肺炎與優(yōu)化抗菌治療策略演示文稿

肺炎與優(yōu)化抗菌治療策略演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)優(yōu)選肺炎與優(yōu)化抗菌治療策略當(dāng)前第2頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【流行病學(xué)】20世紀(jì)90年代歐美：CAP：12/1000人/年HAP：5～10/1000

住院患者/年病死率：門診＜1%～5%，住院12%，ICU40%。當(dāng)前第3頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【流行病學(xué)】人口老齡化、吸煙、伴有基礎(chǔ)疾病和免疫功能低下有關(guān)（如COPD、心衰、腫瘤、糖尿病、AIDS、免疫抑制劑、器官移植）。當(dāng)前第4頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【流行病學(xué)】病原體變遷、病原學(xué)診斷困難：定植、感染、合格痰、PSB、BALF、TBLB、經(jīng)皮肺活檢。當(dāng)前第5頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【流行病學(xué)】不合理使用抗生素→附加損害→選擇性壓力→耐藥菌↑（G+：MRSA、MRCNS、PRP、VRE；

G－：ESBL、AmPC、SSBL）當(dāng)前第6頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)Collateraldamage

(附加損害，附帶損害)“正常定植”菌群是人類所必須。抗菌藥物殺致病菌的同時(shí)，也對(duì)“正常的益生菌群”造成“Collateraldamage”在胃腸這個(gè)特殊的微生態(tài)環(huán)境（micro-habitaie）內(nèi)寄居著400~500種微生物，其中包括細(xì)菌、真菌和原生動(dòng)物。這些微生物的總質(zhì)量約為1Kg，其體積相當(dāng)于1個(gè)人的肝臟，其數(shù)量為1014個(gè)，而人體自身的細(xì)胞只有1013個(gè)。當(dāng)前第7頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)指由抗菌藥物治療引起的細(xì)菌生態(tài)學(xué)損害及不良反應(yīng)，包括：

篩選出耐藥菌株（中長(zhǎng)期附加損害）且促進(jìn)定植以及增加感染菌株致病能力?！獢夭槐M殺不絕耐藥。

AAC（近期附加損害）——篩選高致病性難辨梭狀芽孢桿菌，其他致病菌株包括葡萄球菌、沙門氏菌、真菌等。污染環(huán)境，在病區(qū)內(nèi)快速傳播。

當(dāng)前第8頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)罕見的耐藥菌株xx耐藥菌株優(yōu)勢(shì)菌接觸抗生素

xxxxxxxxxx抗生素選擇性壓力-耐藥菌株過(guò)度繁殖CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings當(dāng)前第9頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【病因、發(fā)病機(jī)制和病理】隆凸以下無(wú)菌。CAP：空氣吸入血流播散鄰近蔓延上呼吸道定植菌誤吸當(dāng)前第10頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【病因、發(fā)病機(jī)制和病理】HAP：誤吸胃腸道定植菌(胃食管反流)、縱向移位、橫向移位。人工氣道吸入環(huán)境中致病菌。當(dāng)前第11頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【分類】一、解剖分類：大葉性(肺泡性)：肺實(shí)質(zhì)炎癥，X：肺葉或肺段的實(shí)變陰影。小葉性(支氣管性)：管腔分泌物、聞及濕羅音、無(wú)實(shí)變體征，X：沿肺紋理分布的不規(guī)則斑片狀陰影。當(dāng)前第12頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【分類】二、病因分類：細(xì)菌性肺炎非典型病原體所致肺炎病毒性肺炎真菌性肺炎其他病原體所致肺炎理化因素所致肺炎當(dāng)前第13頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【分類】三、患病環(huán)境分類：有利于指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)治療CAP：指院外感染肺炎，包括有明確潛伏期、入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。當(dāng)前第14頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)診斷依據(jù)：新出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛。發(fā)熱。肺實(shí)變體征（或）濕性羅音。WBC＞10×109/L或＜4×109/L，伴或不伴核左移。胸部X：片狀、斑片狀浸潤(rùn)影或間質(zhì)性改變，伴或不伴胸腔積液。當(dāng)前第15頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)診斷依據(jù)：以上1～4任何一項(xiàng)+5，并除外肺TB、肺腫瘤、非感染性肺間質(zhì)病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)、肺血管炎等可建立臨床診斷。常見病原體：肺鏈、流感嗜血、卡他莫拉菌、非典型病原體、金葡菌。當(dāng)前第16頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)MSSA（甲氧西林敏感金葡菌）MRSA（耐甲氧西林金葡菌）CA-MRSA（社區(qū)相關(guān)性MRSA）HA-MRSA（醫(yī)療保健相關(guān)性MRSA）SA（金葡菌）當(dāng)前第17頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)Friclkin認(rèn)為CA—MRSA應(yīng)為①在門診或48h以內(nèi)分離的MRSA；②1年內(nèi)無(wú)住院或長(zhǎng)期護(hù)理院內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接觸史；③無(wú)外科手術(shù)及透析史；④無(wú)長(zhǎng)期留置導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置；⑤無(wú)MRSA菌株分離史。當(dāng)前第18頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)社區(qū)相關(guān)性MRSA（CA—MRSA）多攜帶sccmecⅣ型基因，一般只對(duì)β—內(nèi)酰胺類耐藥；產(chǎn)生潘頓—瓦倫丁殺白細(xì)胞素（PVL），感染者都為既往健康年青人，引起皮膚膿腫及壞死性肺炎。當(dāng)前第19頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【分類】三、患病環(huán)境分類：HAP：入院時(shí)不存在、也不處于潛伏期，而于入院48h后在院內(nèi)發(fā)生。診斷與CAP相同。

