重組人生長(zhǎng)激素治療的安全性-課件

重組人生長(zhǎng)激素治療的安全性

1ppt課件GH治療-美國和歐洲已批準(zhǔn)的GH治療適應(yīng)癥兒童1GHD2慢性腎功能衰竭3Turner綜合征4

Prader-Willi綜合癥5小于胎齡兒6特發(fā)性矮身材7Shox基因缺乏8Noonan綜合征成人1AGHD2HIV/AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦3短腸綜合征隨著GH適應(yīng)癥范圍的擴(kuò)大，了解GH應(yīng)用的短期和長(zhǎng)期安全性顯得日益重要。RichmondE,RogolAD.EndocrDev.2010.18:92~1082ppt課件GH治療的安全性短期安全性局部反應(yīng)亞臨床型甲狀腺功能減退水腫特發(fā)性顱內(nèi)壓升高股骨頭骺滑脫脊柱側(cè)彎抗體產(chǎn)生中耳炎猝死男性乳房發(fā)育長(zhǎng)期安全性腫瘤糖代謝變化和糖尿病3ppt課件GH治療的短期安全性局部反應(yīng)亞臨床型甲狀腺功能減退水腫特發(fā)性顱內(nèi)壓升高糖代謝異常骨骼并發(fā)癥抗體產(chǎn)生中耳炎猝死及Prader-Willi綜合癥男性乳房發(fā)育4ppt課件局部反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間常在首次用藥后第2～3天達(dá)高峰，1周后消失。發(fā)生機(jī)制：主要是對(duì)雜質(zhì)蛋白的過敏反應(yīng)。主要與GH制劑的純度和個(gè)體反應(yīng)性有關(guān)。臨床表現(xiàn)：可能導(dǎo)致注射部位脂肪組織萎縮。罕見情況可以出現(xiàn)皮疹或注射部位發(fā)癢或皮疹。處理原則一般為輕度，無需特殊處理。如有嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)出現(xiàn)，需停藥觀察。5ppt課件亞臨床型甲狀腺功能減退(一）出現(xiàn)時(shí)間和發(fā)生率：發(fā)生常見，治療3個(gè)月發(fā)生率45%；6個(gè)月發(fā)生率60%。發(fā)生機(jī)制目前多數(shù)研究認(rèn)為rhGH治療使隱匿的中樞性甲狀腺功能低下變?yōu)轱@性的[1,2]，而不是由rhGH治療導(dǎo)致亞臨床型甲低。使用外源性GH后，由于GH的負(fù)反饋?zhàn)饔檬股L(zhǎng)抑素水平增加，導(dǎo)致垂體對(duì)下丘腦釋放的TRH反應(yīng)遲鈍，TSH的分泌受到抑制[3]。外源性GH治療使得T4的利用和轉(zhuǎn)換增加，TSH的儲(chǔ)備功能不足，使T4合成下降，導(dǎo)致血清T4水平下降[4]。[1]GiavoliC,et

al.HormRes,2006,65(5):223-230[2]SmyczynskaJ,etal.ThyroidRes,3:2[3]AlcantaraMR,etal.JClinEndocrinolMetab,2006,91(3):860-864[4]SeminaraS,

etal.HormMetabRes，2005，37（12）：751-7566ppt課件亞臨床型甲狀腺功能減退（二）臨床表現(xiàn)：無明顯甲低癥狀或只有輕度癥狀，如面部浮腫、乏力和嗜睡。處理原則治療前全面評(píng)價(jià)甲狀腺功能，以發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素分泌降低現(xiàn)象。如已經(jīng)開始治療，需要根據(jù)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果調(diào)整GH劑量。補(bǔ)充甲狀腺素(L-T4)。LouisC.K.Low,safetyissueofgrowthhormonetherapy,20107ppt課件水腫（一）出現(xiàn)時(shí)間和發(fā)生率：水腫在成人應(yīng)用GH治療的副反應(yīng)中較為常見（20-37%），但在兒童中十分罕見。NCGS在1985~1996年共發(fā)生18例，發(fā)生率<1%，其中11例是在用藥后前幾月發(fā)生[1]

