第二十二章抗慢性心功能不全藥

第二十二章抗慢性心功能不全藥2023/6/5第二十二章抗慢性心功能不全藥目的要求：1.掌握地高辛對心臟及心肌電生理的作用及作用機制，臨床應(yīng)用及毒性反應(yīng)的防治。2.掌握ACEI治療CHF的機制及臨床效果。3.掌握利尿藥治療CHF的作用及應(yīng)用。4.了解其它藥物特點。2第二十二章抗慢性心功能不全藥概述慢性心功能不全(congestiveheartfailure,CHF)也稱為充血性心力衰竭，是一種多原因多表現(xiàn)的“超負荷心肌病”。

3第二十二章抗慢性心功能不全藥第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)

及治療CHF藥物分類（一）CHF時心肌功能及結(jié)構(gòu)變化心肌功能變化心肌收縮力減弱心臟負荷增加：

左室舒張期順應(yīng)性減退體循環(huán)及肺循環(huán)淤血心肌耗氧量增加4第二十二章抗慢性心功能不全藥心臟結(jié)構(gòu)變化心肌細胞凋亡。心肌細胞外基質(zhì)的變化CHF時，心肌細胞外基質(zhì)（ECM）堆積，膠原量增加，膠原網(wǎng)受到破壞，心肌組織纖維化，導(dǎo)致心臟的收縮功能和舒張功能障礙。心肌肥厚與重構(gòu)

又稱心臟構(gòu)形重建（remodeling）5第二十二章抗慢性心功能不全藥（二）CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

早期的代償機制

久后形成惡性循環(huán)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活早期的代償機制

RAAS的激活強烈收縮血管，久之也將造成惡性循環(huán)。醛固酮增多促進水腫，ATⅡ還能促進去甲腎上腺素的釋放RAAS的激活又可促進心肌肥厚與重構(gòu)6第二十二章抗慢性心功能不全藥精氨酸加壓素分泌增加

輕癥患者血中精氨酸加壓素濃度已有升高，能促使外周血管收縮，既有利地維持血壓，又不利地惡化病情，可能參與了CHF晚期的發(fā)病過程。內(nèi)皮素（ET）增多參與血管收縮引起心肌重構(gòu)腫瘤壞死因子（TNF-a）增多7第二十二章抗慢性心功能不全藥心房排鈉因子（ANF）增多

排鈉利尿、擴張血管、拮抗RAAS活性有緩解病情的功效。

內(nèi)皮細胞松弛因子（EDRF）即一氧化氮（NO）減少擴張血管、抗細胞生長、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、抗血管平滑肌增生實驗性心衰犬體內(nèi)EDRF減少。前列環(huán)素PGI2

8第二十二章抗慢性心功能不全藥腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin，AM）

①擴張血管，降低血壓,抗生長、抑制血管平滑肌細胞增殖等作用。②還能抑制NE和醛固酮的分泌，抑制AngII、內(nèi)皮素的釋放。③排鈉利尿作用。CHF患者血漿中AM濃度上升，且與心衰嚴重程度相同。9第二十二章抗慢性心功能不全藥（三）CHF時β受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化心細胞β1-受體的密度下降。CHF心肌細胞的β1-受體由占心肌腎上腺素受體的70%～80%降為50%，即β1-受體下調(diào)，CHF時β1-受體與G蛋白脫偶聯(lián)或減敏興奮性Gs量減少，抑制性Gi量增多，同時腺苷酸環(huán)化酶活性下降，細胞內(nèi)cAMP含量減少，10第二十二章抗慢性心功能不全藥11第二十二章抗慢性心功能不全藥12第二十二章抗慢性心功能不全藥第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）能緩解或消除CHF患者的癥狀，改善血流動力學(xué)變化及左室功能，提高運動耐力厚更為突出的是確能降低病死率，改善預(yù)后13第二十二章抗慢性心功能不全藥還能防止或減輕CFH發(fā)病惡性循環(huán)中的危險因素即心室肥厚的發(fā)生。后者包括肌細胞與非肌細胞的肥大增生，伴有左室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和機械效能的減退。現(xiàn)稱這一復(fù)雜過程為“構(gòu)形重建”（remodeling）14第二十二章抗慢性心功能不全藥【治療CHF的作用機制】