當(dāng)前第20頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)無(wú)感染高危因素患者的常見病原體為肺鏈、流感嗜血桿菌、金葡菌、大腸、肺克等；有感染高危因素為金葡菌、銅綠、腸桿菌屬、肺克、非發(fā)酵菌等。當(dāng)前第21頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)醫(yī)療保健相關(guān)MRSA（HA—MRSA）：住院48h者才證實(shí)，且曾在過(guò)去一年內(nèi)有住院、手術(shù)、透析或曾長(zhǎng)期住養(yǎng)老院、持續(xù)置留導(dǎo)管或人工醫(yī)療裝置、曾經(jīng)培養(yǎng)出MRSA，有高危因素。引起壞死性肺炎、TSS、壞死性筋膜炎，僅對(duì)萬(wàn)古等少數(shù)抗生素敏感。當(dāng)前第22頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【分類】三、患病環(huán)境分類：HCAP：指的是具有以下特點(diǎn)的肺炎患者：本次感染前90天內(nèi)因急性病住院治療，且住院時(shí)間超過(guò)2天者；住在養(yǎng)老院和康復(fù)機(jī)構(gòu)中者；本次感染前30天內(nèi)接受過(guò)靜脈抗生素治療、化療或傷口護(hù)理者；到醫(yī)院或透析門診定期接受血液透析者。當(dāng)前第23頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【診斷與鑒別診斷】診斷程序包括：一、確定肺炎的診斷二、評(píng)估嚴(yán)重程度三、確定病原體當(dāng)前第24頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)一、確定肺炎的診斷：呼吸道感染雖然有咳嗽、咳痰、發(fā)熱，但各有特點(diǎn)，上下呼吸道感染無(wú)肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)、胸片可鑒別。當(dāng)前第25頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)為提高臨床診斷的特異性，Pugin等提出臨床肺炎評(píng)分（CPIS），這是一種結(jié)合癥狀、影像學(xué)、生理學(xué)和細(xì)菌學(xué)的綜合性評(píng)分系統(tǒng)，CPIS超過(guò)6分即診斷HAP。當(dāng)前第26頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)CPIS評(píng)分CPIS評(píng)分012氣道分泌物無(wú)非膿性分泌物膿性分泌物胸片無(wú)浸潤(rùn)有浸潤(rùn)（除外CHF和ARDS）體溫（℃）36.5～38.438.5～38.9≥39或≤36白細(xì)胞（mm3）4000～10000＜4000或＞11000＜4000或＞11000+桿狀核≥50%PaO2/FiO2＞240或出現(xiàn)ARDS≤240，無(wú)ARDS氣道吸出物細(xì)菌培養(yǎng)≤（+）或沒(méi)有生長(zhǎng)＞（+）＞（+），且同革蘭染色結(jié)果一致注：FiO2：吸氣氧濃度當(dāng)前第27頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)遺憾的是CPIS的敏感性（77%）和特異性（42%）并不令人滿意。但CPIS可用在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)上，如果低度懷疑VAP者，經(jīng)抗生素治療3天后CPIS仍很低，可以比較安全的停用抗生素。當(dāng)前第28頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)抗生素治療是否可以改善AECOPD預(yù)后？Anthonisen認(rèn)為：如滿足3項(xiàng)主要臨床標(biāo)準(zhǔn)（呼吸困難加重、痰量增加、膿性痰）中2項(xiàng)(AnthonisenⅡ型)，80%的AECOPD會(huì)從抗生素治療中獲益；而滿足全部3項(xiàng)者（AnthonisenⅠ型）抗生素治療獲益最大，可縮短急性發(fā)作的天數(shù)，加快肺功能恢復(fù)的速度。當(dāng)前第29頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)具備氣急加重、痰量增加、膿痰增加三個(gè)癥狀之一的AnthonisenⅢ型加重者一般不需抗感染治療。當(dāng)前第30頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)對(duì)AECOPD患者選擇哪種抗生素？現(xiàn)有研究證明，不同嚴(yán)重程度的AECOPD，致病菌種類不同。隨著肺功能的下降[以第1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）表示]，AECOPD的致病菌從肺炎鏈球菌向流感嗜血桿菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌轉(zhuǎn)化。當(dāng)前第31頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)總之，細(xì)菌感染確實(shí)在AECOPD中起了重要作用。如何才能更經(jīng)濟(jì)、更有效地使用抗生素治療AECOPD時(shí)的細(xì)菌感染，首先，要判斷哪些患者最有可能從抗生素治療中獲益：當(dāng)前第32頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)可以借鑒Anthonisen標(biāo)準(zhǔn)；年齡大于55歲、肺功能差（FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比＜50%）、AECOPD次數(shù)多的可能更需要抗生素治療。當(dāng)前第33頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)肺炎需與下列疾病鑒別：肺結(jié)核肺癌急性肺膿瘍肺血栓栓塞癥非感染性肺部浸潤(rùn)當(dāng)前第34頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)（靜脈血栓栓塞癥）VTEPE（肺栓塞）DVT（深靜脈血栓形成）脂肪、羊水、空氣栓塞PTE（肺血栓栓塞癥）PI（肺梗死）當(dāng)前第35頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)二、評(píng)估嚴(yán)重程度：

