麻醉藥理學藥動學第一章

麻醉藥理學藥動學第一章第一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二第一節(jié)藥物的基本作用

藥物作用（drugaction）是指藥物與機體細胞間的初始作用，是動因，是分子反應機制，有其特異性(specificity)。藥理效應(pharmacologicaleffect)

是藥物作用的結果，是機體反應的表現(xiàn)，其實質為機體器官原有功能水平的改變，對不同臟器有其選擇性(selectivity)。第二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二靶點結合

藥物機體生理、生化功能或形態(tài)的變化

效應藥物作用作用機制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition藥理作用與效應2023/6/83第三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二

腎上腺素血壓上升腎上腺素激動血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升

（效應）

藥理作用與效應2023/6/84第四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物的基本作用藥物作用的基本表現(xiàn)形式：1.興奮作用（機體的生理功能、生化反應增強）:2.抑制作用（相反）:器官

心臟

血管

肌肉

血壓

腺體

興奮

心力↑

收縮收縮升高分泌↑

抑制

心力↓

舒張舒張降低分泌↓

中樞興奮藥：呼吸中樞興奮→其它部位興奮

中樞抑制藥：催眠

麻醉

鎮(zhèn)痛

解熱．．．（另：影響形態(tài)、代謝、抑殺病原體）

第五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物作用的基本特征

藥物作用的特異性與選擇性之間有著密切的關系，但二者不完全平行。藥物作用的選擇性(selectivity)：1.定義：在一定劑量下藥物對某些組織器官有作用或作用強，而對另外一些組織器官無作用或作用弱。2.決定藥物作用選擇性的因素：①藥物對組織的親和力；②組織對藥物的反應性；③藥物的劑量；④機體的機能狀態(tài)。

3.意義：臨床選藥，藥物分類第六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物作用的兩重性防治作用（therapeuticeffect）也稱療效，指藥物作用的結果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過程，使患病的機體恢復正常。1.對因治療（etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。2.對癥治療（symptomatictreatment）用藥目的在于改善癥狀。3.補充治療（supplementarytherapy）也稱替代治療（replacementtherapy）用藥目的在于補充營養(yǎng)物質或內源性活性物質的不足。藥物的基本作用第七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物作用的兩重性不良反應(adversereaction)

凡不符合用藥目的并給病人帶來不適、痛苦甚至損害的反應。第八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物作用的兩重性——不良反應1.與藥理作用相關類副反應(sidereaction)藥物固有的作用，在常用劑量下產(chǎn)生的，不符合治療目的，多為輕度的，危害不大的不良反應。副作用是相對的，往往是由于藥物的選擇性低，藥理效應廣泛造成的，當其中的某一效應被用作治療目的時，其它效應就成為副作用。副作用可知可防，?？稍O法避免，但不能完全避免。第九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二毒性反應（toxicreaction）

藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)生的有害作用。

毒性反應可以是：

藥理學毒性

巴比妥類藥物中樞神經(jīng)過度抑制

病理學毒性

對乙酰氨基酚引起的肝損害

基因毒性（基因損傷）

氮芥的細胞毒性

藥物作用的兩重性——不良反應2023/6/810第十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二毒性反應分類：1.急性中毒（acutetoxicity）劑量過大引起的毒性反應，多發(fā)生在循環(huán)、呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)；2.慢性中毒（chronictoxicity）長期應用引起的毒性反應，多發(fā)生在肝、骨髓、血液和內分泌系統(tǒng)。3.特殊毒性致畸作用

妊娠二周到三個月為胚胎發(fā)育最活躍時期，在此期間用藥容易引起胎兒畸形。致癌作用

致癌因子可分為遺傳因子和環(huán)境因子，有人認為90%以上為環(huán)境因子所致，如放射線、病毒感染和化學物質等。已確定的有致癌作用的物質為砷化合物、氯霉素、環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸、氮芥等。致突變作用

某些化學、物理因素和生物因子也可使遺傳因子DNA產(chǎn)生突變及染色體異常（突變與癌變有密切關系，已知的突變物中，90%有致癌性）。2023/6/811第十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二