。發(fā)生機(jī)制：體液平衡的改變生長(zhǎng)激素增加腎血漿流量，腎小球?yàn)V過率（GFR）和全身含水量（TBW）。生長(zhǎng)激素具有抗利尿效應(yīng)，使TBW增加，這一效應(yīng)是通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)介導(dǎo)使醛固酮分泌增加所致[2]。血漿腎素活性（PRA）和醛固酮增加引起輕度的短暫的水鈉潴留，血壓的輕微改變通常在7天后消失[3]。[1]SandraL.etal,JCEM,1996[2]ClaytonPE,CowellCT.GHandIGF1Res2000;10:306[3]BartonJSetal.ClinEndocrinol1993;38:2458ppt課件水腫（二）處理原則癥狀輕者，無需特殊處理，可自行緩解；癥狀重者GH可減量或停藥。慢性腎衰、Tunner綜合征和GHD患兒多見。有專家建議,開始治療時(shí)采用小劑量，可減少特發(fā)性顱內(nèi)高壓和水腫的發(fā)生率。SandraL.etal,JCEM,19969ppt課件特發(fā)性顱內(nèi)壓升高（一）發(fā)生時(shí)間：1985～2006年，NCGS共發(fā)生61例，約60%發(fā)生于GH治療6個(gè)月內(nèi)，22%發(fā)生于GH治療2年后。發(fā)生率：在慢性腎功能不全，Turner綜合征，器質(zhì)性GHD患者發(fā)生率較高，在ISS患者發(fā)生率最低。J.Belletal,J.Clin.Endocrinol.Metab.201095:167-177originallypublishedonlineNov11,200910ppt課件特發(fā)性顱內(nèi)壓升高（二）發(fā)生機(jī)制在沒有占位性病變的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的體液轉(zhuǎn)移造成腦脊液壓力增加，這種體液轉(zhuǎn)移和腦脊液的生成增加或排出減少有關(guān)[1]。GH通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)導(dǎo)致細(xì)胞外液增加。GH通過血腦屏障使腦脊液中IGF-I水平升高，通過作用于鼠脈絡(luò)膜上豐富的IGF-I受體介導(dǎo)腦脊液的產(chǎn)生[2]。臨床表現(xiàn)：頭痛，嚴(yán)重有嘔吐，血壓升高。[1]ClaytonPE,CowellCT.GHandIGF1.Res2000;10:306[2]FeyzaDarendeliler,etal.

HormRes2007;68(suppl5):41-4711ppt課件特發(fā)性顱內(nèi)壓升高（三）處理原則停藥數(shù)周或數(shù)月后緩解，再次使用GH，特發(fā)性顱內(nèi)壓升高

一般不會(huì)再次發(fā)生。癥狀重者,采取降低腦脊液壓力的措施，包括：給予地塞米松、小劑量的脫水劑、利尿劑等。FeyzaDarendeliler,etal.

HormRes2007;68(suppl5):41-4712ppt課件股骨頭骺滑脫（一）發(fā)生率正常人群：2/100,000～10/100,000（美國，年發(fā)病率）男孩>女孩，男：13～14y，女：11～12yGH治療人群[1]：NCGS數(shù)據(jù)顯示GH治療后SCFE的發(fā)生率為2.6%~25.4%，估計(jì)年發(fā)病率為59.6/100,000[1]Shuo-yuWang,etal.JFormosMedAssoc2007;106(2Suppl):S46–S50[2]FeyzaDarendeliler,etal.HormRes2007;68(suppl5):41-47

KIGS數(shù)據(jù)庫[2]，n=57968(1985年~2007年)13ppt課件股骨頭骺滑脫（二）發(fā)生機(jī)制股骨頭骨骺滑脫的位置，是在干骺端和干骺軟骨接連處。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為股骨上端在幼年生長(zhǎng)發(fā)育期，其解剖生理的構(gòu)造上改變，自然地形成一薄弱的環(huán)節(jié)。此時(shí)若再遇上骺板發(fā)生病理變化，削弱其穩(wěn)定性，便會(huì)造成股骨頭骨骺滑脫癥。機(jī)理營養(yǎng)不足軟骨發(fā)育不良內(nèi)分泌學(xué)說：青春發(fā)育期的激素分泌紊亂可時(shí)股骨頭骨骺端變薄。外傷學(xué)說GH治療時(shí)發(fā)生SCFE的危險(xiǎn)因素性腺發(fā)育低下、甲減、甲旁亢、巨人癥等都可增加發(fā)生SCFE的危險(xiǎn)性生長(zhǎng)速度過快肥胖14ppt課件股骨頭骺滑脫（三）處理原則長(zhǎng)期的預(yù)后在于早期診斷和及時(shí)的治療，所以GH治療期間臨床需嚴(yán)密隨訪患兒有無跛行、髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)的疼痛。發(fā)生SCFE后給予GH治療還是被推薦的，但是實(shí)際患者的依從性會(huì)很差。骨外科常規(guī)治療，嚴(yán)重者需手術(shù)治療。15ppt課件脊柱側(cè)彎（一）發(fā)生率青少年（10～16歲）的發(fā)病率[1]：1.7～4%Prader-Willi綜合征[2]：30~80%TS（用GH后）[3]：0.69%，non-TS：0.39%（NCGS數(shù)據(jù)庫）[1]Pierre-LouisDocquier，etal.ActaOrthop.Belg.,2004,70,299-305[2]DeLindvanWijingaardenRF,etal.JClinEndocrinolMetab,2009Apr;94(4):1274-80[3]KatrinaBolar,etal.JClinEndocrinolMetab93:344–351,2008脊柱側(cè)彎的發(fā)生是否與生長(zhǎng)激素的治療有關(guān)，還在不斷的爭(zhēng)論中，有研究證明,PWS患者GH治療組和隨機(jī)治療組脊柱側(cè)彎的發(fā)生時(shí)間和進(jìn)展程度相似，并指出脊柱側(cè)彎不是PWS給予GH治療的禁忌癥。16ppt課件脊柱側(cè)彎（二）發(fā)生機(jī)制不明，研究發(fā)現(xiàn)，其可能與以下因素相關(guān)：遺傳因素：據(jù)統(tǒng)計(jì)，父母雙親均有側(cè)凸的子女患病可能性是正常人的50倍。激素影響：特發(fā)性脊柱側(cè)凸女孩的身高常比同齡正常女孩高，這一現(xiàn)象提示脊柱側(cè)凸可能與生長(zhǎng)激素有關(guān)，但大量的研究認(rèn)為生長(zhǎng)激素并不是脊柱畸形的真正病因。結(jié)締組織發(fā)育異常神經(jīng)－平衡系統(tǒng)功能障礙：人體平衡系統(tǒng)的功能是控制作用于人體上的各種重力和維持在各種不同狀態(tài)下的平衡，在這個(gè)平衡系統(tǒng)反射弧中的某個(gè)反射環(huán)節(jié)上出現(xiàn)功能障礙，脊柱就有可能發(fā)生側(cè)凸來調(diào)整或建立新的平衡。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常：有學(xué)者推測(cè)血清褪黑素的降低可能是發(fā)生脊柱側(cè)凸的重要始動(dòng)因素，并與脊柱側(cè)凸的進(jìn)展相關(guān)。17ppt課件脊柱側(cè)彎（三）處理原則骨外科常規(guī)治療輕癥：非手術(shù)治療—支具治療，定期隨訪重癥：手術(shù)治療停用GH治療18ppt課件GH抗體的產(chǎn)生發(fā)生機(jī)制rhGH在制備過程中一些雜質(zhì)成分中的二硫鍵、離子鍵和/或疏水鍵結(jié)構(gòu)可起到佐劑的作用。rhGH內(nèi)在的一級(jí)、二級(jí)結(jié)構(gòu)的細(xì)微變異也使其在臨床應(yīng)用中具有一定的免疫原性，從而激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的GH-Ab。臨床表現(xiàn)局部抗原抗體反應(yīng)皮膚也是一個(gè)非?；钴S的免疫器官，注射局部皮下的抗原抗體反應(yīng)可能會(huì)表現(xiàn)為局部瘙癢、紅斑，甚至脂肪溶解萎縮全身性抗原抗體反應(yīng)表現(xiàn)為全身的過敏反應(yīng)，如蕁麻疹和各種皮疹等李雙慶等.國產(chǎn)rhGH的免疫原性及其對(duì)臨床療效的影響.華西大學(xué)報(bào),2002;33(1)：77~79.19ppt課件隨著產(chǎn)品技術(shù)的演化，

