第十三章細(xì)胞衰老與凋亡

第十三章細(xì)胞衰老與凋亡第一頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老又稱為老化，通常指生物發(fā)育成熟后，在正常情況下隨著年齡的增加，機(jī)能和結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變化，從而趨向死亡的不可逆現(xiàn)象。細(xì)胞的衰老與死亡是新陳代謝的自然現(xiàn)象。細(xì)胞衰老是客觀存在的。同新陳代謝一樣,細(xì)胞衰老是細(xì)胞生命活動的客觀規(guī)律。對多細(xì)胞生物而言,細(xì)胞的衰老和死亡與機(jī)體的衰老和死亡是兩個不同的概念,機(jī)體的衰老并不等于所有細(xì)胞的衰老,但是細(xì)胞的衰老又是同機(jī)體的衰老緊密相關(guān)的。第二頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一細(xì)胞的壽限細(xì)胞也同生物體一樣，有一定的壽命，體內(nèi)總有細(xì)胞不斷地衰老與死亡,同時又有細(xì)胞的增殖與新生進(jìn)行補(bǔ)充。這不僅發(fā)生在胚胎發(fā)育過程中，在成年體內(nèi)的各組織器官中也有細(xì)胞的死亡。第三頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一■Hayflick界限(Hayflicklifespan)1961年，Hayflick首次報(bào)道了體外培養(yǎng)的人的成纖維細(xì)胞具有增殖分裂的極限。他利用來自胚胎和成體的成纖維細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)：胚胎的成纖維細(xì)胞分裂傳代50次后開始衰退和死亡，相反，來自成年組織的成纖維細(xì)胞只能培養(yǎng)15-30代就開始死亡。第四頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一體外培養(yǎng)的年輕和老的人成纖維細(xì)胞的顯微形態(tài)第五頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一圖物種的壽命與體外培養(yǎng)時細(xì)胞傳代次數(shù)的關(guān)系長壽物種的細(xì)胞體外培養(yǎng)的代數(shù)比短壽物種的細(xì)胞代數(shù)多，表明細(xì)胞的衰老是由生物本身的程序決定的?；疑糠直硎旧锏膲勖咨糠植糠荼硎倔w外培養(yǎng)傳代的次數(shù)。第六頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一一、細(xì)胞衰老的特征（一）形態(tài)變化第七頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一第八頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一二、細(xì)胞衰老的分子機(jī)理■復(fù)制衰老的機(jī)制

人類染色體末端普遍存在端粒結(jié)構(gòu)，但各類細(xì)胞端粒長度各有差異，一般體細(xì)胞的端粒比生殖細(xì)胞短。人類染色體端粒是由250～1500個進(jìn)化上高度保守的TTAGGG重復(fù)順序組成，是由端粒酶催化合成的。正常人二倍體成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)時隨代數(shù)的增加，細(xì)胞中的端粒以一定速率縮短，DNA每復(fù)制一次，端粒就縮短一段。人體血細(xì)胞與皮膚細(xì)胞端粒長度也隨增齡而相應(yīng)縮短。因此，端粒記錄著細(xì)胞的年齡并預(yù)示它死亡的時限。第九頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一■衰老的遺傳程序論(geneticprogramtheory)衰老的遺傳程序論認(rèn)為衰老是遺傳上的程序化過程，衰老是受特定基因控制的。一切生理功能的啟動和關(guān)閉都是按照一定程序進(jìn)行的。這一理論有三方面的證據(jù)的支持：①Hayflick的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)；②發(fā)現(xiàn)人從30歲開始，人體各種器官的功能有1%的減退；③衰老基因控制的早老綜合癥。第十頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一圖早老癥兒童與正常兒童的比較左邊是一個正常健康的9歲兒童，右邊是一個患早老癥的8歲兒童第十一頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一■衰老的損傷積累論損傷的積累可以通過細(xì)胞成分的磨損和撕裂的方式或合成錯誤的方式出現(xiàn)。這些錯誤包括DNA復(fù)制錯誤、蛋白質(zhì)合成錯誤。最有代表性的理論是錯誤成災(zāi)理論。它是指細(xì)胞大分子合成錯誤成災(zāi)。意思說,細(xì)胞里的核酸和蛋白質(zhì)在生物合成中如果由于某些原因發(fā)生差錯,當(dāng)變質(zhì)的非功能蛋白達(dá)到一定水平時,出現(xiàn)完全喪失功能的“錯誤災(zāi)難”。