企圖增加劑量或延長療程以增加療效是有限度的，過量用藥是危險的！

減輕毒性反應的方法：1.減少劑量或縮短給藥時間可防止發(fā)生

毒性反應通常與藥物的劑量和用藥時間有關，且若毒性作用部位的藥物濃度沒有超過太多，毒性反應一般是可逆的。2.也可通過藥物的代謝和排泄而使毒性消失藥物作用的兩重性——不良反應2023/6/812第十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物作用的兩重性后遺效應(residualeffect)停藥后血藥濃度已降至最低治療濃度（閾濃度）以下時殘存的藥理效應。有些是短暫的

如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象；有些是持久的

如腎上腺皮質激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質功能減退。第十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物作用的兩重性繼發(fā)反應（治療矛盾）由于藥物治療作用引起的不良后果，如二重感染。2023/6/814第十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物作用的兩重性—不良反應2.與機體反應相關類:與藥理作用無關的，難以預測的不良反應。根據(jù)其發(fā)生機制可分為：⑤變態(tài)反應(allergicreaction)：本質是免疫反應，與藥物的藥理作用和劑量無關藥物多為外來異物，雖然不一定是蛋白質，但可以作為半抗原，與血漿蛋白或組織蛋白結合形成抗原，引起機體體液性或細胞性免疫需9-14天的致敏過程，再用可激發(fā)反應第十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二致敏藥物可能發(fā)生以下變態(tài)反應：

1.過敏性休克：是免疫球蛋白IgE作用于肥大細胞引起大量自身活性物質，如組胺、肝素、前列腺素及白三烯的釋放，引起血管擴張血壓急劇下降、支氣管收縮、血液凝固狀態(tài)低下、休克等反應。反應常發(fā)生于用藥后半小時左右，屬快速型過敏反應。此外還可能表現(xiàn)為蕁麻疹、鼻眼部炎癥等2.細胞毒性反應：由免疫球蛋白IgM、IgG，以及激活的補體系統(tǒng)引起的細胞損害。如急性溶血、血小板或粒細胞缺乏，間質性腎炎，紅斑狼瘡等3.免疫復合體反應：由免疫球蛋白IgG與致敏藥結合后，再與補體系統(tǒng)結合成復合物沉淀于血管內皮而引起炎癥，如以皮疹、發(fā)熱、淋巴結腫大及關節(jié)炎為主要癥狀的血清病及腎炎等4.遲發(fā)細胞反應：是由T淋巴細胞、中性白細胞及巨噬細胞引起的細胞損害，如接觸性皮炎，組織移植的排斥反應機制也屬于此型

2023/6/816第十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二變態(tài)反應的特點反應性質與藥物原有反應無關，用藥理性拮抗藥物解救無效各藥致敏強度不同，激發(fā)過敏反應的劑量也各不相同，無量效關系不可預知停藥后反應可逐漸消失，再用再發(fā)對癥治療、脫敏治療2023/6/817第十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物作用的兩重性—不良反應⑥特異質反應(idiosyncrasy):少數(shù)病人對某些藥物特別敏感，對藥物反應與常人不同，反應更強烈，持續(xù)時間特別長；或者有些病人對某些藥物耐受，超過常人用量的數(shù)十倍也不見效。這些病人往往具有遺傳缺陷。特點:與病人因遺傳性缺陷造成的特異性體質有關，不象上述變態(tài)反應那樣需要致敏過程反應的性質基本上與藥效有關，有量效關系這類病人的遺傳缺陷不是遺傳病，如果不服用有關藥時沒有任何異常，病人生活與常人無異2023/6/818第十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物作用的兩重性—不良反應3.與連續(xù)用藥相關類耐受性（tolerance）、耐藥性（drugresistance）

精神依耐性（習慣性）藥物依耐性身體依耐性（成癮性）

停藥反應（withdrawalreaction）(反跳現(xiàn)象)反復用藥所造成的一種適應狀態(tài)，中斷用藥后產(chǎn)生一種強烈的軀體方面的損害，即戒斷綜合征，它使人非常痛苦，甚至有生命危險

