色體上，它的發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等

攜帶者：帶有致病基因而不發(fā)病的個(gè)體2.系譜中常見(jiàn)散發(fā)或隔代遺傳3.患者雙親往往正常，但都是攜帶者?；颊咄屑s1/4患病，其余正常者中約2/3為攜帶者4.近親婚配時(shí)，子女發(fā)病率較隨機(jī)婚配明顯增高當(dāng)前第11頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)AR遺傳常見(jiàn)的親代婚配類型與子代類型

常見(jiàn)的親代婚配類型子代類型攜帶者(Aa）×攜帶者(Aa）1/4正常(AA）2/4攜帶者(Aa）1/4患者(aa)攜帶者(Aa）×患者(aa)1/2攜帶者(Aa）1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均為患者(aa)

當(dāng)前第12頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)AR遺傳的典型系譜

當(dāng)前第13頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意的問(wèn)題確認(rèn)偏倚與校正（Weinberg先證者法）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚選擇偏倚的產(chǎn)生：AR攜帶者生育n個(gè)子女都正常的概率為（3/4）n，子女全部正常的家庭被漏檢而造成患者比例偏大（>1/4）當(dāng)前第14頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)Weinberg先證者法校正公式

∑a(r-1)c=------------∑a(s-1)這里c為校正比例，a為先證者人數(shù)；r為同胞中的受累人數(shù)；s為同胞人數(shù)。當(dāng)前第15頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)苯丙酮尿癥Weinberg先證者法校正表

s同胞總數(shù)r同胞患者數(shù)a先證者數(shù)a(r-1)a(s-1)1110011100111001110021101211012211131102311023211242113∑231411312不校正：14/23=0.609校正后：C=Σa(r-1)/Σa(s-1)=3/12=0.25當(dāng)前第16頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)(二)、親緣系數(shù)和近親結(jié)婚親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個(gè)人，在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率近親結(jié)婚：是指在3-4代以內(nèi)有共同祖先的個(gè)體之間的婚配當(dāng)前第17頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)2AaAa121ⅠⅡⅢ親兄妹：設(shè)Ⅱ1有一個(gè)基因a該基因有1/2可能來(lái)自Ⅰ1而且Ⅰ1將a又傳給Ⅱ2的可能性是1/2×1/2=1/4同理,Ⅰ2的基因a傳給Ⅱ1又傳給Ⅱ2的可能性也是1/4某一基因相同的可能性=1/4+1/4=1/2堂\表兄妹:1/4×1/4+1/4×1/4=1/8當(dāng)前第18頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)與先證者的親緣關(guān)系親緣系數(shù)一卵雙生1一級(jí)親（父母、同胞、子女）1/2二級(jí)親（祖父母/外祖父母、1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥孫子女/外孫子女）三級(jí)親（曾祖父母/外曾祖父母、1/8曾孫子女/外曾孫子女、一級(jí)表親）親級(jí)與親緣系數(shù)親緣系數(shù)(k)=(1/2)親級(jí)數(shù)當(dāng)前第19頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)隨機(jī)婚配每胎得患兒的概率為：1/150×1/150×1/4=1/90000姨表兄妹婚配每胎得患兒的概率為：1/150×1/8×1/4=1/4800表兄妹婚配出生半乳糖血癥患兒風(fēng)險(xiǎn)比隨機(jī)婚配約高19倍姨表兄妹婚配半乳糖血癥家系已知半乳糖血癥在人群中的雜合子攜帶者頻率為1/150當(dāng)前第20頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)三、常染色體隱性遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)（一）家族無(wú)患者時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)根據(jù)Hardy-Weinberg定律的公式：

p2+2pq+q2=1和p+q=1，發(fā)病率=P（aa）（即隱性純合體在群體中出現(xiàn)的頻率）=q2攜帶者頻率＝P（Aa）＝2pqAR的致病基因頻率q=發(fā)病率P（aa）＝q2

當(dāng)前第21頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)假設(shè)：一對(duì)等位基因A和a，基因A頻率為p，a頻率為q；則基因型頻率必須符合二項(xiàng)式：

