腫瘤的免疫治療和療效評價(jià)

腫瘤的免疫治療和療效評價(jià)第一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一非特異性主動(dòng)免疫療法

非特異性刺激因子：卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（PV）、左旋咪唑（LMS），香菇多糖等細(xì)胞因子：有IL－2、IL-4、TNF、IFN－γ等。腫瘤的主動(dòng)免疫治療第二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一特異性主動(dòng)免疫療法——腫瘤疫苗滅活的腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞濾液；抗原肽疫苗；基因工程瘤苗；DC疫苗；抗獨(dú)特型抗體疫苗；核酸疫苗；免疫調(diào)節(jié)性抗體。腫瘤的主動(dòng)免疫治療第三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一過繼性細(xì)胞免疫治療

LAK、TIL、腫瘤抗原特異性CTL、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CIK細(xì)胞、腫瘤的抗體導(dǎo)向治療

抗體偶聯(lián)物、雙特異性抗體指以腫瘤相關(guān)抗原、糖類結(jié)構(gòu)、細(xì)胞因子受體的mAb、細(xì)胞因子等腫瘤組織的核為導(dǎo)向性載體,以放射性核素(放射性導(dǎo)向)或免疫毒素(免疫毒素導(dǎo)向)為彈頭,通過定位于素或毒素直接破壞腫瘤細(xì)胞,造成腫瘤細(xì)胞變性、壞死而達(dá)到治療目的。

腫瘤的被動(dòng)免疫治療第四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一目前腫瘤治療的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)mRECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)WHO=世界衛(wèi)生組織;RECIST=實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)第五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物是通過腫瘤縮小量來評價(jià)其抗腫瘤作用的，1979年WHO確定了實(shí)體瘤雙徑測量的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。二維（雙徑）測量：以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積ba第六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不足之處評價(jià)哪些病灶？所有的還是部分的？在初始評級(jí)時(shí)，如何界定可測量的最小病灶尺寸？腫瘤病灶有可測量、可評價(jià)、不可測量但可評價(jià)的差別，WHO標(biāo)準(zhǔn)

對此沒有給出統(tǒng)一的要求；過高評定PD(雙徑乘積增大25%，相當(dāng)于體積增大43%)，使得一些病人過早地失去了治療機(jī)會(huì)；對已廣泛用的檢查結(jié)果如CT和MRI并未提及；某些腫瘤標(biāo)志物的變化能反映腫瘤病期及療效，但WHO標(biāo)準(zhǔn)對此沒

有提及。第七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一RECIST標(biāo)準(zhǔn)的誕生在WHO療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了必要的修改和補(bǔ)充，采用簡易精確的單徑測量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測量方法，保留了WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD。首次在1999年美國的ASCO會(huì)議上介紹，并于同年的JNCI雜志（美國國家癌癥研究所雜志）上正式發(fā)表。第八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一RECIST標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)創(chuàng)建RECIST標(biāo)準(zhǔn)的理論基礎(chǔ)：腫瘤直徑的變化較雙徑乘積的變化能更好地反映腫瘤細(xì)胞數(shù)量的變化。RECIST標(biāo)準(zhǔn)較WHO標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)：

更科學(xué)的理論基礎(chǔ)；

簡化測量步驟；

減少誤差；重復(fù)效果更好。

第九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一WHO與RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較

療效WHO（兩最大垂直徑乘積變化）RECIST（最大徑總和變化）CR（完全緩解）所有病灶消失維持4周所有病灶消失維持4周PR（部分緩解）縮小50%，維持4周縮小30%，維持4周SD（疾病穩(wěn)定）非PR/PD非PR/PDPD（疾病進(jìn)展）增加25%病灶增加前非CR/PR/SD增加20%病灶增加前非CR/PR/SD第十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一

腫瘤的直徑（RECIST）、面積變化(WHO)

體積的關(guān)系

直徑面積體積

緩解減少30%減少50%減少65%

減少50%減少75%減少87%

進(jìn)展增加12%增加25%增加43%

增加20%增加44%增加75%

增加25%增加56%增加95%

增加30%增加69%增加120%第十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一（RECIST）最長徑之和:

