原發(fā)灶不明癌的診治

原發(fā)灶不明癌的診治CompanyLogo第一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二定義原發(fā)灶不明癌（carcinoma

of

unknown

primary

origin，CUP）是一類經(jīng)詳細檢查后腫瘤原發(fā)部位仍不清楚的異質(zhì)性腫瘤。原發(fā)灶不明癌一度被視為特殊類型的腫瘤，臨床多表現(xiàn)為快速進展和播散。在這個治療策略個體化的時代，原發(fā)灶不明癌既是機遇，又是挑戰(zhàn)。第二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二流行病學(xué)原發(fā)灶不明癌(CUP)約占所有惡性上皮腫瘤3%-5%。CUP分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，預(yù)后不良組中位生存時間8月，其最佳化療方案尚未確定。CUP的診斷方法包括免疫組化檢查、影像學(xué)技術(shù)及基因芯片。第三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二尋找原發(fā)灶困難與以下因素有關(guān):1.機體免疫機制控制了原發(fā)灶，原發(fā)灶自行消退；2.原發(fā)灶太小，不能被目前的檢查方法所發(fā)現(xiàn)；3.原發(fā)灶位置隱匿，暫時不易被發(fā)現(xiàn)；4.轉(zhuǎn)移癌的生物學(xué)特性與原發(fā)灶不同，使原發(fā)灶尚未發(fā)現(xiàn)，患者就死于轉(zhuǎn)移癌。第四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二對原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌的認知現(xiàn)在認為，原發(fā)灶不明癌的特征與其假定來源腫瘤相同，采用已知腫瘤的處理方案治療某些原發(fā)灶不明癌的亞型能夠獲益。原發(fā)灶不明癌甚至可以作為根據(jù)患者基因突變選擇個性化治療的標志。

第五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二臨床檢查

CUP的初步評估包括詳細的病史，完善的體格檢查、實驗室檢查及胸腹盆CT。如常規(guī)檢查未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，則需行進一步檢查。18F-FDG-PET檢查對某些患者有重要價值。如有特殊的癥狀或體征要進行骨ECT、頭顱MRI、內(nèi)鏡檢查。第六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二影像學(xué)檢查

在所有原發(fā)灶不明癌的女性病人中，隱性乳腺癌所占的比例不高(4%-8%)，女性腺癌患者應(yīng)行乳腺鉬靶、MRI檢查排除乳腺癌。核素掃描一般不作為常規(guī)檢查，但有助于評價疾病的范圍，對有骨骼疼痛的病人，骨骼核素掃描對分期有價值。對頸部腫塊為乳頭狀腺癌的病人可行甲狀腺掃描。第七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二組織病理學(xué)

根據(jù)常規(guī)的光學(xué)顯微鏡結(jié)果，目前原發(fā)灶不明癌主要分為4種亞型：高中分化的腺癌(50%)低分化癌和未分化癌(30%)鱗狀細胞癌(15%)低分化的惡性腫瘤(5%)在極少數(shù)的情況下，原發(fā)灶不明癌表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌或混合瘤，包括肉瘤，基底細胞和腺鱗癌。第八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二免疫組化標志物更有利于

確定細胞類型和組織來源

細胞角蛋白CK7和CK20是最常用的標志物。CK7主要存在于乳腺、胰腺、肺、膽道、甲狀腺、子宮內(nèi)膜癌；CK20主要在胃腸、泌尿道上皮。84%的低分化轉(zhuǎn)移性鱗癌表達CK5/CK6，而只有21%的非鱗癌達CK5/CK6。此外，35%的膀胱上皮癌和胸膜間皮瘤也表達CK5和CK6。GCDFP15和乳腺珠蛋白診斷乳腺癌。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF1）診斷肺癌（CK7陽性，CK20陰性）。TCDX2診斷結(jié)直腸癌（CK7陰性，CK20陽性）WT1和PAX8診斷卵巢癌。第九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二腫瘤標志物

常見有五種腫瘤標志物在診斷和治療中有潛在價值：人絨毛膜促性腺激素(?-HCG)，與非精原細胞的生殖細胞腫瘤有關(guān)，可用來診斷和隨訪;甲胎蛋白(AFP)，與肝癌和非精原細胞的生殖細胞有關(guān);前列腺特異性抗原(PSA)，與前列腺癌有關(guān)，腺癌或有骨骼轉(zhuǎn)移者PSA升高提示前列腺癌;癌胚抗原(CEA)，CEA升高的UPC病人其原發(fā)灶大多集中在肺、胰腺、卵巢、膽管等;CA-125，常與女性卵巢癌有關(guān)，對原發(fā)灶不明的女性惡性腫瘤病人而言，CA-125升高通常提示用于卵巢癌的化療方案可以用來治療本病。第十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二組織來源的分子譜

