肝硬化腹水合并低鈉血癥的診治課件

肝硬化腹水合并低鈉血癥的診治1、肝硬化患者出現(xiàn)昏迷肝性腦病？低滲性腦病？2、肝硬化腹水出現(xiàn)低鈉血癥

限水限鈉or補鈉？1.定義及分類2.對肝硬化的影響3.原因及發(fā)生機制4.臨床表現(xiàn)5.診斷及鑒別診斷6.治療低鈉血癥的定義及分類定義：血清鈉<135mmol/L分類輕度130-135mmol/L中度120-130mmol/L重度＜120mmol/L實用內科學[第11版]人民衛(wèi)生出版社．低鈉血癥的定義及分類2014

歐洲低鈉血癥診斷和治療的臨床實踐指南。EuropeanJournalofEndocrinology(2014)170,G1–G47

肝硬化腹水與低鈉血癥1.PorceiA,DiazF,RendonP,eta.lDilutionalhyponatremiainpatientswithcirrhosisandascites.ArchInternMed,2002,162:323-328.2.GrossP．Treatmentofhyponatremia[J]．InterMed，2008，47(10)：885—891．3.王文虎,王魯文,龔作炯.肝硬化腹水患者低鈉血癥與病情嚴重程度的關系.臨床內科雜志,2007,24(9):636-637.肝硬化低鈉血癥多血鈉<130mmol/L。但也有學者認為該定義過于嚴格，應當放寬為<135mmol／L綜合國內報道,肝硬化腹水并發(fā)低鈉血癥的發(fā)生率在50%~60%，國外報道的比例在30%左右。肝硬化腹水血清鈉水平分布<135mmol/L:49.4%,<130mmol/L:21.6%,<125mmol/L:5.7%,<120mmol/L:1.2%,

AngeliPetal.HEPATOLOGY2006;44:1535-1542.)49.4%mmol/LAngeliP,etal.Investigators.Hyponatremiaincirrhosis:resultsofapopulationsurvey.Hepatology.2006;44:1535-1542.住院/門診肝硬化腹水病人低鈉比例<135mmol/L:

inpatients…57%;outpatients…40%1.WONGF，etal．Newchallengeofhapatorenalsyndrome：preventionandtreatment[J]．Hepatology，2001，34：1242－1251．2.陳剛．肝硬化低鈉血癥臨床分析[J]．實用肝臟病雜志，2007，10（3）：190-191．3.HaussingerD.Lowgradecerebraledemaandthepathogenesisofhepaticencephalopathyincirrhosis.Hepatology,2006,43:1187-1190.肝硬化低鈉血癥的危害血鈉下降可導致降低利尿劑排鈉利尿作用，使腹水消退減慢，甚至造成頑固性腹水誘發(fā)或加重肝腎綜合征誘發(fā)肝性腦病引起低滲性腦病低血鈉與肝硬化并發(fā)癥的關聯(lián)肝硬化伴低鈉血癥患者并發(fā)癥發(fā)生率高風險隨著血鈉降低而增加AngeliPetal.Hepatology.2006;44:1535.相對危險性 Na+131-5 Na+≤130

HE

1.7

3.4

HRS

1.8

3.5

SBP

1.4

2.4 低鈉血癥與肝病嚴重性、肝性腦病關系JournaloftheCollegeofPhysiciansandSurgeonsPakistan2014,Vol.24(2):135-137不同血鈉濃度對生存率的影響PaulGaglio?KwakuMarfo?JosephChiodoIIIHyponatremiainCirrhosisandEnd-StageLiverDisease:TreatmentwiththeVasopressinV2-ReceptorAntagonistTolvaptan20December2011肝硬化低鈉血癥的2種類型常因胃腸道丟失或過度利尿使水鈉從腎排出，導致細胞外液減少，表現(xiàn)為血容量減少伴低血鈉，無水腫，有脫水貌及腎前性腎功能衰竭，部分患者可能因血漿滲透壓快速降低對大腦功能的影響導致肝性腦病。低容量性低鈉

高容量性低鈉由于腎排水障礙，導致水潴留與鈉潴留不成比例，大部分肝硬化患者表現(xiàn)為細胞外液和血容量的增加伴腹水和浮腫。這類低鈉血癥患者腎功能損害雖常發(fā)生但不是一直存在。