TargetLesionsSumofLongestDiameter

(ShishKabob)治療后如出現(xiàn)壞死、液化，則需重新劃定經(jīng)線，盡量避開壞死區(qū)域。第十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一（RECIST）

腫瘤療效評價(jià)－靶病灶?完全緩解(CR)–

所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。?部分緩解(PR)–

靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周。?疾病穩(wěn)定(SD)–

靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。?疾病進(jìn)展(PD)–

靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。注：如僅一個(gè)靶病灶的最長徑增大≥20%，而記錄到的所有靶病灶的最長徑之和增大未達(dá)20%，則不應(yīng)評價(jià)為“PD”。第十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一（RECIST）腫瘤療效評價(jià)－非靶病灶?完全緩解(CR)–

非靶病灶消失，腫瘤標(biāo)記物正常。?未達(dá)完全緩解(PR)/穩(wěn)定（SD）–

非靶病灶減少，但一個(gè)或多個(gè)非靶病灶存在；和/或腫瘤標(biāo)記物高于正常；如病灶減少、但腫瘤標(biāo)記物不正常，可判斷為SD。?疾病進(jìn)展(PD)–

出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶和/或非靶病灶明顯進(jìn)展。第十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一RECIST1.1

發(fā)表于2009年歐洲癌癥雜志第十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一RECIST1.1更新之處RECIST1.1版具有循證性，以文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，采用了歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中6500例患者、18000多處靶病灶的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，主要針對靶病灶的數(shù)目、療效確認(rèn)的必要性及淋巴結(jié)的測量等方面作了更新。

第十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一可測量靶病灶數(shù)目的更新

在RECIST1.1版中，用于判斷療效的可測量靶病灶數(shù)目從最多10個(gè)、每個(gè)器官5個(gè)改為最多5個(gè)、每個(gè)器官2個(gè)。第十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一疾病進(jìn)展定義（一）

可測量病灶：根據(jù)RECIST1.1版，PD的定義為原靶病灶長徑總和增加20%及其絕對值增加5mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。第十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一疾病進(jìn)展定義（二）

不可測量病灶：可以采用一種有用的模擬測試，以確定基于不可測量病灶的總腫瘤負(fù)荷增加量是否相當(dāng)于符合PD標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶的增幅（腫瘤負(fù)荷增加73%等于可測量病灶長徑總和增加20%）。例如，胸膜滲出從少量增加到大量，癌性淋巴管炎從局部進(jìn)展為彌漫，或根據(jù)臨床試驗(yàn)方案足以要求改變治療方法。

第十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值（一）RECIST1.1版指出，療效評價(jià)時(shí)若要在腫瘤解剖體積測量的基礎(chǔ)上增加功能評估尚待積累大量數(shù)據(jù)。功能評估可補(bǔ)充用于新病灶評價(jià)。CT是目前RECIST中最常用的療效評估手段和重復(fù)性較好的解剖學(xué)成像技術(shù)，進(jìn)行胸、腹、盆腔掃描時(shí)應(yīng)遍及所有的感興趣解剖范圍。第二十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一新影像學(xué)技術(shù)價(jià)值（二）

目前氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET）等功能成像技術(shù)得到了很大的發(fā)展，但仍無法完全代替解剖成像技術(shù)用于評估療效。盡管FDG-PET被越來越多地應(yīng)用于臨床分期和殘留病灶檢測，但將其加入腫瘤解剖體積測量評估療效尚缺乏數(shù)據(jù)支持。第二十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一有病理意義淋巴結(jié)療效評估

RECIST1.1版將

短徑＜10mm的淋巴結(jié)視為正常淋巴結(jié)而不給予記錄和隨訪。

短徑≥10mm和＜15mm的淋巴結(jié)被視為有病理意義的不可測量非靶病灶。

CT掃描中短徑≥15mm的淋巴結(jié)可作為有病理意義的可測量靶病灶，療效評估時(shí)靶病灶總數(shù)目可將其包括進(jìn)去。

第二十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一療效確認(rèn)的必要性

對于以O(shè)RR為主要研究終點(diǎn)的臨床研究，必須進(jìn)行療效確認(rèn)。但以總生存（OS）為主要研究終點(diǎn)的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究不再需要療效確認(rèn)。

