膿毒癥與免疫講稿

膿毒癥與免疫講稿第一頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)

容感染與免疫膿毒癥免疫功能狀態(tài)膿毒癥的免疫調(diào)理治療第二頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二免疫系統(tǒng)免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用。免疫系統(tǒng)是生物體內(nèi)一個能辨識出“非自體物質(zhì)”（通常是外來的病菌）、從而將之消滅或排除的整體工程之統(tǒng)稱。它能從自身的細(xì)胞或組織辨識出非自體物質(zhì)（小從病毒，大至寄生蟲）。人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)是人體抵御病原菌侵犯最重要的保衛(wèi)系統(tǒng)。組成：免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子第三頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二免疫系統(tǒng)功能：免疫識別、防御、穩(wěn)定和監(jiān)視分類：非特異性免疫(天然或固有免疫)包括組織屏障、固有免疫細(xì)胞、固有免疫分子,構(gòu)成人體防衛(wèi)功能第一道防線特異性免疫反應(yīng)(獲得性或適應(yīng)性免疫)分細(xì)胞免疫和體液免疫第四頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二免疫應(yīng)答固有免疫細(xì)胞:釋放髓過氧化物、殺菌滲透增強蛋白、酸性與堿性磷酸酶、非特異性酯酶、溶菌酶、防御素、NO、趨化因子、白三烯等炎癥介質(zhì)以及細(xì)胞因子病原相關(guān)分子模式(PAMP)天然免疫應(yīng)答：防御感染第一防線,有限的受體識別大量不同病原體并作出應(yīng)答是關(guān)鍵性環(huán)節(jié)模式識別理論:天然免疫針對主要靶分子信號稱作病原相關(guān)分子模式(PAMP),受體為模式識別受體(PRR)組織炎癥損傷:天然免疫系統(tǒng)激活,誘發(fā)組織局部炎性細(xì)胞浸潤、炎性因子釋放,組織持續(xù)處于炎性損傷狀態(tài)第五頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二免疫應(yīng)答損傷相關(guān)分子模式(DAMP)損傷相關(guān)模式(DAMP)：組織、細(xì)胞損傷后釋放的內(nèi)源性物質(zhì)可通過與PRRs相互作用,導(dǎo)致組織進一步損傷同時調(diào)節(jié)獲得性免疫極化方向,對組織愈合、修復(fù)或重構(gòu)進行調(diào)控；DAMP參與炎癥損傷：慢性非感染性炎癥疾病包括自身免疫病、關(guān)節(jié)炎、腫瘤、動脈粥樣硬化等的內(nèi)源性致病因素。

DAMP:損傷宿主細(xì)胞釋放的內(nèi)源性分子:ATP、線粒體DNA、HMGB1等第六頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二感染與免疫固有免疫:非特異性免疫

–涉及多種免疫細(xì)胞和免疫分子:MC、DC、NK、中性粒細(xì)胞、補體、溶菌酶及細(xì)胞因子等；–經(jīng)模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)識別相應(yīng)配體后啟動固有免疫反應(yīng)?PRR識別各種病原體中高度保守的結(jié)構(gòu),即病原相關(guān)分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP),使大量結(jié)構(gòu)各異的病原體能夠被數(shù)量有限的識別分子所識別?PAMP:細(xì)菌、真菌和病毒成分

–G-:LPS-TLR4;G+:肽聚糖-TLR3;念珠菌:β-葡聚糖等–少數(shù)免疫分子(補體C3旁路、溶菌酶等)可直接參與抗感染免疫反應(yīng)第七頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二感染與免疫適應(yīng)性免疫:由T、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)

–抗原提呈細(xì)胞(APC)消化處理抗原:提呈給B細(xì)胞、T細(xì)胞第八頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二適應(yīng)性免疫T淋巴細(xì)胞

–經(jīng)TLR信號途徑活化產(chǎn)生的B7-1等共刺激分子和細(xì)胞因子可誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化–Th(CD4+):Th1、Th2、Th17、CD4+CD25+FOXP3Treg?輔助B細(xì)胞生成抗體?增強CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)活性?調(diào)節(jié)(抑制)免疫反應(yīng)和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)B淋巴細(xì)胞