1.Gin&P，ChrdenasA，SchrierRW．Liverdiseaseandthekidney．DiseasesoftheKidney＆Urinaryract[M]．Vo1．3．8thed．Phila-delphia，PA：LippincottWilliams＆Wilkins，2006，2179—2205．2.GinèsP,etal.Hyponatremiaincirrhosis:pathogenesis,clinicalsignificance,andmanagement.Hepatology,2008,48:1002-1010肝硬化腹水低鈉血癥的原因及發(fā)病機制肝硬化腹水低鈉血癥的原因及發(fā)病機制-低血容量性低鈉1.鈉攝入不足2.內分泌因素3.醫(yī)源因素4.鈉泵衰竭醫(yī)源因素嘔吐上消化道出血腹瀉大量引流腹水反復利尿排泄增多GINE`SETAL.HyponatremiainCirrhosis:FromPathogenesistoTreatment。HEPATOLOGY。1998，28,851~855楊繼鑫,等.重型肝炎與肝硬化腹水患者并發(fā)低鈉血癥的研究現(xiàn)狀及進展.中西醫(yī)結合肝病學雜志,2007,17(1):21-22.鈉泵衰竭血鈉含量減少Na+-K+-ATP酶受抑制細胞膜上鈉泵活性降低胞內鈉不能主動轉到細胞外腎小管細胞膜上的鈉泵功能障礙鈉的重吸收減少肝功能障礙體內ATP合成減少RadleyEA.TranscatheterUterineArteryEmbolisationtoTreatLargeUterineFibmids.BrJObstetGynecol,1999,105:235.基底側腔面腎回吸收障礙高血容量性低鈉經典學說泛溢學說認為肝硬化患者形成腹水前已有鈉水潴留現(xiàn)象限制鈉攝入量或使用利尿藥排鈉可使腹水消退增加鈉攝入,腹水可再出現(xiàn)鈉潴留在前,腹水形成于后高血容量性低鈉

Galambo認為腹水早期以泛溢學說解釋,晚期以經典學說解釋。腹水早期既已存在鈉水潴留,限制或排鈉可獲明顯效果。晚期時門靜脈高壓、低蛋白血癥,淋巴回流量增加顯著,大量細胞外液、血漿容量被隔于門脈血管床及腹腔,此時不足以充盈擴張的血管及重要內臟的灌注,腎血液動力學出現(xiàn)嚴重障礙,這時腹水的形成加重鈉水潴留。高血容量性低鈉臨床表現(xiàn)

缺乏特異性,易被原發(fā)病肝硬化表現(xiàn)掩蓋1食欲不振、惡心、頻繁嘔吐、腹脹、乏力、消瘦、表情淡漠、視力下降、肌張力降低、腱反射減弱等。2當≤115mmol/L時,癥狀明顯,乏力、頭痛、肌肉痙攣,表情淡漠、嗜睡,精神失常、譫妄、驚厥或昏迷,甚至因低鈉性腦病而呼吸心跳驟停。3急性低鈉綜合征(ALNS)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、定向力喪失、視力模糊、躁動、昏迷及周圍循環(huán)衰竭。診斷及鑒別診斷1.符合肝硬化診斷標準2.血清鈉<125mmol/L3.頭昏嗜睡,精神淡漠,肌張力下降,深反射消失或減弱或緩慢進入昏迷4.沒有肝性腦病明顯癥狀體征5.補鈉后癥狀有所好轉肝硬化低鈉血癥時,要注意發(fā)生低滲性腦病,因為低滲性腦病無明顯臨床表現(xiàn),所以在臨床中要警惕,及早給予防治。如符合以下幾點,應考慮可能有低滲性腦病:楊清,龔作炯,張全榮,等1慢性重型病毒性肝炎并低鈉血癥的治療與轉歸[J]1中華傳染病雜志,2004,22(3):2111低滲性腦病的診斷治療