有下列危險(xiǎn)因素會(huì)增加肺炎的嚴(yán)重程度和死亡危險(xiǎn)：當(dāng)前第36頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)（一）病史：年齡＞65歲；存在基礎(chǔ)疾病或相關(guān)因素：COPD、糖尿病、慢性心、腎功能不全、慢性肝病、一年內(nèi)住過(guò)院、誤吸、神志異常、脾切除術(shù)后、長(zhǎng)期嗜酒或營(yíng)養(yǎng)不良。當(dāng)前第37頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)（二）體征：呼吸＞30次/分，P≥120次/分，BP＜90/60mmHg，體溫≥40℃或≤35℃意識(shí)障礙存在肺外感染當(dāng)前第38頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)（三）實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)異常：WBC＞20×109/L或＜4×109/L，或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1×109/L；PaO2＜60mmHg、PaO2

/FiO2＜300mmHg，或PaCO2＞50mmHg，Cr＞106umol/L

或NPN＞7.1mmol/L；血Hgb＜90g/L，血漿白蛋白＜25g/L。當(dāng)前第39頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)Sepsis或DIC的證據(jù)，如血培養(yǎng)陽(yáng)性、代酸、PT延長(zhǎng)，血小板↓；胸片累及一個(gè)肺葉以上、空洞、病灶迅速擴(kuò)散或出現(xiàn)胸腔積液。當(dāng)前第40頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)我國(guó)制定重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)障礙；呼吸頻率＞30次/分；PaO2＜60mmHg、PaO2