生長(zhǎng)激素制劑引起的抗體越來越低20ppt課件Met-rhGH（192個(gè)氨基酸）抗體產(chǎn)生率[1]KaplanSL,etal.TheLancet.1986:697-700[2]TakanoK,etal.ActaPaediatrScandSuppl,1986,325:19-24.[3]GuyMassa,etal.ClinicalEndocrinology(1993)38,137-142發(fā)表時(shí)間作者樣本量分組抗體發(fā)生率抗體發(fā)生時(shí)間1986KaplanSL[1]22A：met-hGH(G-08)21/22=95.5%平均4~6m出現(xiàn)14B：高度純化met-hGH(G-015)6/14=42.9%1986TakanoK[2]62治療3個(gè)月39/62=62.9%

—

治療12個(gè)月16/21=76.2%1993GuyMassa[3]20A：以往未治療過15/20=75%15例1年內(nèi)出現(xiàn)，其中4例3月即出現(xiàn)，3例2年出現(xiàn)26B：以往采用垂體源性hGH治療過3/26=12%21ppt課件191個(gè)氨基酸抗體產(chǎn)生降低，

水劑較粉劑抗體明顯降低劑型產(chǎn)品抗體發(fā)生率粉劑Nutropin

[1]8/413=1.9%Humatrope

[1]

1.6%思真

[1]GHD:3/226=1.33%TS:1/84=1.19%PLGA緩釋技術(shù)(NutropinDepot)

