第十章-抗糖尿病藥物課件

第十章降血糖藥物HypoglycemicDrugs一、糖尿病簡介二、胰島素三、口服降血糖藥1一、糖尿病簡介

糖尿?。╠iabetesmellitus）是由于不同的病因引起胰島素分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要的一組綜合癥。臨床上表現(xiàn)為三多一少（多尿、多飲，多食，消瘦），此外隨病情的發(fā)展并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染及結(jié)核等患者經(jīng)常感到疲乏、勞累視力下降手或者足部經(jīng)常感到刺痛或者麻木傷口愈合非常緩慢,經(jīng)?；蛘叻磸?fù)發(fā)生感染，比如泌尿系感染及霉菌感染男性發(fā)生陽痿。

1.認(rèn)識(shí)糖尿病22.糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

1980年及1988年世界衛(wèi)生組織WHO關(guān)于糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：a空腹血糖≥7.8mmol／L；b一日中任何時(shí)間血糖≥11.1mmol／L；c空腹血糖〈7.8mmol／L，但口服75％葡萄糖耐量試驗(yàn)二小時(shí)血糖≥11.1mmol／L。343.糖尿病的分類

原發(fā)性糖尿病即I型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病,Insulin-dependentdiabetsmellitusIDDM)和II型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿病，Non-insulin-dependentdiabetsmellitusNIDDM)54.抗糖尿病藥激素類：胰島素，胰高血糖素樣肽1口服降血糖藥促進(jìn)胰島素分泌劑：磺酰脲類促進(jìn)外周葡萄糖的利用：雙胍類胰島素分泌調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類

減少腸道葡萄糖吸收的藥物：糖苷酶抑制劑二肽基肽酶抑制劑：西他列汀，維格列汀

alogliptin;Saxagliptin胰高血糖素樣肽類似物：依西納肽，利拉魯肽改善糖尿病并發(fā)癥的藥物：ACEI6二、胰島素小分子蛋白質(zhì)，由51個(gè)氨基酸殘基組成A、B兩個(gè)肽鏈，中間有S-S鍵連接。人胰島素是由前體物質(zhì)胰島素原裂解C肽而來7胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)8胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

9胰島素存在形式

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牛結(jié)晶胰島素三維結(jié)構(gòu)

Hocking1964 11胰島素研究史上的重大事件1、Banting&MacLeodandAbel首次從動(dòng)物胰臟中提取、分離得到胰島素結(jié)晶。2、Sanger測定了胰島素的氨基酸序列3、中國科學(xué)院上海有機(jī)研究所首次人工合成具有活性的胰島素4、Hocking揭示了胰島素的三維結(jié)構(gòu)5、Yallow發(fā)明了放射免疫的方法測定胰島素6、美國利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)胰島素12糖尿病的的發(fā)病機(jī)制1、胰島素分泌不足2、胰島素釋放延遲3、胰島素外周組織作用損害4、肝糖產(chǎn)生增加13胰島素及其作用

胰島素是由胰臟β－細(xì)胞受外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖精氨酸、胰高血糖素等的激動(dòng)而分泌的一種蛋白激素，它對(duì)代謝過程有廣泛影響，在體內(nèi)起調(diào)節(jié)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝作用，是治療糖尿病的有效藥物。14胰島素的主要作用促進(jìn)血中的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)葡萄糖合成糖原或代謝供能抑制糖原分解和糖的異生抑制脂肪的分解15胰島素的作用機(jī)制

胰島素與胰島素受體結(jié)合后抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，增強(qiáng)磷酸二酯酶的作用，從而減少ATP轉(zhuǎn)化為cAMP,同時(shí)加速cAMP分解。它也使細(xì)胞膜的通透性增加，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，加快葡萄糖磷酸化、氧化及糖原合成，起調(diào)節(jié)糖代謝作用。此外葡萄糖磷酸化使乙酰輔酶A增加，有利于脂肪的合成，氨基酸的活化增進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。16動(dòng)物胰島素