心理依賴性，它使人產(chǎn)生一種愉快滿足或欣快的感覺，并且在精神上驅使該用藥者具有一種要周期的或連續(xù)用藥欲望，產(chǎn)生強迫性用藥行為，以便獲得滿足或避免不適感。反復使用某種藥物后停藥時出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥的現(xiàn)象停藥后原有的病情復發(fā)或加重第十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二第二節(jié)藥物劑量與效應關系劑量-效應關系(dose-effectrelationship)

藥理效應與劑量在一定范圍內成比例。濃度-效應關系(concentration-effectrelationship)

藥理效應與濃度在一定范圍內成比例。一、量效曲線（dose-effectcurve）：以效應強弱為縱座標、藥物濃度或劑量為橫座標作圖表示量效關系的曲線。第二十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物的量效關系——量效曲線2023/6/821第二十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二量反應量效曲線

1.量反應(gradedresponse)：藥理效應強弱有的是連續(xù)增減的量變如血壓的升降、平滑肌舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。量效曲線的種類：藥物的量效關系第二十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二質反應量效曲線

E%100500㏒C2.質反應(all-or-noneresponse或quantalresponse)有些藥理效應表現(xiàn)為反應性質的變化，只能用全或無，陽性或陰性表示，如死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。量效曲線的種類藥物的量效關系第二十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二藥物的量效關系2023/6/824第二十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二量效曲線的意義：1.為臨床用藥提供參考數(shù)值：閾劑量（thresholddose）即最小有效量（minimaleffectivedose）指剛開始出現(xiàn)藥效的劑量；小于此劑量的藥物不能產(chǎn)生效應（有作用，但不顯現(xiàn)效應）。有效量（effectivedose）或治療量（therapeuticdose）比最小有效量大，而比極量小，比最小中毒量更小；對機體產(chǎn)生明顯效應，但不引起毒性反應的劑量。最小中毒量（minimaltoxicdose）引起毒性反應的最小劑量。藥物的量效關系第二十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二量效曲線的意義——為臨床用藥提供參考數(shù)值中毒量（toxicdose）引起毒性反應的劑量。致死量（lethaldose）比中毒量大，能引起死亡的劑量。極量：藥典中規(guī)定了毒藥或劇藥的極量，比治療量大，比最小中毒量小。對于大多數(shù)人不會引起毒性反應，但由于個體之間存在著差異，不同個體或機體處于不同的機能狀態(tài)下對藥物的敏感性不同，個別病人應用極量也可能產(chǎn)生毒性反應。因此，臨床用藥禁止超過極量，一般也不采用極量。如因超過極量引起的醫(yī)療事故，醫(yī)生應負法律責任。第二十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二最小有效濃度至最小中毒濃度為治療窗

2023/6/827第二十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二量效曲線的意義：2.藥物有效性的評價指標：最大效應/效能（maximumefficacy,Emax）繼續(xù)增加濃度或劑量而效應量不再繼續(xù)上升時的反應強度。藥物效價強度（potency）

能引起等效反應的相對濃度或劑量，其值越大強度越小。第二十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度效價強度（potency）產(chǎn)生最大效應的能力反映藥物的內在活性引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應劑量比較2023/6/829第二十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二劑量達閾值方產(chǎn)生效應在一定劑量范圍內，效應與劑量成正比增加劑量，可產(chǎn)生最大效應達最大效應后增加劑量不再增強效應變異性(variability)最大效應(maximumeffect)藥物濃度效應強度2023/6/830第三十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二不同利尿藥效能與效價強度比較

2023/6/831第三十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二

3.有效量：半最大效應濃度（concentrationfor50%maximumeffect,EC50

）（量反應）能引起50%最大效應的濃度；

（質反應）能引起50%實驗對象出現(xiàn)陽性反應時的濃度。半數(shù)有效量（medianeffectivedose,

ED50

）（量反應）能引起50%最大效應的劑量；（質反應）能引起50%實驗對象出現(xiàn)陽性反應時的劑量。

半數(shù)致死量（medianlethaldose,

LD50

）質反應中引起50%動物死亡的劑量。量效曲線的意義第三十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二效應強度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應50%最大效應的量2023/6/833第三十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二4.藥物安全性的評價指標：治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）