57%水劑Nutropin?AQ[1]GHD:0/107=0%CRI:0/125=0%TS:0/112=0%ISS:0/117=0%賽增?水劑

[2]0/111=0%PEG化長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素[2]0/291=0%[1]數(shù)據(jù)來自產(chǎn)品說明書[2]數(shù)據(jù)來自金賽PEG化長(zhǎng)效II和III臨床試驗(yàn)22ppt課件為什么水劑抗體更少水劑無需冷凍干燥過程，GH分子保持天然結(jié)構(gòu)不易發(fā)生聚合反應(yīng)，形成二聚體、多聚體等高分子蛋白，從而減少抗體的產(chǎn)生23ppt課件抗體對(duì)療效的影響抗體對(duì)療效影響機(jī)理[1]：直接干擾GH對(duì)靶細(xì)胞作用后的信號(hào)通路與GH形成抗原抗體復(fù)合物，從而影響GH與靶細(xì)胞上特異性受體結(jié)合體外試驗(yàn)顯示，當(dāng)血清GH-Ab的結(jié)合容量大于50nmol/L時(shí)，可明顯地抑制GH與肝細(xì)胞上的生長(zhǎng)激素受體結(jié)合的生物效應(yīng)，降低rhGH的治療作用[2]抗體的滴度低，一般認(rèn)為在2mg/L以下不會(huì)影響臨床療效[3][1]卞智萍等.放射免疫法測(cè)定血清抗生長(zhǎng)激素抗體.江蘇醫(yī)藥雜志,2001,27(2):96~98[2]RougeotC,etal.HormRes,1991;35(2):76[3]彥純、王慕逖，小兒內(nèi)分泌學(xué)，第2版24ppt課件中耳炎有研究報(bào)告顯示，TS患兒經(jīng)GH治療后中耳炎的發(fā)病率增加2倍：186例GH治療患者54例發(fā)生中耳炎(29%)，46例對(duì)照組患者6例發(fā)生中耳炎(13%)，P<0.05[1]74例GH治療患者35例發(fā)生中耳炎(47%)，64例對(duì)照組患者17例發(fā)生中耳炎(27%),P<0.05[2]考慮到耳科癥狀的嚴(yán)重性及對(duì)生活質(zhì)量的影響，建議所有Turner患兒都應(yīng)該接受五官科專家的詳細(xì)檢查，尤其是在接受GH治療時(shí)。[1]QuigleyCA,etal.JClinEndocrinolMetab.2002.87(5):2033-41.[2]StephureDK.JClinEndocrinolMetab.2005.90:3360–3366.25ppt課件猝死（Prader-Willi綜合癥）1980~2007年，共報(bào)道了64例死亡的PWS，其中28例接受過GH治療。在GH治療組（4例）和未治療組（7例），猝死率沒有差異，GH治療和猝死的直接關(guān)系未得到證實(shí)[1]。但大多數(shù)猝死病例發(fā)生在GH治療后9個(gè)月。[1]TauberM,etal.AmJMedGenetA2008.146(7):

881-7.[2]EiholzerU.HormRes.2005.63(1):

33-9.建議[1,2]PWS采用GH治療前，應(yīng)進(jìn)行更詳細(xì)的檢查，如評(píng)估肥胖、睡眠呼吸暫停、呼吸道感染、扁桃體增生，控制上呼吸道感染。GH起始劑量宜小，逐步滴定IGF-1水平。充分權(quán)衡GH治療的風(fēng)險(xiǎn)和收益比。26ppt課件男性乳房發(fā)育NCGS：1985~1995年6月[1]15例男性乳房發(fā)育：12例GHD；1例奧斯格科綜合征、2例腎機(jī)能不全。發(fā)生在GH治療開始后4~84個(gè)月，其中5個(gè)病例（都是GHD）發(fā)生在治療最初6個(gè)月內(nèi)。美國FDA[2]22例男性乳房發(fā)育，年齡2~12歲：18例GHD、1例Noonan綜合征、1例奧斯格綜合征、1例IUGR、1例GH神經(jīng)分泌紊亂。大部分發(fā)生在GH治療5~7個(gè)月。印度的個(gè)案報(bào)道[3]男孩14歲，單純性GHD，骨齡8歲。發(fā)生在GH治療后6個(gè)月。[1]BlethenSL,etal.JClinEndocrinolMetab.1996May;81(5):1704-10）.[2]AcharyaSV.IndianJPediatr.2010.77940:443-4.[3]MalozowskiS.JPediatr.1995126(4):659-61.

GH治療后男性乳房發(fā)育是良性的，具有自限性。27ppt課件GH治療的長(zhǎng)期安全性1、腫瘤2、糖代謝變化/糖尿病28ppt課件GH和腫瘤新生腫瘤白血病腦腫瘤其他腫瘤復(fù)發(fā)白血病腦腫瘤其他二次腫瘤29ppt課件GH治療后對(duì)腫瘤的擔(dān)心（一）源于[1]1988年,日本學(xué)者首次報(bào)道了接受GH治療后連續(xù)發(fā)生白血病的5例患者，和同年齡的正常兒童相比，白血病的發(fā)病率增加了9倍。2例治療前就具有高危因素：1例曾經(jīng)接受過放療，1例具有染色體異常。來自日本的后續(xù)報(bào)道1993年,

GH治療后的發(fā)生白血病12例,白血病的發(fā)病率是普通人群的7.6倍[2]。9例發(fā)生在GH治療期間，3例在停止GH治療后，最長(zhǎng)的時(shí)間間隔在停止GH治療后10年。8例特發(fā)性疾病，3例腫瘤，1例范可尼貧血.。GH是否是發(fā)生白血病的危險(xiǎn)因素以及機(jī)制仍無定論。[1]WatanabeS,etal.Lancet1988May21;1(8595):1159-60.[2]WatanabeS,etal.JPediatrEndocrinol.1993.9(1):99-108.30ppt課件GH治療后對(duì)腫瘤的擔(dān)心（二）來自美國的一項(xiàng)隊(duì)列研究1963~1985年,6284人,57,936(pt-yr),3例白血病(vs1.66;P=.23);83,917(pt-yr),又發(fā)現(xiàn)3例,共6例(P=.028)。白血病的發(fā)生危險(xiǎn)增加可能和放療/腫瘤有關(guān)。單純性GHD的患者中,白血病的發(fā)生危險(xiǎn)沒有增加。FradkinJE,etal.JAMA.1993.270(23):2829-3231ppt課件GH治療和白血病關(guān)系的重新評(píng)估1999年日本重新評(píng)估1975～1997年，32,000人。14例白血病和1例骨髓異常增生綜合征。NishiY,etal.JClinEndocrinolMetab1999;84:1961-1965.結(jié)論：先前沒有高危因素存在的患兒，GH治療后白血病的發(fā)病率沒有增加。32ppt課件關(guān)于GH治療和新生腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的一些主要研究NCGS的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)(1985年始)KIGS的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)(1987年始)其他研究BanerjeeI.EndocrinolMetabClinNAm.2007.36:247-263