第二十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一新的標(biāo)準(zhǔn)可能對

評估免疫治療療效有影響WHO與RECIST在開始治療后的不久測定化療細(xì)胞因子的活性與細(xì)胞毒性認(rèn)定新的病灶出現(xiàn)為病情“進(jìn)展”與用藥失敗WHO=世界衛(wèi)生組織;RECIST=實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)第二十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一腫瘤免疫治療療效的特點(diǎn)低水平的客觀有效率;微效或混合療效療效的延遲效應(yīng)；PD的患者在繼續(xù)接受免疫治療后出現(xiàn)疾病的改善SD的臨床意義，在應(yīng)用靶向藥物或抗體藥物時(shí)患者達(dá)到SD可作為臨床治療有效（如TTP時(shí)間延長）的潛在觀察終點(diǎn)。將使用上述藥物后獲得的長期SD看作是藥物起效的表現(xiàn)。第二十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一免疫治療發(fā)揮作用主要通過3步：①

治療后即出現(xiàn)免疫細(xì)胞活化和T細(xì)胞增殖；②

活化的免疫細(xì)胞介導(dǎo)臨床可測量的抗腫瘤效應(yīng)（常在治療后數(shù)周或數(shù)月產(chǎn)生）；③一般在首次治療后數(shù)月才對患者生存期產(chǎn)生影響。應(yīng)否將免疫反應(yīng)評價(jià)列入免疫治療療效評價(jià)體系？

免疫反應(yīng)評價(jià)方法的建立和標(biāo)準(zhǔn)化

免疫反應(yīng)與臨床療效的相關(guān)性如何確定免疫治療療效評價(jià)的時(shí)間點(diǎn)？免疫治療臨床療效評價(jià)體系及主要評價(jià)指標(biāo)是什么？應(yīng)將患者的無進(jìn)展生存和OS作為免疫治療評價(jià)最主要的指標(biāo)。CIC-CRI（腫瘤免疫治療協(xié)會(huì)癌癥研究所）目前已提出免疫治療相關(guān)療效評價(jià)分類（irRC）體系，按照irCR（免疫相關(guān)性完全緩解）、irPR（免疫相關(guān)性部分緩解）、irSD（免疫相關(guān)性疾病穩(wěn)定）和irPD（免疫相關(guān)性疾病進(jìn)展）來評價(jià)療效第二十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一在免疫治療臨床試驗(yàn)中，有些患者最初表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）或混合反應(yīng)（MR），一段時(shí)間后才出現(xiàn)腫瘤縮小等反應(yīng)（圖2）。多項(xiàng)免疫治療隨機(jī)對照研究結(jié)果均未得到預(yù)期效果，這也與療效評價(jià)的時(shí)間點(diǎn)選擇有關(guān)。斯莫爾（Small）等應(yīng)用T細(xì)胞治療晚期前列腺癌的研究顯示，免疫治療組與安慰劑組的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）曲線在治療后8個(gè)月才分離，即兩組患者的生存率在該時(shí)間點(diǎn)才出現(xiàn)顯著差異。CIC-CRI在2006年分析了當(dāng)時(shí)已報(bào)告的免疫治療臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)治療組與對照組的生存曲線常在4~8個(gè)月甚至更長時(shí)間后才出現(xiàn)分離，該時(shí)間隨治療方法和病種不同而有所差異。第二十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期一新的免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（irRC）針對腫瘤免疫治療特點(diǎn)，學(xué)者們對現(xiàn)有WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了相應(yīng)修改并升級(jí)為免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。Wochok教授對該新標(biāo)準(zhǔn)的具體定義、指導(dǎo)原則和臨床應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)闡述，并在一項(xiàng)由487例晚期黑色素瘤患者參與的CTLA-4特異性單抗（ipilimumab伊匹單抗）臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用ir