/FiO2＜300mmHg，需機(jī)械通氣；BP＜90/60mmHg；當(dāng)前第41頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)我國(guó)制定重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)：胸片：雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48h內(nèi)病變擴(kuò)大≥50%；少尿：尿量＜20ml/h，或＜80ml/4h，或急腎衰，需透析治療。當(dāng)前第42頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)InfectionNoInfecfionSIRSSepsisSeversepsisSepticsockMODS當(dāng)前第43頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)三、確定病原體：采集呼吸道標(biāo)本時(shí)盡可能在抗生素應(yīng)用前，避免污染，及時(shí)送檢。當(dāng)前第44頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)（一）痰：2h內(nèi)送檢。合格痰！涂片G染色與培養(yǎng)結(jié)合分析，每低倍視野鱗狀上皮細(xì)胞＜10個(gè)，WBC＞25個(gè)，為“合格”痰。痰定量培養(yǎng)≥107cfu/ml，是肺炎致病菌，≤104cfu/ml則為污染菌。介于兩者之間，建議重復(fù)痰培養(yǎng)，如連續(xù)105～106cfu/ml兩次以上，也可認(rèn)為是致病菌。當(dāng)前第45頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)痰半定量培養(yǎng)：104cfu/ml（＋，極少量）105cfu/ml（＋＋，少量）106cfu/ml（＋＋＋，中量）107cfu/ml（＋＋＋＋，多量）當(dāng)前第46頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)（二）經(jīng)纖支鏡或人工氣道吸引：受口咽部細(xì)菌污染機(jī)會(huì)較咳痰為少，如≥105cfu/ml可認(rèn)為感染菌。（三）PSB：≥103cfu/ml當(dāng)前第47頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)（四）BAL：≥104cfu/ml，防污BAL≥103cfu/ml（五）經(jīng)皮細(xì)針抽吸：敏感性、特異性好！但是創(chuàng)傷性檢查。當(dāng)前第48頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)血、痰相同細(xì)菌可確定為肺炎的病原體。如僅血培養(yǎng)陽(yáng)性，不能用其他原因解釋，如腹腔感染、導(dǎo)管相關(guān)性感染，血培養(yǎng)的細(xì)菌也可以是肺炎病原菌。胸腔積液培養(yǎng)菌可認(rèn)為是肺炎致病菌。由于血、胸水采集均經(jīng)皮膚，故其結(jié)果需排除皮膚細(xì)菌污染。（六）血和胸水培養(yǎng)：當(dāng)前第49頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)【治療】抗感染是主要環(huán)節(jié)細(xì)菌性肺炎抗菌治療經(jīng)驗(yàn)治療目標(biāo)治療(抗病原體治療)當(dāng)前第50頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)治療：根據(jù)本地區(qū)、本單位肺炎病原體流行病學(xué)資料。根據(jù)年齡、有無(wú)基礎(chǔ)疾病、是否有誤吸、90天前住院史、本次是否住ICU、住院時(shí)間長(zhǎng)短、肺炎嚴(yán)重程度、抗生素治療史等判斷有無(wú)MDR感染的危險(xiǎn)。當(dāng)前第51頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)治療：如屬早期HAP（住院4天內(nèi)發(fā)生）通常由敏感菌引起，預(yù)后好。晚期HAP（5天或5天以后發(fā)生肺炎）致病菌常是MDR甚為泛耐藥菌。當(dāng)前第52頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)目標(biāo)治療：根據(jù)培養(yǎng)藥敏結(jié)果選用抗生素。CAP(青壯年、無(wú)基礎(chǔ)?。捍蟓h(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、第一代頭孢、喹諾酮類。CAP(老年人、有基礎(chǔ)病)：二、三代頭孢、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑和喹諾酮類、可聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類或氨基糖苷類。當(dāng)前第53頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)HAP、HCAP：二、三代頭孢、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑、喹諾酮類或碳青霉烯類。SHAP或SCAP：通常由耐藥菌感染（MRSA、MRCNS、VRE、PRP、ESBL、AmPC等）當(dāng)前第54頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)注意：我們治療的是感染而不是定植！對(duì)培養(yǎng)結(jié)果要結(jié)合臨床進(jìn)行分析當(dāng)前第55頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)優(yōu)化抗菌治療并沒(méi)有確切定義，既往的合理用藥原則已不能滿足現(xiàn)在抗菌治療要求，如何更有效治療感染，同時(shí)還能減少耐藥，優(yōu)化治療原則為此提供一條捷徑。當(dāng)前第56頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)優(yōu)化抗菌治療是一種理念和境界。主要涉及：一是針對(duì)具體患者如何實(shí)施個(gè)體化治療以提高初始治療成功率，二是如何通過(guò)優(yōu)化抗菌治療減緩耐藥性發(fā)生和發(fā)展。當(dāng)前第57頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)治療策略（優(yōu)化抗菌治療）：猛擊治療：早期、足量、強(qiáng)力抗菌、聯(lián)合用藥。（黃金6小時(shí)，白銀24小時(shí)）降階梯治療：經(jīng)驗(yàn)治療用廣譜、有藥敏結(jié)果可針對(duì)性換用窄譜抗生素。當(dāng)前第58頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)轉(zhuǎn)化治療（從靜脈向口服的序貫治療）短程治療：除銅綠等非發(fā)酵菌外治療8天和15天病死率、復(fù)發(fā)率沒(méi)有差別，復(fù)發(fā)時(shí)MDR顯著↓當(dāng)前第59頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)優(yōu)化抗菌藥物管理：指南限制處方有計(jì)劃改變抗菌藥物的使用—替換（干預(yù)）有計(jì)劃改變抗菌藥物的使用（輪換）當(dāng)前第60頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)聯(lián)合用藥一、一般情況只需單用：