治療原則需根據病因、低鈉類型等方面采取方案。特別是注意區(qū)分患者低鈉類型。1、如何控制水、鈉的攝入2、利尿劑的應用3、靜脈補充高滲鹽水4、精氨酸加壓素（AVP）拮抗劑的應用（普坦類）治療水攝入限制的爭議1.P.Y.Kwo.ManagementofHyponatremiainClinicalHepatologyPractice.CurrGastroenterolRep(2014)16:382~3872.EASLclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofascitis,spontaneous,bacterialperitonitis,andhepatorenalsyndromeincirrhosis．JHepatol，2010，53：397~417．3.RunyonBA．Managementofadultpatientswithascitesduetocirrhosis：update2012．Hepatology，2013．限制論（Sherlock)：水攝入<1~1.5L/d，大量腹水患者一天限水在1000ml以內，甚至500ml以內。液量限制(1．0～1．5L／d)是傳統(tǒng)治療肝硬化稀釋性低鈉血癥的標準方案。然而，這一方案易致患者感到口渴，從而難以長期堅持。水攝入限制的爭議不限制論（Runyon）:無癥狀時不限水

前瞻性隨機對照研究將普坦類和安慰劑作比較，所有患者均嚴格限水，結果發(fā)現(xiàn)限水在安慰劑組血鈉濃濃度提高超過5mmoL／L的比例僅占0～2.6％.水攝入限制的爭議

盡管如此，對這些病人的最佳處理仍有爭議，目前尚不知道最有效的方法。目前共識:無并發(fā)癥的腹水，限制水的攝入沒有益處。除非血鈉水平低于125mm/L，否則無需限制水的攝入嚴格限制（Sherlock）

尿鈉＜10mmol/24h（相當于0.23克Na+），腎外失鈉為0.5g/24h時，每天Na+攝入要＜0.5克（相當于NaCl1.25克），若＞0.75克，即可形成腹水。鈉限制的爭議一般限制（Runyon）無發(fā)熱及腹瀉時，每天腎排鈉<10mmol/24h（相當于0.23克Na+），鈉攝入限制可在88mmol/24h（相當于2克Na+或5克NaCl）

鈉的限制的爭議推薦：適度限鈉80～120mmol/d鈉（或4.6～6.9g/dNaCl)并配合利尿劑治療普通中國人一天不加鹽飲食的含鈉量約40～50mmol(相當于鈉1g，或鹽2.5g左右)

80～120mmol/d的鈉攝取量相當于每天烹調食物給予食鹽2～3g或醬油10～15mlP.Y.Kwo.ManagementofHyponatremiainClinicalHepatologyPractice.CurrGastroenterolRep(2014)16:382~387謝渭芬.肝硬化腹水診治爭議問題.臨床肝膽病雜志.2014,30(7):601~603利尿劑的應用低鈉血癥：＜135mmol/l

血鈉＞125mmol/l

血鈉≤125mmol/l血鈉＞125mmol/l腹水患者若血鈉＞125mmol/l，不必限水，可安全使用利尿劑，只要腎功能沒有明顯惡化。血鈉≤125mmol/l中度低鈉血癥（血鈉121-125mmol/l）有爭議。英國的意見是，一旦血鈉≤125mmol/l，應停用利尿劑并繼續(xù)觀察。本領域的共識是血鈉≤120mmol/l是必須停用利尿劑。高滲氯化鈉溶液的應用wesuggesttherapeuticgoalsof6to8mmol/Lin24hours,12to14mmol/Lin48hours,and14to16mmol/Lin72hours.

血鈉24h內糾正6～8mmol／L，48h內糾正12~14mmol／L，72h內糾正14—16mmol／L，但糾正速度應慢。

StemsRHetal．SeminNephrol，2009；29：282-99．

Inhyponatraemicpatientswithseveresymptomsincludingobtundation,coma,seizures,andrespiratoryarrest,thetreatmentofchoiceis3%hypertonicsaline(513mmol/l)todecreasebrainoedemaandavoidbrainstemherniationandcardiorespiratoryarrest.對伴有嚴重癥狀的HN患者，可予3％高滲鹽溶液輸注緩解腦水腫，避免腦干腦疝。若低鈉狀態(tài)改善不明顯可重復給予3％氯化鈉溶液100ml，盡管目前沒有證據支持，但在實際應用中可能會使血鈉水平上升2~4mmoVL并能改善腦水腫

SchrierRWetal.NatRevNephrol，2012；9(1)：37~50．當?shù)外c血癥程度嚴重且伴有癥狀時，是一種“危及生命”的疾病，一線治療方案:靜脈輸注高滲鹽水，24小時后增加6mmol/L(不超過12mmol/L)，此后每24小時額外增加8mmol/L，直到血清鈉水平恢復至130mmol/L。2014ESICM/ESE/ERA-EDTA歐洲低鈉血癥診斷和治療的臨床實踐指南高滲氯化鈉溶液的應用血管加壓素受體精氨酸加壓素(AVP)拮抗劑的應用AVP在腎臟集合管調節(jié)水重吸收AdaptedfromMayingeretal.ExpClinEndocrinolDiabetes.1999;107:157-165.AVPAVPV2-Receptor基側膜管腔膜GTP