不同動(dòng)物胰島素分子中的氨基酸種類稍有差別，其中以豬、牛胰島素與人胰島素最為相似，豬胰島素B鏈C末端為丙氨酸，而人胰島素為蘇氨酸;牛胰島素與人胰島素在序列上分別為A鏈8位、10位和C末端氨基酸不同。17臨床上的胰島素短效胰島素正規(guī)胰島素Regularinsulin中性胰島素Neutralinsulin中效胰島素低精蛋白胰島素Isophaneinsulin珠蛋白胰島素Globinzincinsulin長效胰島素精蛋白鋅胰島素Protaminezincinsulin慢胰島素鋅混懸液Lenteinsulinzincsuspension18純度不斷提高、免疫原性不斷降低由動(dòng)物胰臟提取到生化合成\人工半合成\基因工程人工生物合成從短效制劑到中\(zhòng)長效\預(yù)混制劑給藥方法不斷改進(jìn)

*注射劑：普通注射器→BD→胰島素筆→無針注射器→胰島素泵

*噴霧劑

*栓劑

*口服劑胰島素的發(fā)展19胰高血糖素樣肽-1類藥物：依西納肽

依西納肽（Exenatide）是從大毒蜥唾液中提取的39個(gè)氨基酸的多肽，可在血糖較高時(shí)刺激胰島素分泌，從而降低血糖；在血糖較低時(shí)則無此作用，故不會(huì)引起低血糖。臨床實(shí)驗(yàn)表明：Exenatide能有效控制二甲雙胍與磺酰脲類療效不理想的Ⅱ型糖尿病，降低空腹及餐后血糖，降低糖化血紅蛋白含量，減輕體重，對(duì)Ⅱ型糖尿病有較好的療效。Exenatide是GLP-1受體(glucagon-likepeptide1receptor,GLP-1R)的一種有效的激活劑,與GLP-1受體具有高度親和性。20glucagon-likepeptide1,GLP-1

GLP-1屬于腸肽類激素，

其生物學(xué)作用包括：1促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，有利于組織對(duì)葡萄糖的攝?。?抑制餐后胰高血糖素的分泌，減少肝糖的釋放；3增強(qiáng)胰島素的敏感性；減慢胃的排空和抑制食欲。GLP-1的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用是血糖依賴性的，當(dāng)血糖恢復(fù)到正常水平時(shí)，GLP-1的作用減輕。因此，長期給予外源性的GLP-1治療，不會(huì)引起低血糖的發(fā)生。21

三、口服降血糖藥HypoglycemicDrugs磺酰脲類：甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；格列苯脲(優(yōu)降糖)；格列齊特(達(dá)美康)；格列波脲(克糖利)；格列喹酮(糖適平)；格列吡嗪(美吡達(dá)，瑞易寧， 迪沙，滅糖尿)；格列美脲(亞美力)；瑞格列奈(諾和龍)苯丙氨酸類：那格列奈（唐力）雙胍類：鹽酸二甲雙胍（甲福明，美迪康，格華止）葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖(拜糖平)；伏格列波糖(倍欣)、伏格列醇噻唑烷二酮類：羅格列酮（文迪雅）；皮格列酮（艾?。┒幕拿敢种苿何魉型?；維格列汀；alogliptin；Saxagliptin221.磺酰脲類降血糖藥物起源231.1甲苯磺丁脲Tolbutamide4-甲基－N-[(丁氨基）羰基]苯磺酰胺本品分子中含有磺酰胺脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液，因此可用酸堿滴定進(jìn)行含量測定。本品結(jié)構(gòu)中的脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱水解析出甲苯磺酰胺沉淀，水解液加氫氧化鈉中和，即產(chǎn)生正丁胺的臭味。24甲苯磺丁脲作用機(jī)制及代謝磺酰脲類藥物作用機(jī)制主要是刺激胰島素分泌，同時(shí)減少肝臟對(duì)胰島素的消除；磺酰脲脲類還能增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和糖原合成酶的活性，減少肝糖的產(chǎn)生，該藥用于治療中度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。25第一代磺酰脲類藥物藥物RR1作用時(shí)間（h)氯磺丙脲Cl--C3H7-n4-6妥拉磺脲CH3--6-18醋酸己脲CH3CO12-1826第二代磺酰脲類藥物格列吡嗪格列美脲格列本脲271.2格列本脲GlibenclamideN-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,又明優(yōu)降糖。優(yōu)降糖為第一個(gè)第二代磺酰脲類藥物，作用強(qiáng)、吸收快可用于中、重度II糖尿病人。28Synthesisof