LD50/ED50，表示藥物的安全性，其值較大者比較小者安全。安全范圍ED95與LD5之間的劑量距離，越大越安全，有時用ED99與LD1之間的距離表示。量效曲線的意義第三十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二

E100%50%01002604001200logC

EaLaEbLba藥和b藥的量效曲線量效曲線的意義2023/6/835第三十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二100500ED50LD50效應曲線毒性曲線100500ED50LD50A藥B藥ED95LD5ED95LD5A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問哪藥更安全？

安全范圍

安全范圍

2023/6/836第三十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二第三節(jié)藥物的作用機制

大多數(shù)藥物的作用來自于藥物與大分子之間的相互作用，這種相互作用引起機體生理、生化功能的改變。藥物作用機制（mechanismofaction）是研究藥物為什么起作用，如何起作用和在何處起作用(包括其作用靶位，初始反應，中間環(huán)節(jié)等)的，其作用部位就是藥物作用的靶點，而藥物作用靶點涉及生命代謝活動過程所有環(huán)節(jié)。第三十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二1.理化條件的改變2.參與或干擾細胞物質代謝過程3.作用于細胞膜的離子通道4.對酶的影響5.影響遞質釋放或激素分泌6.作用于受體藥物的作用機制第三十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二第四節(jié)藥物作用的受體機制一、受體學說的創(chuàng)立與發(fā)展Ehrlich和Langley與19世紀末和20世紀初在實驗研究的基礎上提出受體的概念直到20世紀70年代初，受體的存在才得到證實并分離純化

到了20世紀90年代已有數(shù)以百計的受體蛋白被克隆，并明確了分子結構與功能第三十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二受體學說(一)占領學說要點:①藥理效應的大小與藥物占領受體的數(shù)量成正比。②藥物與受體的相互作用是可逆的。③藥物濃度與效應服從質量作用定律。

不足:不能解釋某些藥物在引起最大效應時,靶器官尚有95﹪-99﹪的受體未被占領的事實。2023/6/840第四十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二(二)備用受體學說和速率學說1.備用受體學說

要點:①藥物引起最大效應時,不一定占領全部受體②藥物即具有親和力(密切關系)又具有內在活性(固有的活躍,α)才能引起生物效應。③親和力是藥物與受體的結合能力,內在活性是藥物引起最大生物效應的能力。④激動劑α＝１，部分激動劑α＜１,拮抗劑α＝０⑤藥物引起最大效應時,未被占領的受體叫儲備受體受體學說2023/6/841第四十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二２.速率學說要點：①藥理效應的大小不與藥物占領受體的數(shù)量成正比，而與藥物單位時間內與受體的結合速率常數(shù)（k1）和解離速率常數(shù)（k２）有關。②激動劑的k２值大，解離快；部分激動劑和拮抗劑的k２值小，解離慢。缺點：不能解釋藥物與受體多種類型的相互作用。受體學說2023/6/842第四十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二（三）變構學說和能動受體學說１.變構學說（二態(tài)模型學說）要點：①受體有兩種狀態(tài)，既靜息態(tài)（R)和活化態(tài)(R＊)，二者可互變。②激動劑主要與R＊結合，拮抗劑主要與R結合，部分激動劑與R＊及R均有一定的結合。③與R＊結合可產(chǎn)生效應，與R結合則不產(chǎn)生效應。受體學說2023/6/843第四十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二２.能動受體學說要點：①受體被激動后不僅引起效應，受體本身還在配體的調節(jié)下發(fā)生數(shù)目和親和力的變化。②受體分子在細胞內是運動的，具有偶聯(lián)、傳遞或信息放大功能。受體學說2023/6/844第四十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二二、受體的概念與特性受體（receptor）