采用DNA微陣列或量化實時聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）分析已知腫瘤的基因發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移腫瘤的分子特征與原發(fā)腫瘤一致。基于這樣的前提，我們假設(shè)組織來源分子譜分析可以用于原發(fā)灶不明癌。組織來源分子譜分析在已知腫瘤中的作用已得到證實，通過對不同類型的腫瘤樣品進行獨立的盲法評估，準確度高達90%。第十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二分子和基因分析

Tothill等使用包含79個基因片段的微陣列基因數(shù)據(jù)庫，運用分類技術(shù)來明確5種腫瘤類型。Varadhachary等通過定時定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)測定10個基因的表達，進而明確CUP是否起源于肺、結(jié)腸、胰腺、卵巢等，其準確率達61%。Ma等在578例包含原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的組織樣本中，測定了22000種基因表達，最終發(fā)明了包含92個基因的qRT-PCR來確定CUP的原發(fā)灶，其準確性達80%以上。但在NCCN指南中，并不推薦常規(guī)使用分子和基因分析技術(shù)，認為尚需前瞻性臨床研究來證實其能提高CUP患者的預(yù)后。第十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二臨床評估國家綜合腫瘤中心和國家健康機構(gòu)臨床影像學(xué)指南推薦，在沒有禁忌癥的情況下，基線胸部、腹部、骨盆增強電腦斷層掃描（CT）是原發(fā)灶不明癌的檢查標準。目前，表現(xiàn)為孤立腋窩淋巴結(jié)腺癌病變的婦女如果乳房X光和超聲的檢查結(jié)果均為陰性，應(yīng)進行乳房磁共振成像（MRI）檢查。MRI檢查沒有發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊的患者乳房切除術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤的概率極低。有創(chuàng)檢查如纖支鏡，胃鏡，腸鏡等僅適用于有臨床癥狀且影像學(xué)和病理異常能夠提示腫瘤來源的患者。無臨床癥狀，臨床和病理學(xué)未見異常的患者不適合使用有創(chuàng)檢查以確定腫瘤來源。第十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二臨床評估正電子發(fā)射斷層攝影(PET/CT)則是將PET和CT有機結(jié)合，將腫瘤的糖代謝顯像與能提供精準定位及精細解剖信息的CT圖像融合，不僅提高了CUP患者的原發(fā)灶的檢出率，還能發(fā)現(xiàn)更多的其他常規(guī)檢查尚未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的CUP患者中，PET的作用尤為重要，有文獻報道約33%的患者能發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。另一項Meta分析提示，在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的CUP患者中，CT能發(fā)現(xiàn)22%的原發(fā)灶，MRI發(fā)現(xiàn)率為36%，而PET-CT發(fā)現(xiàn)率為25-57%。Breuer等對PET-CT預(yù)測CUP患者預(yù)后中的作用進行了研究，結(jié)果提示檢查未發(fā)現(xiàn)惡性病變或病變?yōu)榫窒扌缘腃UP患者1年生存率明顯優(yōu)于病變廣泛者，而SUV值的差異與預(yù)后無顯著性相關(guān)。第十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二目前的治療情況

盡管存在異質(zhì)性，以前大部分原發(fā)灶不明癌被視為單個實體瘤，主要采取以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。過去二十幾年來，人們評估了幾種聯(lián)合治療的療效，為原發(fā)灶不明癌患者提供了治療選擇。II期經(jīng)驗性治療方案研究顯示，反應(yīng)率為25%-35％，生存期為6到16

個月。伴淋巴結(jié)，胸膜或腹膜漿液性疾病（14-16

月）的患者比內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者（6-9個月）生存期更長。大多數(shù)患者出現(xiàn)疾病擴散而無法治愈。其他影響治療選擇的預(yù)后因素包括乳酸脫氫酶和白蛋白水平，身體狀態(tài)和腫瘤病灶的數(shù)目。第十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二病例1患者男性，51歲，有吸煙史，出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。左鎖骨上淋巴結(jié)活檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性低分化癌。免疫組化顯示CK7，CK20，

突觸素，嗜鉻粒蛋白，S-100，T細胞識別的黑色素瘤抗原（MART-1），PSA，TTF1，抑制素，甲狀腺球蛋白，PAR-1，CD10呈陰性，結(jié)果無特異性。PET-CT掃描發(fā)現(xiàn)頸部多個高代謝結(jié)節(jié)（圖A），PET-CT檢查并沒有發(fā)現(xiàn)腎臟原發(fā)癌，回顧性研究則發(fā)現(xiàn)腎臟有一小病灶（圖B）。對腎癌傾向的原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌患者給予紫杉醇和卡鉑化療?；熀蟛∪思膊≥p度進展。進行組織來源分子分析提示腎癌來源。淋巴組織腎特異性免疫組化檢測表明：PAX-8，