抑制轉(zhuǎn)化酶（ACE）的活性抑制心肌及血管重構(gòu)15第二十二章抗慢性心功能不全藥對血流動力學(xué)的影響舒張靜脈（容量血管）就可減少靜脈回心血量、降低前負荷，進而降低左室舒張末壓、肺楔壓，緩解肺充血癥狀。舒張小動脈（阻力血管）就可降低外周阻力，降低后負荷，進而改善心功能抑制交感神經(jīng)活性16第二十二章抗慢性心功能不全藥【臨床應(yīng)用】ACE抑制藥既能消除或緩解CHF癥狀、提高運動耐力、改進生活質(zhì)量，又能防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、降低病死率。廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用17第二十二章抗慢性心功能不全藥

二血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥

直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ及對非ACE途徑，如糜酶（chpoases）途徑產(chǎn)生的AngⅡ都有拮抗作用；

本類藥物對CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫。這可能與沙坦類藥物不影響緩激肽代謝有關(guān)。與ACE抑制藥合用，可增強療效。18第二十二章抗慢性心功能不全藥三、抗醛固酮藥—螺內(nèi)酯(Aldactone)1.對抗醛固酮的保鈉排鉀作用。2.對抗醛固酮所致心肌纖維化及心血管重構(gòu)。3.阻止心肌攝取NE。4.在標準治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯可明顯降低CHF病死率。防止LVH時心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生。改善血流動力學(xué)和臨床癥狀5.與其他藥物合用可提高療效19第二十二章抗慢性心功能不全藥

醛固酮受體阻斷藥依普利酮（eplerenone）對醛固酮受體具有高度選擇性，安全、有效20第二十二章抗慢性心功能不全藥【藥理作用與用途】

利尿藥促進Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前、后負荷，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。目前推薦的利尿藥使用方法為小劑量給藥，同時合用小劑量地高辛、ACE抑制藥及?受體阻斷藥。第三節(jié)利尿藥21第二十二章抗慢性心功能不全藥

第四節(jié)β受體阻斷藥β受體阻斷藥改善CHF的癥狀，提高射血分數(shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率且不良反應(yīng)少，目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。

22第二十二章抗慢性心功能不全藥一、治療CHF的臨床研究1.美托洛爾能明顯改善射血分數(shù)、運動耐力和生活質(zhì)量。2.卡維洛爾長期應(yīng)用能顯著改進左室功能和結(jié)構(gòu)，增加心臟射血分數(shù)，改善心肌能量或降低心肌氧化應(yīng)激。23第二十二章抗慢性心功能不全藥在各種β受體阻斷藥中卡維地洛（carvedilol）治療效果較為顯著，美國FDA已批準將卡維地洛作為正式的治療CHF的藥物。β受體阻斷藥與ACE抑制藥合用尚能進一步增加療效。24第二十二章抗慢性心功能不全藥【治療CHF的作用機制】抗交感神經(jīng)作用防止高濃度NE對心臟的損害防止過量兒茶酚胺所致的大量Ca２＋內(nèi)流，并由此導(dǎo)致的大量能量消耗與線粒體損傷避免心肌細胞壞死；改善心肌重構(gòu)；25第二十二章抗慢性心功能不全藥上調(diào)心肌β受體的數(shù)量，恢復(fù)其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力改善β受體對CA的敏感性；抑制RAAS，減輕心臟的前后負荷；減慢心率、降低心肌耗氧量26第二十二章抗慢性心功能不全藥卡維洛爾無上調(diào)β受體的作用，對CHF的療效同樣顯著?？ňS地洛兼有阻斷а受體、抗氧化等作用，表現(xiàn)出較全面的抗交感神經(jīng)作用。CHF時α1受體在心肌中有所上調(diào)，它除介導(dǎo)血管收縮作用外，還是介導(dǎo)心肌肥厚的重要因素，卡維洛爾阻抑心肌肥厚較顯與此有關(guān)。27第二十二章抗慢性心功能不全藥對心臟功能與血流動力學(xué)的影響β受體阻斷藥對心功能的影響是雙向的初期可使血壓下降、心率減慢、充盈壓上升、心輸出量下降、心功能惡化，故應(yīng)注意選擇適應(yīng)證長期用藥后，能明顯改善心功能，糾正血液動力學(xué)變化。28第二十二章抗慢性心功能不全藥抗心律失常與抗心肌缺血作用β受體阻斷藥具有明顯的抗心肌缺血及抗心律失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要機制?！九R床應(yīng)用】β受體阻斷藥主要用于擴張型心肌病。對擴張型心肌病及缺血性CHF，可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。應(yīng)用時宜從小劑量開始，并與強心苷合并應(yīng)用，以消除其負性肌力作用。29第二十二章抗慢性心功能不全藥【注意事項】