–補體激活:溶菌效應(yīng)–抗體介導(dǎo)的調(diào)理作用:促進吞噬細(xì)胞吞噬抗原–抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)?增強NK、MC、中性粒細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷作用第九頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)

容感染與免疫膿毒癥免疫功能狀態(tài)膿毒癥的免疫調(diào)理治療第十頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二膿毒癥第3版20162014年1月，ESICM和SCCM組織來自重癥醫(yī)學(xué)、感染性疾病、外科和呼吸系統(tǒng)疾病的19名專家，對膿毒癥和感染性休克進行基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的探究和討論，制定新的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)（Sepsis3.0）。論文發(fā)表在2016年2月的美國醫(yī)學(xué)會雜志(JAMA)新定義認(rèn)為，膿毒癥是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)，產(chǎn)生危及生命的器官功能損害。膿毒癥是ICU常見病癥，是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、感染、手術(shù)后常見的并發(fā)癥，發(fā)病率呈逐年增長的趨勢。膿毒癥發(fā)病機制復(fù)雜，涉及感染、炎癥反應(yīng)、免疫等一系列問題，并與機體多系統(tǒng)多器官的病理生理改變密切相關(guān)。第十一頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二膿毒癥免疫狀態(tài)非特異性炎癥反應(yīng)失控SIRSCARSMARSPICS特異性免疫功能抑制免疫細(xì)胞失功與凋亡免疫分子的紊亂第十二頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二膿毒癥免疫狀態(tài)非特異性炎癥反應(yīng)失控－－－SIRS1992年Bone針對感染創(chuàng)傷導(dǎo)致機體早期出現(xiàn)爆發(fā)性的炎癥反應(yīng)，并且導(dǎo)致MOF的主要原因，提出全身炎癥反應(yīng)綜合征（

Systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）概念。指感染、創(chuàng)傷等因素作用于機體，引起機體早期出現(xiàn)的一種難以控制的全身瀑布式炎癥反應(yīng)綜合征?？乖砦粡腁PC轉(zhuǎn)移入中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和Th細(xì)胞,NF-κB激活,并進入細(xì)胞核與DNA形成復(fù)合物,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和激活Th淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th1細(xì)胞,釋放大量促炎細(xì)胞因子和趨化因子,如主要炎癥介質(zhì)：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、ADP、LTB4、TXA2、PF3-4、P選擇素、L選擇素等。并激活補體和凝血系統(tǒng),引起全身的炎癥反應(yīng),導(dǎo)致高熱、休克、凝血功能障礙和多個臟器功能衰竭,甚至死亡WardNS.Clin.ChestMed.29(4),617–628(2008)；ChongDL.ContribMicrobiol2011;17:86-107第十三頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二膿毒癥免疫狀態(tài)非特異性炎癥反應(yīng)失控－－－CARS1996年Bone針對感染或創(chuàng)傷時導(dǎo)致機體免疫功能降低的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)，提出代償性抗炎反應(yīng)綜合征的概念(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)。為減少炎癥損害,機體通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)Th細(xì)胞向Th2和Treg轉(zhuǎn)化,分泌大量抑炎介質(zhì)：IL-4，IL-10，IL-11、可溶性TNF-α受體、TGF-β、NO等。加速CD4+T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的凋亡,MHCII類分子表達(dá)下調(diào),引起CARS。體內(nèi)釋放抗炎介質(zhì)過量而引起的免疫功能降低及對感染的易感性增高的內(nèi)源性抗炎反應(yīng)綜合征。代償性抗炎癥反應(yīng)綜合征假說,指出膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展是機體促炎與抗炎機制失衡所致,在兩者交替制衡后,抗炎機制往往占優(yōu)勢,并導(dǎo)致免疫抑制，甚至免疫麻痹,增加機體繼發(fā)細(xì)菌感染易感性,出現(xiàn)MODS,甚至死亡。BoneRC(1996).CritCareMed24:1125–1128第十四頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二