(p+q)2=p2+2pq+q2=1

基因型AA的頻率基因型aa的頻率基因型Aa的頻率當(dāng)前第22頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)設(shè)在群體中某種AR遺傳病的發(fā)病率為10-4。隱性致病基因的頻率q=q2=10-4=0.01，顯性基因的頻率p=1-q=1-0.01=0.99；群體中攜帶者的頻率P(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈1/50。當(dāng)前第23頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)

隨機(jī)婚配夫婦雙方同為攜帶者概率=P(Aa)×P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2

雙親同為攜帶者時(shí)，其子女發(fā)病的可能性為1/4隨機(jī)婚配時(shí)，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(子女發(fā)病率)=(1/50)2×1/4=1/10000。

當(dāng)前第24頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)表兄妹之間近親婚配表兄妹同為攜帶者的可能性等于1/50×1/8，子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則為1/50×1/8×1/4=1/1600，表兄妹婚配其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比隨機(jī)婚配時(shí)提高了6.25倍。當(dāng)前第25頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的關(guān)鍵

（1）找出夫妻同為攜帶者的概率

同為攜帶者的概率=各自為攜帶者的概率的乘積

（2）家系中的患者可提供信息

當(dāng)前第26頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)1例先天性聾啞系譜ⅠⅡⅢⅣⅢ5與Ⅲ6生第3胎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？Ⅲ5與Ⅲ6生第1胎時(shí)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？Ⅲ5若隨機(jī)婚配(人群發(fā)病率為萬(wàn)分之一)，其子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)？

先天性耳聾系譜Ⅱ3與Ⅱ

5是攜帶者的概率分別=2/3（2/3×1/2）×（2/3×1/2）×1/4=1/363.1/3×（2×1/10000）×1/4=1/6001.1×1×1/4=1/4當(dāng)前第27頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)第四節(jié)性連鎖遺傳病控制某些性狀或疾病的基因位于性染色體(X或Y染色體)上，這些性狀或疾病的傳遞常與性別有關(guān)。它包括X連鎖顯性遺傳病﹑X連鎖隱性遺傳病和Y連鎖遺傳病。當(dāng)前第28頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的雜合子個(gè)體發(fā)病，稱為X連鎖顯性(X-linkeddominant，XD)遺傳病。在X連鎖遺傳中，男性為半合子一、X連鎖顯性遺傳病

(X-linkeddominant，XD)

半合子(hemizygote)：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對(duì)存在的。

交叉遺傳(criss-crossinheritance)：男性的X染色體來(lái)源于母親，又只能傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳遞。當(dāng)前第29頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)常見(jiàn)有：抗維生素D性佝僂病、遺傳性腎炎、口面指綜合癥、色素失調(diào)癥等十多種

男性發(fā)病率=致病基因頻率女性的發(fā)病率=2×男性發(fā)病率女性患者多為雜合子，正?；蚬δ苎a(bǔ)償，病情輕X連鎖顯性遺傳?。╔-linkeddominantinheritance，

XD）當(dāng)前第30頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)抗維生素D性佝僂病身材矮小,可伴有佝僂病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)病因：PHEXgenemutation當(dāng)前第31頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)色素失調(diào)癥（incontinentiapigmenti）是一種皮膚色素異常的病，女孩多見(jiàn)，15％～40％病兒有陽(yáng)性家族史，一般認(rèn)為屬X連鎖遺傳性疾病。男性患者屬純合子，病變較重，大多死于胎內(nèi)，女性患者為雜合子，僅有一個(gè)異?；?，故癥狀較輕，亦較多見(jiàn)。

病因：NEMOgenemutation當(dāng)前第32頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)口面指綜合征：面部畸形、口腔異常及骨骼畸形的先天性綜合征

病因：Cxorf5genemutation當(dāng)前第33頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)常見(jiàn)的遺傳關(guān)系之一：

XD病女性患者和正常男性婚配

XAXa

XaYXaXAXaYXaXaXaY

XAXa

XAY正常正?；颊呋颊弋?dāng)前第34頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)常見(jiàn)的遺傳關(guān)系之二：