應(yīng)用β受體阻斷藥治療CHF時，應(yīng)注意下列情況：觀察的時間應(yīng)比較長，心功能改善與治療時間呈正相關(guān)。應(yīng)從小劑量開始，應(yīng)合并使用其他抗CHF藥，選擇正確的適應(yīng)證，以擴張型心肌病CHF的療效最好。30第二十二章抗慢性心功能不全藥第五節(jié)

強心苷類

強心苷（cardiaclycosides）是一類具有強心作用的苷類化合物。常用的有

地高辛（digoxin）、毛花苷丙（又稱西地蘭）（cedilanide）毒毛花苷K(strophanthinK)、臨床上用于治療

心力衰竭某些心律失常31第二十二章抗慢性心功能不全藥內(nèi)酯環(huán)甾核苷元部分糖部分32第二十二章抗慢性心功能不全藥【體內(nèi)過程】1.吸收2.分布3.生物轉(zhuǎn)化4.排泄各種強心苷從胃腸道吸收的程度有顯著的差異。毒毛花苷K由腸道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度個體差異大強心苷與血漿蛋白結(jié)合的程度不同。地高辛對心肌有高度親和性，分布于左心室和傳導(dǎo)系統(tǒng)的濃度較高。此藥易通過胎盤，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相等。強心苷也可分布到乳汁中。

洋地黃毒苷主要在肝中被代謝而失去活性，肝藥酶誘導(dǎo)劑可因促進洋地黃毒苷的代謝而降低其血藥濃度。地高辛在體內(nèi)代謝較少，可與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。

毒毛花苷K和毛花苷丙在體內(nèi)代謝的最少，

洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出體外，原形排出少。地高辛主要經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌，約60%～90%以原形從尿液中排出。

毒毛花苷K和毛花苷丙幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。33第二十二章抗慢性心功能不全藥34第二十二章抗慢性心功能不全藥【藥理作用】對心臟的作用正性肌力作用(positiveinotropicaction)強心苷能明顯地加強衰竭心臟的收縮力，增加心輸出量，從而解除心功能不全的癥狀。

心肌收縮敏捷特點為不增加心肌耗氧量，甚至降低心肌耗氧量增加心輸出量，提高工作效率35第二十二章抗慢性心功能不全藥20.JPG36第二十二章抗慢性心功能不全藥強心苷對正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。

因為強心苷對正常人還有收縮血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。

然而在CHF患者中，通過反射作用，強心苷已降低了交感神經(jīng)活性，因而這一收縮血管作用難以發(fā)揮，使搏出量得以增加。37第二十二章抗慢性心功能不全藥

強心苷對心肌氧耗量的影響也隨心功能狀態(tài)而異。

對正常心因加強收縮性而增加氧耗量

對CHF患者，因心臟原已肥厚，室壁張力也已提高，需有較多氧耗以維持較高的室壁張力。

強心苷的正性肌力作用能使心體積縮小，室壁張力下降，乃使這部分氧耗降低，降低部分常超過收縮性增加所致的氧耗增加部分，因此總的氧耗有所降低。38第二十二章抗慢性心功能不全藥【正性肌力作用機制】