33ppt課件NCGS對(duì)新生腫瘤的監(jiān)測(cè)（一）截至1995年6月，19,000人，47,000(pt-yr)新發(fā)白血病8例，5例先前存在高危因素。結(jié)論：若先前沒有危險(xiǎn)因素，GH治療不會(huì)增加白血病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。BlethenSL,etal.JClinEndocrinolMetab.1996May;81(5):1704-10）34ppt課件NCGS對(duì)新生腫瘤的監(jiān)測(cè)（二）截至1999年1月，33,161人，113,000(pt-yr)新發(fā)白血病20例，4例沒有危險(xiǎn)因素，

標(biāo)準(zhǔn)死亡率比為0.73(95%CI:0.20-1.86)。顱外非白血病性惡性腫瘤35例，4例沒有危險(xiǎn)因素，標(biāo)準(zhǔn)死亡率比是0.44(95%CI:0.24-0.74)。結(jié)論：先前沒有危險(xiǎn)因素存在的患者，采用GH治療后，白血病和顱外非白血病性惡性腫瘤的發(fā)生率沒有增加。ManeatisT,etal.JournalofPediatricEndocrinologyandMetabolism2000.13:1035–44.35ppt課件NCGS對(duì)新生腫瘤的監(jiān)測(cè)（三）截至2002年，47,000人，165,000(pt-yr)顱外非白血病惡性腫瘤共16例（無危險(xiǎn)因素）WyattD.EurJEndocrinol.2004Aug;151Suppl1:S55-9.結(jié)論：顱外非白血病性惡性腫瘤的發(fā)生與GH治療無關(guān)。36ppt課件NCGS對(duì)新生腫瘤的監(jiān)測(cè)（四）截至2003年6月，47,226人ISS共8018人Kemp,etal.JClinEndocrinolMetab.2005Sep;90(9):5247-53.Epub2005Jul5.結(jié)論：ISS患兒采用GH治療后，新發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率與自然人群相比沒有顯著差異。37ppt課件NCGS對(duì)新生腫瘤的監(jiān)測(cè)（五）截至2006年，54,996人，195,419(pt-yr)顱內(nèi)外惡性腫瘤330例，無危險(xiǎn)因素的36例bekkJ.JClinEndocrinolMetab95:167–177,2010.結(jié)論：如果先前無危險(xiǎn)因素存在，GH治療不會(huì)增顱外或顱內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)生。38ppt課件NCGS對(duì)新生腫瘤的監(jiān)測(cè)（六）NCGS對(duì)黑素細(xì)胞痣（皮膚癌）的監(jiān)測(cè)（1985年始）截至1997年，30,272人，4例黑素瘤，其中3例先前存在危險(xiǎn)因素。人群黑素瘤發(fā)生率自然人群1/5.9萬（1.7/10萬或1/5.9萬）GH治療人群1/33萬MilwaukeeStudies（90例GHD，24例TS）WyattD.Pediatrics.1999.104(4Pt2):1045-50.結(jié)論：GH治療不增加痣的數(shù)目和皮膚癌的發(fā)病率。39ppt課件KIGS對(duì)新生腫瘤的監(jiān)測(cè)（一）KIGS的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)（1987年始）截至1993年，8960人，26,529(pt-yr)[1]截至1998年，25,977人，64,429(pt-yr)[2]截至2006年，56,123人，164,558(pt-yr)[3]結(jié)論：GH治療不增加新生惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。[1]RankeMB,etal.ProgressinGrowthHormoneTherapy-5YearsofKIGS:291-307.[2]RankeMB,etal.GrowthHormoneTherapyinKIGS-10Years’Experience:349-364.[3]RankeMB,etal.GrowthHormoneTherapyinPediatrics20YearsofKIGS:432-441.40ppt課件KIGS對(duì)新生腫瘤的監(jiān)測(cè)（二）KIGS監(jiān)測(cè)GH治療對(duì)神經(jīng)纖維瘤患者的影響102例神經(jīng)纖維瘤采用GH治療，326(pt-yr)。HowellSJ,etal.JPediatr1998;133:201–205.結(jié)論：GH治療不影響神經(jīng)纖維瘤的進(jìn)展，顱內(nèi)腫瘤的發(fā)生率和未治療組相當(dāng)。41ppt課件KIGS對(duì)新生腫瘤的監(jiān)測(cè)（三）KIGS監(jiān)測(cè)GH治療對(duì)腎移植患者發(fā)生腫瘤的影響1987~2001年底，41,000人。腎移植314人，發(fā)生腎癌3人，跟報(bào)道的數(shù)據(jù)（19歲以下兒童腎移植10年后的腎癌發(fā)生率是185/100,000）相似。MehlsO.PediatrNephrol.2002.17(12):984-9.結(jié)論：在腎移植患者腎癌的發(fā)生率顯著增加，年齡和使用免疫抑制劑是主要的危險(xiǎn)因素。在這一人群中，GH治療不是增加腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)的因素。42ppt課件關(guān)于GH治療和腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一些主要研究BanerjeeI.EndocrinolMetabClinNAm.2007.36:247-263.NCGS的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)(1985年始)KIGS的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)(1987年始)其他研究43ppt課件NCGS對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)（一）截至1993年9月腦腫瘤1262人，6,115(pt-yr)MoshangTJr,etal.JPediatr.1996.128(5Pt2)：S4-7.結(jié)論：這些常見類型的腦腫瘤采用GH治療，不會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。44ppt課件NCGS對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)（二）截至1995年6月，19,000人，47,000(pt-yr)治療前有白血病的兒童超過200人。結(jié)論：GH治療沒有增加白血病和中樞性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的復(fù)發(fā)。BlethenSL,etal.JClinEndocrinolMetab.1996May;81(5):1704-10）.