XD病正常女性和男性患者婚配

XaXa

XAYXaXaXAYXAXa

XaY

患者正常當(dāng)前第35頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)抗維生素D性佝僂病患者的兩種不同婚配方式及其傳遞規(guī)律當(dāng)前第36頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)一些X連鎖顯性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位口面指綜合征I型orofaciodigitalsyndromeI311200Xp22.3-p22.2高氨血癥I型(鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏)ornithinetranscarbamylasedeficiency311250Xp21.1Alport綜合征Alportsyndrome301050Xq22.3色素失調(diào)癥incontinentiapigmenti308300Xq28當(dāng)前第37頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)XD常見(jiàn)的親代婚配類型與子代類型

常見(jiàn)的親代婚配類型子代類型XA/XaXa/Y兒子：1/2正常（Xa/Y）1/2患者（XA/Y）女兒：1/2正常（Xa/Xa）1/2患者（XA/Xa）Xa/XaXA/Y兒子：全部正常（Xa/Y）女兒：全部患者（XA/Xa）當(dāng)前第38頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)1、女性患者比男性患者約多一倍2、患者雙親之一患病3、母親患病，兒女各1/2可能患??；父親患病，女兒都患病，兒子都正常4、系譜中可見(jiàn)連續(xù)遺傳XD的系譜特點(diǎn)：當(dāng)前第39頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)抗維生素D性佝僂病系譜當(dāng)前第40頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)如果帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X連鎖隱性(X-linkedrecessive，XR)遺傳病。

男性發(fā)病率=致病基因頻率女性的發(fā)病率=致病基因頻率的乘方

例如：人類的紅綠色盲是X連鎖隱性遺傳病，在中國(guó)人群中，男性發(fā)病率為7%，女性發(fā)病率為0.49%，攜帶者頻率為14%二、X連鎖隱性遺傳病(X-linkedrecessive,XR)

當(dāng)前第41頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)常見(jiàn)的XR病：甲型血友病、紅綠色盲、魚(yú)鱗病、Duchenne型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）、蠶豆病、睪丸女性化綜合征、自毀容貌綜合征等HemophiliaA當(dāng)前第42頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)血友?。耗蜃英幋a基因突變導(dǎo)致該凝血因子功能缺陷所致的一種凝血功能障礙性XR遺傳病。關(guān)節(jié)腔因多次出血而致關(guān)節(jié)腫大當(dāng)前第43頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)當(dāng)前第44頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)當(dāng)前第45頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)當(dāng)前第46頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)色盲:一種先天性色覺(jué)障礙疾病,最常見(jiàn)的是紅綠色盲,為X連鎖隱性遺傳病，紅綠色盲決定于X染色體上的兩對(duì)基因，即紅色盲基因和綠色盲基因。當(dāng)前第47頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)1例紅綠色盲系譜圖當(dāng)前第48頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)

魚(yú)鱗病：常見(jiàn)的遺傳性皮膚角化病,主要表現(xiàn)為四肢伸側(cè)或軀干部皮膚干燥、粗糙，伴有菱形或多角形鱗屑，外觀如魚(yú)鱗狀或蛇皮狀。基因定位：Xp22.3當(dāng)前第49頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)

自毀容貌綜合癥：由于次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的遺傳缺陷,使得次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤不能轉(zhuǎn)換為IMP和GMP，而是降解為尿酸。當(dāng)前第50頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(DMD)：不同程度和分布的進(jìn)行性加重的骨骼肌萎縮和無(wú)力。病因：編碼抗肌萎縮蛋白的基因突變所致，X連鎖隱性遺傳病，抗肌萎縮蛋白位于肌細(xì)胞膜脂質(zhì)中對(duì)穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止細(xì)胞壞死自溶起重要作用。當(dāng)前第51頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)蠶豆?。河址Q葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥，患者在食用蠶豆或喹諾酮類藥物時(shí)引發(fā)急性溶血，是X連鎖隱性遺傳病。當(dāng)前第52頁(yè)\共有56頁(yè)\編于星期六\8點(diǎn)一些X連鎖隱性遺傳病舉例

疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位色盲colorblindness303800Xq28睪丸女性化androgeninsensitivitysyndrome300068Xq11-q12魚(yú)鱗癬ichthyosis308100Xp22.32Lesch-Nyhan綜合征Lesch-Nyhansyndrome300322Xq26-q27.2眼白化病albinism,ocular,typeI300500Xp22.3Hunter綜合征mucopolysaccharidosistypeII309900Xq28無(wú)丙種球蛋白血癥immunodeficiencywithhyper-IgM,t