能增加興奮時心肌細胞內(nèi)Ca2+量，這是強心苷正性肌力作用的基本機制。強心苷與細胞膜上的強心苷受體（Na+-K+-ATP酶）相結(jié)合并抑制之，導(dǎo)致鈉泵失活進而使心肌細胞內(nèi)Ca2+增加39第二十二章抗慢性心功能不全藥體內(nèi)條件下，治療量強心苷抑制Na+-K+-ATP酶活性約20%，使鈉泵失靈，結(jié)果是細胞內(nèi)Na+量增多，K+量減少。胞內(nèi)Na+量增多后，再通過Na+-Ca2+雙向交換機制，或使Na+內(nèi)流減少，Ca2+外流減少，或使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加。結(jié)果是細胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲存增多。40第二十二章抗慢性心功能不全藥41第二十二章抗慢性心功能不全藥

細胞內(nèi)Ca2+少量增加時，還能增強Ca2+離子流，使動作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+,即“以鈣釋鈣”的過程。42第二十二章抗慢性心功能不全藥減慢心率作用（負性頻率，negativechronotropicaction）增強迷走神經(jīng)的活性

增敏竇弓壓力感受器的結(jié)果強心苷直接抑制感受器Na+-K+-ATP酶，敏化感受器，恢復(fù)竇弓反射。得以增強迷走神經(jīng)活性。直接抑制交感神經(jīng)活性

故過量所引起的心動過緩和傳導(dǎo)阻滯可用阿托品對抗43第二十二章抗慢性心功能不全藥增強迷走神經(jīng)的活性而減慢竇性頻率對CHF患者是有利的使心臟獲得較好休息和較多的血液供應(yīng)，靜脈回心血量更充分而能搏出更多血液。但減慢竇性頻率并非強心苷取得療效的必要條件，臨床上常在心率減慢之前或心率并不減慢的情況下，見到強心苷的治療效果44第二十二章抗慢性心功能不全藥對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響

這些影響比較復(fù)雜，它有直接對心肌細胞和間接通過迷走神經(jīng)等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而有不同，茲將其主要電生理作用的總效應(yīng)列表如下：表強心苷對心肌的電生理作用電生理特性竇房結(jié)心

房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓--↑傳導(dǎo)性-↑↓↓有效不應(yīng)期-↓-↓45第二十二章抗慢性心功能不全藥治療量強心苷加強迷走神經(jīng)活性而降低竇房結(jié)自律性，因迷走神經(jīng)加速K+外流，能增加最大舒張電位（負值更大），與閾電位距離加大，從而降低自律性。

減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性是加強迷走神經(jīng)活性減慢Ca2+內(nèi)流的結(jié)果縮短心房不應(yīng)期也由迷走神經(jīng)促K+外流所介導(dǎo)。46第二十二章抗慢性心功能不全藥提高浦肯野纖維的自律性，是直接抑制Na+-K+-ATP酶的作用發(fā)揮主要影響，結(jié)果是細胞內(nèi)失K+，最大舒張電位減弱（負值減少），與閾電位距離縮短，從而提高自律性。

縮短浦肯野纖維有效不應(yīng)期是抑制Na+-K+-ATP酶，使細胞內(nèi)失K+，最大舒張電位減弱，除極發(fā)生在較小膜電位的結(jié)果。47第二十二章抗慢性心功能不全藥對心電圖的影響

最早引起T波變化，其幅度減小，波形壓低甚至倒置

S-T段降低呈魚鉤狀

P-R間期延長

Q-T間期縮短

P-P間期延長中毒量強心苷會引起各種心律失常，心電圖也會出現(xiàn)相應(yīng)變化。48第二十二章抗慢性心功能不全藥對神經(jīng)和內(nèi)分泌的作用

中毒劑量的強心苷可興奮延髓極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐興奮交感神經(jīng)中樞，明顯地增加交感神經(jīng)沖動發(fā)放，而引起快速型心律失常。降低CHF患者血漿腎素活性，進而減少血管緊張素Ⅱ及醛固酮含量，對心功不全時過度激活的RAAS產(chǎn)生抑制作用。49第二十二章抗慢性心功能不全藥利尿作用

間接作用直接作用對血管的作用直接收縮血管平滑肌，使外周阻力上升但CHF患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低的作用超過直接收縮血管的效應(yīng)，因此血管阻力下降、心排血量及組織灌流增加、動脈壓不變或略升。50第二十二章抗慢性心功能不全藥【臨床應(yīng)用】治療慢性心功能不全強心苷對各種原因所致的心功能不全都有一定的治療作用，但是療效可因不同情況而有差異。51第二十二章抗慢性心功能不全藥對伴有心房纖顫或心室率快的心功能