(Gs)AQP3AQP4ExocyticInsertionAQP2cAMPATPPKARecycling

vesicleAQP2EndocyticRetrieval集合管直小血管H2O普坦類（Vaptans）藥物

Vaptans

是一類選擇性非肽類血管AVPV2受體拮抗劑,可抑制腎臟集合管對水的重吸收,促進自由水的排出,從而達到排水利尿作用，并且不伴有電解質排泄的增加。

Vaptans的療效已經在心功能衰竭、抗利尿激素分泌失調及肝硬化低鈉血癥患者中得到驗證。V1和V2受體拮抗劑，不能用于肝硬化腎臟V2受體拮抗劑，但對尿鈉排泄率改變不大特異性V2受體拮抗劑，在早期血鈉濃度糾正過快，已被要求暫停選擇性V2受體拮抗劑，小型試驗顯示有改善，尚未獲得批準強有力的特異性V2受體拮抗劑，2個大型臨床試驗證明其有效，美國FDA和中國SFDA均批準其使用考尼伐普坦(conivaptan)莫扎伐普坦(mozavaptan)沙特普坦(satavaptan)利希普坦(lixivaptan)托伐普坦(tolvaptan)普坦類藥物概述曾血鈉濃度首次達到正常的時間-----Tolvaptan-----PlaceboLog-RankTestTreatmentvsPlacebo:p<0.0001Kaplan-Meier(血鈉濃度首次達到正常的時間)p<0.0001試驗結果—次要療效指標(3)日均血鈉實測值血鈉水平Exploratively

evaluateoftolvaptaninpatientswith

decompensatedlivercirrhosis(血鈉不低)體重變化Exploratively

evaluateoftolvaptaninpatientswith

decompensatedlivercirrhosis(血鈉不低)腹圍變化Exploratively

evaluateoftolvaptaninpatientswith

decompensatedlivercirrhosis(血鈉不低)托伐普坦的禁忌癥和預防措施Tolvaptan,inpatientswithaneedtorapidlycorrectserumNa+,withaninabilitytosensethirstorappropriatelyRespondtothirst,andhypovolemichyponatremia,shouldbecontraindicated.Anuricpatientshavenoclinicalbenefitoftolvaptan.ThephysicianshouldtakecautiontoavoidtoorapidcorrectionofserumNa+thatmaycauseseriousneurologicsequelae.Samsca(tolvaptantabletsfororaluse)[packageinsert].Tokyo,Japan,OtsakaPharmaceutical,2009在需快速糾正血鈉、對口渴不敏感或適當反應以及低血容量性低鈉血癥的病人，托伐普坦應是禁忌。應用中應注意避免血鈉糾正過快，以免導致嚴重的神經癥狀。

Gastrointestinalbleedingmorefrequentlyoccursinlivercirrhosispatientsreceivingtolvaptanthaninpatientswithplacebo(10%vs.2%).Commonadverseeventsoftolvaptan,definedasa5%Greaterincidencethanplacebo,werethirst,drymouth,asthenia,constipation,andpollakiuria.TheinitiationoftolvaptantreatmentshouldbeperformedinthehospitalsettingbecausephysiciansmustcloselycheckthechangesofserumNa+duringthedosage-titrationphase.應用托伐普坦在肝硬化病人較安慰劑組出現(xiàn)消化道出血更頻繁(10%vs.2%)。其常見不良反應有口渴、口干、無力、便秘、尿頻。

托伐普坦最好應住院應用Samsca(tolvaptantabletsfororaluse)[packageinsert].Tokyo,Japan,OtsakaPharmaceutical,2009TolvaptanofContraindicationandPrecautionsTolvaptan：藥物的相互作用1)Samsca(tolvaptantabletsfororaluse)[packageinsert].Tokyo,Japan,OtsakaPharmaceutical,2009.2)Costello-BoerrigterLC,etal.:Pharmacologyofvasopressinantagonists.HeartFailRev14:75-82,2009.3)DecauxG,SoupartA,VassartG:Non-peptidearginine-vasopressinantagonis