先前有白血病首次復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)間隔（診斷后）普通人群200例4例2%6年1~2%GH治療前有腦腫瘤的有1262人（315人缺乏病理學(xué)診斷）45ppt課件KIGS對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)截至2006年1月，56,123人，164,558(pt-yr)PatientsDurationofGHtreatmentyearsPatientswithrecurrencesFrequencyofrecurrence,%Recurrenceratesreportedinnon-GH-treated,%Leukemia6253,1(0.1~5.2)81.37~8Cranilpharyngioma1,1454.1(0.7~9.6)14512.7Astrocytoma/glioma4363.1(0.8~8.0)4510.319~25Medulloblastoma7513.6(0.8~8.0)334.435RankeMB,etal.GrowthHormoneTherapyinPediatrics20YearsofKIGS:432-441.結(jié)論：GH治療不增加白血病、顱咽管瘤和惡性顱內(nèi)腫瘤的復(fù)發(fā)。46ppt課件有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報(bào)道（一）1956~1996年，英國3家大醫(yī)院的腦腫瘤兒童共1438人，放療1071人。SwerdlowAJ.JClinEndocrinolMetab.2000.85(12):4444-9.結(jié)論：GH替代治療不會(huì)增加腦腫瘤的復(fù)發(fā)率。分組病例數(shù)復(fù)發(fā)病例數(shù)復(fù)發(fā)率GH治療組1803519.5%GH未治療組89143749.0%47ppt課件有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報(bào)道（二）CCSS(childrencancersurvivorstudy)13,539人，GH治療361人（腦腫瘤172人），GH未治療12,963人。結(jié)論：GH治療不增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。SklarCA.JClinEndocrinolMetab.2002.87(7):3136-41.48ppt課件有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報(bào)道（三）1956/1970~1996年，英國西北地區(qū)的腫瘤兒童共209人分組病例數(shù)復(fù)發(fā)病例數(shù)復(fù)發(fā)率GH治療組47511%GH未治療組1604026%結(jié)論：GH替代治療不會(huì)增加腫瘤的復(fù)發(fā)率。Ogilvy-StuartAL.etal.BMJ.2002.304(6842):1601-5.49ppt課件有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報(bào)道（四）1993~2001年,法國朗氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多病(LCH)589例,GHD61例。結(jié)論:GH治療不會(huì)增加LCH的復(fù)發(fā)。DonadieuJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2004.89(2):604-9.50ppt課件有關(guān)腫瘤復(fù)發(fā)的其他報(bào)道（五）垂體瘤術(shù)后采用GH治療對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響1989～2005年，牛津大學(xué)內(nèi)分泌系隨訪130例垂體瘤術(shù)后（6.8±4.2年）。病例數(shù)復(fù)發(fā)例數(shù)復(fù)發(fā)率（%）GH治療組23835GH未治療組1073836排除腫瘤診斷時(shí)的年齡、海綿竇侵襲情況和腫瘤摘除的類型，GH治療不是一個(gè)顯著獨(dú)立的影響復(fù)發(fā)的因素。結(jié)論：手術(shù)后的垂體瘤術(shù)后患者采用GH治療和腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)沒有關(guān)聯(lián)。ArnoldJR,etal.ClinicalEndocrinology(2009)70,435–43851ppt課件二次腫瘤（一）CCSS(13,222人)GH治療354人，二次腫瘤16人。SklarCA.JClinEndocrinolMetab.2002.87(7):3136-41.結(jié)論：和GH未治療人群相比，GH治療人群中二次腫瘤的發(fā)生增加，尤其是急淋患者。需要更進(jìn)一步的確認(rèn)。52ppt課件二次腫瘤（二）CCSS（增加32個(gè)月的隨訪）14,108人Ergun-LongmireB,etal.JClinEndocrinolMetab.2006Sep;91(9):3494-8.Epub2006Jul5.分組病例數(shù)復(fù)發(fā)病例數(shù)復(fù)發(fā)率GH治療組361205.5%GH未治療組13,7475554.0%結(jié)論：和GH未治療的幸存者相比，GH治療的幸存者發(fā)生二次腫瘤的的風(fēng)險(xiǎn)增加。但隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，因使用GH而使二次腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)增加的程度越來越小。有必要進(jìn)行繼續(xù)的監(jiān)測(cè)。53ppt課件二次腫瘤（三）－個(gè)案報(bào)道來自奧地利的報(bào)道[1]女孩，14歲，顱咽管瘤，手術(shù)，放療，下丘腦垂體機(jī)能障礙，激素替代治療，包括GH。GH替代治療開始于診斷1年后，15月。診斷后4年，多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，死亡。主要的損害區(qū)在放療區(qū)域的背側(cè)邊緣。推測(cè)可能是放療誘發(fā)的二次腫瘤。來自法國的報(bào)道[2]1981~1997，造血干細(xì)胞移植后發(fā)生骨軟骨肉瘤8例，其中4例接受過GH治療。單變量分析顯示，繼發(fā)性骨軟骨肉瘤發(fā)生率的增加僅僅和移植的造血干細(xì)胞種類有關(guān)（(P=0.01;RR=14.3)。[1]KranzingerM.Onkologie.2001.24(1):66-72.[2]BordigoniP.BoneMarrowTransplant.2002.29(7):611-4.結(jié)論：盡管樣本量較小，但這些不良反應(yīng)引起一些關(guān)注，提示那些有發(fā)生二次腫瘤其他危險(xiǎn)因素的個(gè)體使用GH要更謹(jǐn)慎。54ppt課件質(zhì)疑報(bào)道英國的一項(xiàng)隊(duì)列研究1959～1985，人垂體源性GH治療1848人。分析可能原因樣本量小。沒有監(jiān)測(cè)IGF-1和IGFBP-3。給藥方法與現(xiàn)在的不同，一周給2～3次，按年齡給藥，而不是體重，年齡小的兒童劑量更高。SwerdlowAJetal.Lancet2002;360:273.結(jié)論：在GH治療人群，結(jié)腸直腸癌和霍奇金病的死亡率和發(fā)生率增加。55ppt課件結(jié)論大部分文獻(xiàn)支持以下結(jié)論無腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)的患者，GH治療不會(huì)增加腫瘤的新發(fā)和復(fù)發(fā)率。有腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)的患者，GH可能增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。GH有可能增加二次腫瘤的發(fā)生率，需大樣本量，進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。BellJ,et