一類介導細胞信號轉導的功能蛋白質，能識別周圍環(huán)境中某些微量化學物質并結合，通過中介的放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理效應。配體（ligand）能與受體特異性結合的體內或體外物質。受點（receptorsite）能準確識別和結合配體或藥物的受體亞基；該結合具有飽和性和可逆性。藥物作用的受體機制第四十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二受體的特性：①靈敏性（sensitivity）受體只需與很低濃度的配體結合就能產(chǎn)生顯著的效應②特異性（specificity）引起某一受體興奮反應的配體的化學結構非常相似，不同光學異構體的反應可以完全不同③飽和性（saturability）受體數(shù)目是一定的，配體與受體結合的量效曲線具有飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競爭現(xiàn)象④可逆性（reversibility）⑤多樣性（multiple-variation）同一受體分布到不同的細胞而產(chǎn)生不同的效應藥物作用的受體機制第四十六頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二三、受體與藥物的相互作用

D+RDRE儲備受體親和力（affinity）決定藥物與受體結合的能力，效價強度內在活性（intrinsicactivity）決定藥物與受體結合時產(chǎn)生效應大小的性質，用α表示，通常0≤α≤100%，效能藥物作用的受體機制第四十七頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二KD=[D][R]/[DR]

解離常數(shù)當[DR]與[R]都為50%時，即50%受體與藥物結合時，KD=[D]

KD表示藥物與受體的親合力，單位為摩爾KD越大，藥物與受體的親合力越小，二者成反比用KD

的負對數(shù)值pD2表示，

pD2=-㏒KD=㏒1/KD與親和力大小成正比，故pD2叫做親和力指數(shù)

藥物作用的受體機制第四十八頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二親和力、內在活性對藥物效應強度的影響100%ElogClogCE100%50%pD250%pD2xpD2ypD2z親和力相等，內在活性不等內在活性相等，親和力不等第四十九頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二四、作用于受體的藥物分類1.激動劑（agonist）

即有親和力又有內在活性的藥物，與受體結合并激動受體而產(chǎn)生效應。依其內在活性（α）的大小，有完全激動劑（fullagonist）：α

＝1

部分激動劑（partialagonist）：0＜

α

＜1藥物作用的受體機制第五十頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二2.拮抗藥（antagonist）

具有較強的親和力，無內在活性（α=0）的藥物，與受體結合而不產(chǎn)生激動效應，但可拮抗激動藥的效應。

藥物作用的受體機制第五十一頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二激動藥濃度（對數(shù)刻度）無拮抗藥加低濃度拮抗藥高濃度拮抗藥①競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）可逆性與激動藥競爭和相同的受體結合，其特點是量效曲線右移和最大效應不變。藥物作用的受體機制2023/6/852第五十二頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二競爭性拮抗參數(shù)（pA2）：

當激動藥與拮抗藥并用時，拮抗藥能使加倍濃度的激動藥僅引起原濃度激動藥的反應水平，此時該拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值即為pA2。

pA2值可表示拮抗藥與相應受體的親和力，此值愈大，其親和力愈大，對相應激動藥的拮抗作用也越強。藥物作用的受體機制第五十三頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二如：阿托品在10-9.2mol/L濃度時，能使0.2ml10-6mol/LAch引起的反應與未加阿托品時0.1mlAch所引起的反應相等，則阿托品對Ach的pA2值就是9.2。pA2值不因實驗動物種屬或實驗器官的差異而改變，但不同亞型的受體pA2值則不同。故pA2值為研究受體分型的手段之一，也可以判斷激動藥的性質，如兩激動藥與同一拮抗藥作用，pA2

相近，此兩種激動藥可能作用于同一受體。藥物作用的受體機制2023/6/854第五十四頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二②非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）激動藥濃度（對數(shù)刻度）加低濃度拮抗藥高濃度拮抗藥無拮抗藥與受體結合非常牢固或與受體結合后能改變效應器官的反應性，使激動藥量效曲線右移和最大效應降低。藥物作用的受體機制2023/6/855第五十五頁，共六十六頁，編輯于2023年，星期二競爭性、非競爭性拮抗藥對激動劑的影響

競爭性拮抗藥

非競爭性拮抗藥

與受體結合

pD2

α激動藥的量

效曲線

可逆不可逆