第十二頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一■細(xì)胞衰老的線粒體損傷論用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)法檢查發(fā)現(xiàn)，成人心臟、肌肉和腦的線粒體有DNA片段低水平的丟失，胎腦和胎心則無此現(xiàn)象。此外，老年糖尿病亦與線粒體DNA的損傷有關(guān)等。研究發(fā)現(xiàn)老齡人各種mtDNA缺失突變存在突變“熱點(diǎn)”，即缺失突變的缺失片段5‘和3‘端斷裂位點(diǎn)的側(cè)翼具有4-13bp同向重復(fù)序列，如5kb常見缺失的側(cè)翼為13pb的5‘ACCTCCCTCACCA重復(fù)順序。動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)線粒體DNA有隨年齡增加，其丟失頻率升高現(xiàn)象。第十三頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一二、細(xì)胞死亡(celldeath)

細(xì)胞死亡的一般定義是細(xì)胞生命現(xiàn)象不可逆的停止。細(xì)胞死亡有兩種形式：一種為壞死性死亡，是由外部的化學(xué)、物理或生物因素的侵襲而造成的細(xì)胞崩潰裂解；另一種為程序性死亡，是細(xì)胞在一定的生理或病理?xiàng)l件下按照自身的程序結(jié)束其生存。多細(xì)胞生物隨時都在進(jìn)行著有規(guī)律的程序化細(xì)胞死亡，如人類的淋巴細(xì)胞系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等。第十四頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)程序性細(xì)胞死亡程序性細(xì)胞死亡又稱為細(xì)胞凋亡(apoptosis)。是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序性的死亡，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，因而是具有生理性和選擇性的。第十五頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一細(xì)胞凋亡和壞死的區(qū)別：第十六頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一ContrastofApoptosisandnecrosisApoptosisNecrosisDeathbyapoptosisisaneat,orderlyprocess第十七頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一第十八頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一第十九頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一一、細(xì)胞凋亡的概念及生物學(xué)意義概念：是由一系列基因控制并受復(fù)雜信號調(diào)節(jié)的細(xì)胞自然死亡的現(xiàn)象。

生物學(xué)意義：細(xì)胞凋亡對于多細(xì)胞生物個體發(fā)育的正常進(jìn)行，自穩(wěn)平衡的保持以及抵御外界各種因素的干擾方面都起著非常關(guān)鍵的作用。第二十頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一第二十一頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一二、細(xì)胞凋亡的特征

細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞凋亡的生化特征第二十二頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一（一）細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征凋亡的起始：細(xì)胞器、染色質(zhì)等開始變化。凋亡小體的形成：質(zhì)膜包裹染色質(zhì)和細(xì)胞器。凋亡小體的消化：被吞噬細(xì)胞消化。第二十三頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一A、NormalcellB、Apoptosis:Apoptoticbodies第二十四頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一第二十五頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一第二十六頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一（二）細(xì)胞凋亡的生物化學(xué)特征

◆細(xì)胞凋亡的主要特征是形成大小為180-200bp特征性的DNAladders?！舻蛲黾?xì)胞組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶tTG積累并達(dá)到較高水平。第二十七頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一細(xì)胞色素c誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞DNA電泳圖1．細(xì)胞色素c誘導(dǎo)0h2．細(xì)胞色素c誘導(dǎo)1h3．細(xì)胞色素c誘導(dǎo)2h4．細(xì)胞色素c誘導(dǎo)3h5．細(xì)胞色素c誘導(dǎo)4h6．陰性對照7．Marker（自趙允、翟中和）第二十八頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一表程序性細(xì)胞死亡與細(xì)胞壞死的比較比較內(nèi)容程序性細(xì)胞死亡細(xì)胞壞死質(zhì)膜不破裂發(fā)生破裂細(xì)胞核固縮，DNA片段化彌漫性降解細(xì)胞質(zhì)由質(zhì)膜包圍形成凋亡小體溢出，細(xì)胞破裂成碎片細(xì)胞質(zhì)生化改變?nèi)苊阁w的酶增多溶酶體解體蛋白質(zhì)合成有無基因活動由基因調(diào)控?zé)o基因調(diào)控自吞噬常見缺少線粒體自身吞噬腫脹誘發(fā)因素生理性信號強(qiáng)烈刺激信號對個體影響生長、發(fā)育、生存所必需引起炎癥第二十九頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一（三）程序性細(xì)胞死亡的生物學(xué)意義在健康的成年人體的骨髓和腸組織中每小時大約有十億個細(xì)胞死亡。動物機(jī)體靠對細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的正負(fù)控制以及對編程性細(xì)胞死亡的正負(fù)控制來維持細(xì)胞總數(shù)的平衡和機(jī)體的生命活力。第三十頁，共三十二頁，編輯于2023年，星期一圖

動物機(jī)體的