不全療效最好

對瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、冠狀動脈硬化性心臟病和高血壓性心臟病也有較好的療效.對有機械性阻塞和有能量代謝障礙的心功能不全療效差；對肺源性心臟病、活動性心肌炎（如風(fēng)濕活動期）或嚴重心肌損傷，療效也較差，且容易發(fā)生中毒。52第二十二章抗慢性心功能不全藥治療某些心率失常心房纖顫（400-600/min）

抑制房室傳導(dǎo)，增加隱匿性傳導(dǎo)，控制心室頻率。心房撲動(250-300/min)

能不均一地縮短心房不應(yīng)期而引起折返激動，使房撲轉(zhuǎn)為房顫。室上性陣發(fā)性心動過速53第二十二章抗慢性心功能不全藥【不良反應(yīng)及其防治】

強心苷治療安全范圍小，對約20%的用藥者發(fā)生不同程度的毒性反應(yīng)。一般治療量已接近60%的中毒劑量，而且對強心苷的敏感性個體差異大，54第二十二章抗慢性心功能不全藥心臟毒性反應(yīng)主要是各型心律失常

（1）異位節(jié)律點自律性增高：以室性早搏常見，有時出現(xiàn)二聯(lián)律、三聯(lián)律。

（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動過緩。

心率降低至60次/min以下，一般應(yīng)做為停藥的指征之一

55第二十二章抗慢性心功能不全藥消化系統(tǒng)癥狀：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：出現(xiàn)較早，有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。應(yīng)注意與本身病癥狀相區(qū)別。

頭痛、失眠、視覺障礙（視力模糊）、

色視障礙，

如出現(xiàn)黃視或綠視時應(yīng)考慮停藥。

56第二十二章抗慢性心功能不全藥中毒的預(yù)防

（1）避免誘發(fā)中毒因素：如低血鉀、高鈣血癥、低血鎂、肝腎功能不全、肺心病、心肌缺氧、甲狀腺功能低下、糖尿病酸中毒等。

（2）注意中毒的先兆癥狀（3）用藥期間，酌情補鉀。

（4）注意劑量及合并用藥的影響如與排鉀利尿藥合用。

57第二十二章抗慢性心功能不全藥強心苷中毒的治療

氯化鉀是治療由強心苷所引起的快速性心率失常的有效藥物。苯妥英鈉通過降低浦氏纖維的自律性對強心苷引起的重癥快速心率失常有明顯的療效。58第二十二章抗慢性心功能不全藥利多卡因可用于治療強心苷引起的嚴重的室性心動過速和心室纖顫。強心苷引起的緩慢型心率失常，可用M受體阻斷藥阿托品治療。地高辛fab片段59第二十二章抗慢性心功能不全藥【藥物相互作用】1.奎尼丁能使90%患者的地高辛血藥濃度提高1倍，因它能自組織結(jié)合處置換地高辛。2.其他抗心律失常藥胺碘酮、鈣拮抗藥、普羅帕酮也能提高地高辛血藥濃度。3.苯妥英鈉能降低地高辛血藥濃度，其可增加地高辛的清除。60第二十二章抗慢性心功能不全藥【給藥方法】

全效量后再用維持量是強心苷經(jīng)典的給藥方法每日維持量療法對病情不急的心功能不全，目前傾向于小劑量維持療法61第二十二章抗慢性心功能不全藥【藥物評價】

改善癥狀和心功能，增強運動耐量，提高生活質(zhì)量，降低總住院率及心衰惡化的住院率，但地高辛并不降低總病死率。62第二十二章抗慢性心功能不全藥（一）應(yīng)用根據(jù)藥物擴張靜脈（容量血管）可減少靜脈回心血量，降低前負荷，進而降低肺楔壓，LVEDP等，緩解肺部充血癥狀。第六節(jié)血管擴張藥63第二十二章抗慢性心功能不全藥

舒張小動脈（阻力血管）就可降低外周阻力，降低后負荷，進而改善心功能，增加心輸出量，增加動脈供血，從而彌補