al.J.Clin.Endocrinol.Metab.2010,

95:167-177.56ppt課件如何排除腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)治療前，排除腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有腫瘤既往史兒童，不推薦GH治療。無腫瘤既往史兒童，治療前排除腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)因素：家族史(消化道腫瘤，如結(jié)腸癌)；有家族史者，實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤相關(guān)指標(biāo)(如CEA，CA242等)；常規(guī)頭顱部MRI。治療中，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清IGF-I和IGFBP-3水平，使其維持在-2SD~+2SD。IGF-I水平升高高于+2SD，GH需要減量。若IGF-I水平異常升高，而IGFBP3水平未見顯著升高，應(yīng)高度警惕腫瘤的發(fā)生。57ppt課件GH和糖代謝變化/糖尿病58ppt課件GH和糖代謝變化

出現(xiàn)時(shí)間胰島素敏感性降低多出現(xiàn)于治療后0~24周。機(jī)制GH抑制外周組織對(duì)葡萄糖的氧化，還可使肝臟葡萄糖輸出于血液中，結(jié)果使血糖升高[1]。GH降低胰島素敏感性，可通過受體后途徑[2]。[1]GotherstromGeral.ClinEndocrinol2005;62:105[2]FasshauerMetal.JEndocrinol2004;181:12959ppt課件GH和糖代謝變化－GHD15例GHD患兒經(jīng)rhGH治療3個(gè)月后胰島素分泌水平顯著增高，雖然未發(fā)現(xiàn)糖耐量減退但糖耐量曲線上移，血糖曲線下面積明顯增高，穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR明顯上升。梁進(jìn)濤,等.實(shí)用兒科臨床雜志2005;20(6):516.結(jié)論：GHD患兒GH替代治療3個(gè)月后INS敏感性下降，糖耐量降低。60ppt課件GH和糖代謝變化－GHD對(duì)34例GHD患兒進(jìn)行為期一年的GH替代治療。CiresiAetal.EurJEndocrinol,2007,156(3),353.

僅胰島素水平升高，血糖水平?jīng)]有發(fā)生改變。61ppt課件GH和糖代謝變化－GHD44例GHD患兒GH治療3個(gè)月后空腹血糖明顯提高，此后持續(xù)較高水平未見下降?；純阂葝u素敏感性和空腹胰島素水平分別在3個(gè)月和9個(gè)月時(shí)較治療前有顯著提高，在1年左右達(dá)到高峰，此后又有所下降在治療1年半左右時(shí)間基本恢復(fù)治療前水平。LiangL,et.ZhongHuaErKeZaZhi,2006,44(9):657.結(jié)論：第1年內(nèi)有胰島素抵抗的發(fā)生，極少數(shù)患兒2/44引起短暫的糖代謝紊亂血糖升高，停藥后恢復(fù)正常。62ppt課件GH和糖代謝變化－非GHD一項(xiàng)涉及30例非GHD（其中15例為ISS、8例SGA）長(zhǎng)期（GH治療4-11年）的研究顯示。

GH治療期間，由短期胰島素耐量試驗(yàn)來評(píng)價(jià)的胰島素敏感性較正常對(duì)照組顯著降低，3.7%/min(1.2-5.3)Vs5.3%/min(3.8-6.2)