1、輕癥、中度感染者，局灶感染者

2、藥敏試驗(yàn)證實(shí)的敏感藥物當(dāng)前第61頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)聯(lián)合用藥一、一般情況只需單用：

3、明顯誘酶藥物單用：如頭孢西丁、泰能、克拉維酸聯(lián)合制劑

4、泰能、美平、馬斯平、舒普深、特治星（五大巨頭）當(dāng)前第62頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)二、聯(lián)合用藥一般只需二聯(lián)，其應(yīng)用指針：

1、嚴(yán)重感染，

2、不明病原的重型感染，

3、混合感染，

4、避免耐藥和毒副反應(yīng)當(dāng)前第63頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)三、聯(lián)合用藥技巧：

1、磷霉素的聯(lián)用（打時(shí)間差）

磷干擾細(xì)胞壁合成，有利其它抗生素進(jìn)

入，先給磷1h后再給其他，此時(shí)殺菌效

果最強(qiáng)、PAE最長(zhǎng)。當(dāng)前第64頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)磷霉素現(xiàn)已由人工合成方法獲取不同于任何其他抗菌藥，是一個(gè)具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的品種在國(guó)外應(yīng)用廣泛，被給予很高的評(píng)價(jià)在某些方面磷霉素具有其他抗菌藥物無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)當(dāng)前第65頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)血漿蛋白結(jié)合率很低（＜5%）。在組織、體液中分布廣泛，組織濃度以腎為最高，其次為心、肺、肝等器官，在胎兒循環(huán)、膽汁、乳汁、骨髓及膿液中也有相當(dāng)濃度，并可進(jìn)入胸水、腹水、淋巴液、支氣管分泌物和眼房水中，當(dāng)前第66頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)亦可透過(guò)血液-腦脊髓屏障，腦膜有炎癥時(shí)腦脊液藥物濃度可達(dá)血藥濃度的50%以上。在體內(nèi)不降解，口服后以原形由尿以及糞便中排出。注射后24h內(nèi)給藥量的90%左右從尿中排出。當(dāng)前第67頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)藥效學(xué)磷霉素干擾細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成的早期，阻抑了粘肽合成的第一步，是廣譜殺菌性抗菌藥。當(dāng)前第68頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)本品對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌，志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性，對(duì)銅綠假單胞菌、變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌以及鏈球菌屬、肺炎球菌和部分厭氧菌等也具有一定活性，但其作用弱于青霉素類和頭孢菌素類抗生素。當(dāng)前第69頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)滲透性強(qiáng)分布廣磷霉素與其他抗菌藥相比，很大不同點(diǎn)是其在體內(nèi)滲透性強(qiáng)，分布廣泛，可用于多種部位感染。當(dāng)前第70頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)耐酶性和細(xì)菌耐藥性磷霉素結(jié)構(gòu)在體內(nèi)穩(wěn)定不變化，滅活酶對(duì)其作用甚微，其他耐藥機(jī)制如細(xì)菌外膜通透性改變及增加外排等，又由于本品分子小，滲透性強(qiáng)等特性，對(duì)其影響也不大。當(dāng)前第71頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)藥物在體內(nèi)的降解磷霉素分子結(jié)構(gòu)體內(nèi)穩(wěn)定性高，成分不降解，以原形藥主要經(jīng)腎由尿中排出，故本品對(duì)用藥患者機(jī)體影響小，安全性大。當(dāng)前第72頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)交叉耐藥及與其他抗菌藥聯(lián)用磷霉素的無(wú)交叉耐藥性有賴于其獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗菌機(jī)制特異，與其他抗菌藥聯(lián)用呈現(xiàn)協(xié)同作用。當(dāng)前第73頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)如：體外實(shí)驗(yàn)將本品與多種β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類等抗菌藥物聯(lián)用，對(duì)銅綠假單胞菌臨床分離菌株呈現(xiàn)很好的協(xié)同作用，使體外抗菌活性較各藥單用時(shí)增加數(shù)倍至數(shù)十倍，如頭孢哌酮與頭孢他啶單用和與磷霉素聯(lián)用，其MIC值分別由100降至3.13（mg·L-1）與由12.5降至0.3（mg·L-1）。當(dāng)前第74頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)6