Glibenclamide292.雙胍類降血糖藥甲福明丁福明苯乙雙胍30鹽酸二甲雙胍MetforminHydrochloride本品吸收快、半衰期短（1.5－2.8小時(shí)),很少在肝臟中代謝，幾乎全部以原形從尿中排出。該藥不促進(jìn)胰島素分泌，其降血糖作用主要是促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，使肌肉組織無氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同時(shí)抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖。313.胰島素分泌調(diào)節(jié)劑：苯丙氨酸類那格列奈nateglinide唐力（-）-N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸那格列奈（Nateglinide)為D-苯丙氨酸衍生物，代表了新一代具有氨基酸結(jié)構(gòu)的降糖藥物，是治療2型糖尿病的第一個(gè)促胰島素分泌的氨基酸衍生物，是目前惟一具有氨基酸結(jié)構(gòu)的非磺酰脲類促胰島素分泌劑。

323.1那格列奈作用與作用特點(diǎn)

新型短效口服進(jìn)食時(shí)降血糖藥，應(yīng)用原則是“進(jìn)餐服用，不進(jìn)餐不服藥”。口服生物利用度約為72％，存在中等程度的首過效應(yīng)。藥物迅速而短暫地升高，約1小時(shí)達(dá)到血藥濃度高峰。對(duì)健康志愿者餐前短時(shí)間內(nèi)給藥，尤其在餐前10分鐘內(nèi)，吸收加強(qiáng)。適用于通過飲食、運(yùn)動(dòng)及其它藥物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及腎功能不良者。

334α-葡糖苷酶抑制劑米格列醇伏格列波糖阿卡波糖344.1α-葡糖苷酶抑制劑作用原理α-葡萄糖苷酶（麥芽糖酶、蔗糖酶、異構(gòu)麥芽糖酶、乳糖酶等酶類），其主要分布在小腸上皮絨毛膜刷狀沿上,對(duì)糖的分解代謝具有重要作用。具體過程為:食物中的多糖,如淀粉經(jīng)口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少數(shù)葡萄糖分子的低聚糖,α-葡萄糖苷酶便在這些低聚糖的非還原末端切開α-1,4糖苷鍵,釋放出葡萄糖,葡萄糖被小腸上皮吸收后進(jìn)入血液,就成為血糖。

α-葡萄糖苷酶抑制劑通過可逆性抑制或競爭性抑制小腸刷狀緣的α-葡萄糖苷酶的活性，從而延遲多糖、雙糖轉(zhuǎn)化為可吸收的葡萄糖，減緩餐后血糖的升高。355噻唑烷二酮類藥物

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5.1馬來酸羅格列酮RosiglitazoneMaleate5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]-甲基]-2，4-噻唑烷二酮馬來酸鹽375.2馬來酸羅格列酮藥理作用

本品可通過增加組織對(duì)胰島素敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用而發(fā)揮降低血糖的療效，可明顯降低空腹血糖及胰島素，對(duì)餐后血糖和胰島素亦有明顯的降低作用。385.3馬來酸羅格列酮作用靶點(diǎn)：PPARγ

過氧化物酶增殖激活受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-γ,PPARγ)，在人類，PPARγ受體分布在一些胰島素作用的關(guān)鍵靶組織如：脂肪組織、骨骼肌和肝臟等，激活胰島素反應(yīng)基因，而胰島素反應(yīng)基因參與控制葡萄糖產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。另外，PPARγ對(duì)應(yīng)基因也調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。396二肽基肽酶抑制劑

406.1二肽基肽酶IV

DPP-IV（dipeptidylpeptidaseIV），是由766個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白質(zhì)分子（在淋巴細(xì)胞表面的DPP-Ⅳ又稱為CD26），DPP-Ⅳ是體內(nèi)、外促使GLP-1降解、失活的主要關(guān)鍵酶之一，