。但停止GH治療后，胰島素敏感性和胰島素抵抗顯著改善3.6%/min(1.2-5)to4.8%/min(2.8-5.6)。1例患兒在治療期間發(fā)展為糖耐量受損，其余患兒血糖水平均維持正常。BareillePetal.ClinEndocrinol1999;51:347.結(jié)論：對(duì)非GHD患兒，長(zhǎng)期GH治療可能引起胰島素抵抗，但通常不造成糖耐量受損。63ppt課件GH和糖代謝變化－SGA一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、多中心的研究，78例SGA患兒，2個(gè)劑量組（3vs6IU/m2），療程6年。空腹血糖在治療1年后升高，但之后未再持續(xù)上升并維持正常范圍內(nèi)至6年治療結(jié)束。對(duì)空腹及葡萄糖激發(fā)的胰島素明顯升高，提示胰島素抵抗。

結(jié)論：6年GH治療對(duì)SGA患兒血糖無不良影響，但可導(dǎo)致胰島素抵抗。TheoSasetal.ClinicalEndocrinology,2001,54,24364ppt課件GH和糖代謝變化－ISS在一個(gè)回顧性研究中，57～80例ISS接受GH治療12～48個(gè)月，治療期間平均空腹血糖沒有增加(治療前為94.2±15.6mg/dl；治療24個(gè)月為92.5±9.3mg/dl；治療48個(gè)月為87.7±7.0mg/dl)。BurgertTSetal.HormRes2002;57:37.

ISS患兒接受GH治療，在36和48個(gè)月時(shí)FGIR<7（提示胰島素抵抗）的兒童的比例顯著增加。結(jié)論：對(duì)ISS患兒，長(zhǎng)期GH治療可引起IR，但血糖維持正常。65ppt課件GH和糖代謝變化－TS一項(xiàng)關(guān)于TS（Turnersysdrome)患兒的研究GH治療7年，血糖水平無明顯變化?？崭辜捌咸烟谴碳ず蟮囊葝u素水平均較基線明顯升高，但停藥后恢復(fù)至接近治療前水平。糖耐量異常發(fā)生率低(1/68)，無糖尿病病例報(bào)告。結(jié)論：長(zhǎng)期GH治療對(duì)血糖無不良影響，但可引起IR，停藥后可恢復(fù)。TheoCetal.JClinEndocrinolMetab2000,85:76966ppt課件GH和糖代謝－綜合一個(gè)有關(guān)GH治療的多中心研究16例CRF,66例GHD,45例TS和25例ISS。GH治療5年。

SaengerPetal.PediatrNephrol1996;10:261.結(jié)論：空腹和2小時(shí)餐后血糖保持不變，HbA1c穩(wěn)定，血胰島素水平增加，但仍維持在正常范圍。67ppt課件FASTINGGH和糖代謝－綜合SaengerPetal.PediatrNephrol1996;10:261.空腹：血糖水平不變，胰島素水平增加，但在正常范圍內(nèi)68ppt課件POST-PRANDIALGH和糖代謝－綜合SaengerPetal.PediatrNephrol1996;10:261.餐后：血糖水平不變，胰島素水平增加，但在正常范圍內(nèi)69ppt課件GH和糖尿?。瓊€(gè)例報(bào)道先前沒有危險(xiǎn)因素存在的ISS患兒采用GH治療后，估計(jì)1型糖尿病發(fā)生率是18/100,000治療年，和報(bào)道的美國15歲下兒童的糖尿病發(fā)病率9.6～21.6/100,000相比，1型糖尿病的發(fā)病率沒有增加。CowellCT,DietschS.JPEM1995;8:243.70ppt課件GH和糖尿?。瓊€(gè)例報(bào)道一項(xiàng)對(duì)接受GH治療的SGA的長(zhǎng)期隨訪VanDijkM,etal.JClinEndocrinolMetab2007;92:160曾接受GH治療的SGA成年后，在GH停藥至少6年后，空腹血糖正常，2型糖尿病發(fā)病未見升高。71ppt課件GH和糖尿?。瓟?shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)NCGS1996年報(bào)道，10799例GH治療患兒中觀察到21例發(fā)生糖尿病。其中16例伴有其他糖尿病的高危因素（DM家族史、糖皮質(zhì)激素并用等）。2例在GH治療停止后血糖恢復(fù)正常。3例持續(xù)DM，與美國正常青春期人群相比，DM發(fā)病率類似。結(jié)論：GH治療未增高DM發(fā)病率。BlethenSLetal.JCEM1996;81:1704.72ppt課件GH和糖尿?。瓟?shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)來自KIGS的流行病學(xué)研究報(bào)道（23333例），有43例出現(xiàn)糖代謝紊亂，其中1DM患者11例2DM患者18例糖耐量降低者14例1型糖尿病的發(fā)病率沒有顯著增加，但2型糖尿病的發(fā)病率為34/100,000治療年，相比之前2個(gè)對(duì)同年齡正常人群的研究數(shù)據(jù)增加6倍2DM在兒童青少年中發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。GH治療可能使原本在成人期發(fā)病的2型糖尿病提前發(fā)生。TS、PWS、宮內(nèi)發(fā)育遲緩這些疾病本身就是發(fā)生2型糖尿病的高危人群，因此這些患兒接受GH