株耐青霉素肺炎球菌（PRP）在4

倍MIC頭孢噻肟作用

5h后，僅

1株被殺滅，但與磷霉素聯(lián)用，僅2倍MIC的頭孢噻肟即殺滅了

3株。當(dāng)前第75頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)在對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）實(shí)驗(yàn)中，磷霉素與頭孢哌酮/舒巴坦及與亞胺培南/西司他丁聯(lián)用，被聯(lián)用藥對(duì)MRSA的MIC80前者由64mg·L-1降到8mg·L-1，后者由64mg·L-1降至4mg·L-1，呈現(xiàn)出強(qiáng)大的聯(lián)合用藥協(xié)同作用。當(dāng)前第76頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)體內(nèi)保護(hù)性效果將磷霉素與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用，對(duì)MRSA感染小鼠進(jìn)行保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，聯(lián)用后的保護(hù)作用增強(qiáng)，聯(lián)用的ED50較單用減少數(shù)十倍。當(dāng)前第77頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)對(duì)腎小管溶酶體膜有穩(wěn)定作用降低腎毒性毒性大的兩性霉素B是通過(guò)促進(jìn)腎小管膜的離子通透性使上皮細(xì)胞剝離而致腎毒性，磷霉素則可能通膜穩(wěn)定作用影響離子的透過(guò)而降低前者的毒性。當(dāng)前第78頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)對(duì)人體免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用磷霉素對(duì)人和動(dòng)物的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等具有免疫調(diào)節(jié)作用，此外還有抗無(wú)菌性炎癥和抗過(guò)敏作用。當(dāng)前第79頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)研究提示磷霉素抑制嗜酸粒細(xì)胞與炎癥細(xì)胞向病灶游走而發(fā)揮抗炎效果。故認(rèn)為本品對(duì)炎癥性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生有抑制作用，是在細(xì)胞因子產(chǎn)生的水平上發(fā)揮抗炎作用。磷霉素除固有的抗菌作用外，還抑制由于抗IgE抗體引起的嗜堿粒細(xì)胞的組胺釋放與脫顆粒等抗過(guò)敏反應(yīng)效用。當(dāng)前第80頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)重度感染時(shí)的使用本品雖屬?gòu)V譜殺菌性抗菌藥，但抗菌活性弱于β-內(nèi)酰胺類及糖肽類抗生素，故單用時(shí)以輕中度以下感染為妥，而中度以上尤其是重度感染應(yīng)采用本品與其他抗菌藥聯(lián)用。當(dāng)前第81頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)如：對(duì)MRSA感染敗血癥，本品與（去甲）萬(wàn)古霉素聯(lián)用，不僅提高抗菌療效，縮短療程，減少或延緩耐藥菌產(chǎn)生，降低聯(lián)用藥物的劑量，還可減輕后者的毒性與不良反應(yīng)。當(dāng)前第82頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)三、聯(lián)合用藥技巧：