非特異性炎癥反應(yīng)失－－－MARS當(dāng)SIRS與CARS同時并存又相互加強，則會導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和免疫功能更為嚴(yán)重的紊亂，對機體產(chǎn)生更強的損傷，稱為混合性拮抗反應(yīng)綜合征（Mixedantagonismresponsesyndrome，MARS），也稱為失代償性炎癥反應(yīng)綜合征。促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)多向協(xié)同和相互促進,同時釋放促炎和抗炎介質(zhì),通過內(nèi)源性負(fù)反饋機制進行調(diào)節(jié)并維持動態(tài)平衡；本質(zhì)：免疫失衡；膿毒癥后期可能是促炎與抗炎的極端化后果，進一步導(dǎo)致和加重MODS。膿毒癥免疫狀態(tài)第十五頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二SIRS和CARS平衡失控理論Bone等人認(rèn)為感染與非感染因子作用局部細(xì)胞可產(chǎn)生促炎介質(zhì)和抗炎介質(zhì)，當(dāng)這兩種介質(zhì)泛濫入血可導(dǎo)致SIRS與CARS。出現(xiàn)休克、細(xì)胞凋亡和多器官功能障礙SIRSCARS>免疫功能全面抑制

CARSSIRS<產(chǎn)生更強的損傷和更嚴(yán)重的免疫抑制SIRS

CARS?

（MARS）第十六頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）2012年LoriF等人提出。膿毒癥患者早期MOF治療緩解后，出現(xiàn)不同程度的慢性炎癥、獲得性的免疫抑制、對院內(nèi)感染高風(fēng)險和嚴(yán)重的蛋白分解代謝狀態(tài)，稱為持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥(Persistentinflammatory,immunosuppressed,catabolicsyndrome,PICS)。ICU住院天數(shù)：>10天；CRP：>150kg/dL；淋巴細(xì)胞總數(shù)：<0.80×109/L;體重減輕：>10%;或者BMI<18;肌酐身高指數(shù):<80%;白蛋白水平：<3.0g/dL；前白蛋白：10mg/dL;視黃醇結(jié)合蛋白:<10ug/dLGentileLF,etal.Persistentinflammationandimmunosuppression:acommonsyndromeandnewhorizonforsurgicalintensivecare.JTraumaAcuteCareSurg.2012:1491–1501第十七頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）第十八頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二膿毒癥免疫應(yīng)答模式膿毒癥PAMP和PRR結(jié)合,激活非特異性免疫反應(yīng)系統(tǒng),產(chǎn)生促炎反應(yīng)；同時通過Treg細(xì)胞產(chǎn)生抗炎反應(yīng),進一步引起免疫抑制、免疫麻痹；膿毒癥后期中性粒細(xì)胞化學(xué)趨化反應(yīng)受損;凋亡增加導(dǎo)致單核細(xì)胞、粒細(xì)胞失活,細(xì)胞表面抗原表達(dá)降低(HLA-DR),引起抗原呈遞能力改變,引起免疫麻痹膿毒癥時單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞通過表面模式識別受體(PRR)與病原菌(PAMP)結(jié)合,形成PAMP-PRR復(fù)合物,啟動非特異性免疫系統(tǒng),過程中mHLA-DR還是將抗原信息呈遞給T細(xì)胞的途徑之一LeentjensJ.AmJRespirCritCareMed.2013Jun15;187(12):1287-93第十九頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二膿毒癥免疫功能紊亂(小結(jié))PAMP和DAMP被免疫細(xì)胞PPRs識別,引起NF-KB水平增高,激活炎癥信號通路,影響機體免疫反應(yīng)平衡清除病原微生物,緩解組織損傷和膿毒癥失衡引起SIRS,急性器官功能障礙和早期死亡后期發(fā)展為CARS,免疫麻痹,繼發(fā)感染,為后期死亡主要原因第二十頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)

容感染與免疫膿毒癥免疫功能狀態(tài)膿毒癥的免疫調(diào)理治療第二十一頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二SEPSIS——已高度重視死亡率無明顯減少20%～70%發(fā)病率仍不斷增加2倍，4倍臨床治療無革命性突破重大威脅和挑戰(zhàn)

達(dá)摩克利斯之劍第二十二頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二Pathwaysofimmunedysfunctionandtargetsforimmuneenhancingtherapyinsepsis.第二十三頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二發(fā)生膿毒癥后1-3天。數(shù)周之后（PICS）。Immunosuppressioninsepsis:anovelunderstandingofthedisorderandanewtherapeuticapproach.LancetInfectDis.2013March;13(3):260–268.趁“”膿毒癥死亡高峰第二十四頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二膿毒癥患者存在持續(xù)的過度炎癥反應(yīng)第二十五頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期二針對SIRS還