2、β—內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類或+喹諾酮類

3、快效殺菌劑與快效抑菌劑

（β內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)脂類）

(1)前者大劑量，后者小劑量；

(2)前者先用，后者后用。當(dāng)前第83頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)四、錯(cuò)誤聯(lián)合：

1、兩者有相同的毒性

2、兩者抗菌譜等同

3、兩者作用于細(xì)菌同一靶位。當(dāng)前第84頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)過(guò)去認(rèn)為雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合因?yàn)樽饔冒形幌嗤ㄇ嗝顾亟Y(jié)合蛋白）會(huì)產(chǎn)生拮抗作用，但現(xiàn)在研究表明不一定都拮抗，也可以有協(xié)同作用，取決于特定的藥物，如哌拉西林或頭孢吡肟聯(lián)合氨曲南便有某些協(xié)同作用，氨曲南取代氨基糖苷類特別適用于老年人和腎功能損害患者。當(dāng)前第85頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)大環(huán)內(nèi)酯類與氯霉素、林可霉素都是作用于核糖體50s亞基，聯(lián)合使用會(huì)因競(jìng)爭(zhēng)靶位而出現(xiàn)拮抗。碳青霉烯類為強(qiáng)力的酶誘導(dǎo)劑，因產(chǎn)酶而使β-內(nèi)酰胺類藥物滅活，故不能聯(lián)合頭孢菌素和青霉素類。美羅培南與環(huán)丙沙星可以具有共同的外排泵耐藥機(jī)制，二者不應(yīng)聯(lián)合使用。當(dāng)前第86頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用

需要注意的幾點(diǎn)：當(dāng)前第87頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)

“擴(kuò)大覆蓋”不是“大包抄”：聯(lián)合治療的一個(gè)重要目的是擴(kuò)大覆蓋，以避免經(jīng)驗(yàn)性治療覆蓋不足影響預(yù)后，這是在病原學(xué)診斷不明情況下的無(wú)奈選擇。當(dāng)前第88頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)一般說(shuō)根據(jù)某種感染常見病原譜分布的前2～3位致病菌加以覆蓋即可，不要企圖廣布“天羅地網(wǎng)”。有人在重癥感染特別是器官移植受者將抗菌藥(抗G+和G-)、抗真菌藥、抗病毒藥甚至抗結(jié)核藥聯(lián)用，“全方位出擊”，這是錯(cuò)誤的。合理和足夠覆蓋的關(guān)鍵是綜合知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，善作判斷。當(dāng)前第89頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)

警惕毒副作用增加：有相同毒副作用的藥物如氨基糖苷類和萬(wàn)古霉素不要聯(lián)合。

β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類方案中后者應(yīng)用5～7d即可，延長(zhǎng)使用不會(huì)進(jìn)一步提高療效，徒然增加不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥亦可能增加二重感染，應(yīng)予警惕。當(dāng)前第90頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)

做到“真正聯(lián)合”而非“虛假聯(lián)合”：“真正聯(lián)合”必須是敏感藥物的聯(lián)合，選擇藥物應(yīng)當(dāng)參考當(dāng)?shù)啬退幈O(jiān)測(cè)資料、分離病株的藥敏資料和抗菌藥物治療史，凡病人近3個(gè)月內(nèi)按正規(guī)療程使用過(guò)的抗菌藥物都應(yīng)盡可能避免再用。當(dāng)前第91頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)聯(lián)合方案需要調(diào)整時(shí)應(yīng)注意保持方案的完整性，即整體更換，而不是替換其中一種藥物，除非有肯定依據(jù)可以單一換藥。一個(gè)聯(lián)合方案無(wú)效，很可能是二者都耐藥，更換其中一種，則實(shí)際變成單藥治療，看似聯(lián)合，實(shí)質(zhì)只是“虛假聯(lián)合”，非但不能保證療效，而且可能增加不良反應(yīng)和醫(yī)療費(fèi)用。當(dāng)前第92頁(yè)\共有103頁(yè)\編于星期六\10點(diǎn)

最初經(jīng)驗(yàn)治療是否聯(lián)用萬(wàn)古以針對(duì)MRSA，有研究認(rèn)為，下呼吸道標(biāo)本涂片發(fā)現(xiàn)G+球菌與培養(yǎng)分離到MRSA之間的高度一致，因而主張?jiān)谕科l(fā)現(xiàn)G+球菌