CD10，上皮細胞膜抗原，和波形蛋白陽性-

結(jié)果與普通轉(zhuǎn)移性腎細胞癌一致。增強CT掃描發(fā)現(xiàn)左腎下極有一個腫塊（1.0~1.2

CM）

（圖C）。患者隨后給予靶向治療藥物，包括依維莫司，

阿西替尼，帕唑帕尼。最初患者獲得部分緩解，隨后疾病進展，累及淋巴結(jié)，肝，骨和腎（圖D）。該病人沒有診斷為原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌，而是轉(zhuǎn)移性腎細胞癌。然而，即使診斷正確，大多數(shù)晚期腎癌患者的療效較差。第十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二PET掃描在評估

小的原發(fā)腎癌方面還存在缺陷第十七頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二病例2

患者77歲，女性，無吸煙史，肺炎隨訪時胸部發(fā)現(xiàn)肺右上葉一5.7厘米的腫塊，侵及右中葉和裂隙。取腫塊活檢發(fā)現(xiàn)中分化腺癌，伴同源蛋白質(zhì)CDX-2，CK20，CEA強陽性，CK7和TTF1陰性。病理報告結(jié)果提示下消化道腫瘤來源，包括闌尾和結(jié)直腸。上消化道內(nèi)鏡檢查和結(jié)腸鏡檢查均未見異常。無明確證據(jù)提示小腸和闌尾腫瘤來源。術(shù)前短期氟尿嘧啶和奧沙利鉑化療后，手術(shù)切除肺部腫塊。術(shù)后病理報告結(jié)果不變（假設(shè)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移），術(shù)后按原方案化療。術(shù)后結(jié)腸鏡檢查結(jié)果陰性?；颊呷虢M微小RNA組織來源分子分析臨床試驗證實結(jié)腸腫瘤來源。盡管化療能否使該類患者獲益還未知，臨床醫(yī)生制定治療方案時應(yīng)考慮病理結(jié)果。結(jié)腸癌來源原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌最常表現(xiàn)為孤立轉(zhuǎn)移和卵巢轉(zhuǎn)移。第十八頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與免疫組化結(jié)果不一致第十九頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二檢查的局限性即使今天的影像學(xué)技術(shù)已經(jīng)非常成熟，仍不能檢測到一些小的原發(fā)腫瘤，將來，技術(shù)的進步可能揭示出更多原發(fā)灶不明癌的原發(fā)部位。

第二十頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二檢查的局限性目前缺乏統(tǒng)一而標準的分子免疫印跡方法。免疫組化檢測其他的不足包括：影響組織抗原性的因素，觀察者之間理解的差異性，組織的異質(zhì)性和不完整性。最重要的是，基于免疫組化檢測的治療在原發(fā)灶不明癌中的臨床療效還沒有得到充分證實。一個回顧性研究顯示，消化道腫瘤治療方案用于治療CDX-2陽性患者生存期超過30個月，但未來仍須開展前瞻性臨床試驗驗證根據(jù)免疫組化結(jié)果假定腫瘤來源制定治療方案的臨床療效。根據(jù)免疫組化檢測結(jié)果進行鑒別診斷能夠促進具有潛在療效以及探索新靶點的生物標志物的研究。

第二十一頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌診治指南

英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）發(fā)布了《原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌診治指南》，詳細介紹了上皮來源的原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的診治要點及流程。見NICE官方網(wǎng)站.uk/CG104第二十二頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二誰負責原發(fā)灶不明癌癥患者的診治？

《指南》規(guī)定，所有腫瘤中心或綜合醫(yī)院腫瘤科須設(shè)置原發(fā)灶不明癌小組（carcinoma

of

unknown

primary

origin，CUP）該小組至少包括腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、姑息治療醫(yī)師及專業(yè)護士各1名，其中專業(yè)護士負責與患者及其家屬、私人醫(yī)師或社區(qū)醫(yī)師聯(lián)系，提供咨詢并安排收治。服務(wù)小組中還應(yīng)指定1名臨床醫(yī)師組長，其職責在《指南》中也有明確規(guī)定。還應(yīng)設(shè)立CUP多學(xué)科協(xié)作專家組，負責收治后的診治。第二十三頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二關(guān)鍵的三個層次診斷要點

第一層次（原發(fā)灶未定癌MUO）

詳細病史及全面體檢，包括乳腺、淋巴結(jié)、皮膚、外陰、肛門及盆腔檢查全血、肝腎功能、尿常規(guī)、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶LDH

胸X線檢查骨髓瘤相關(guān)檢查（有孤立或多發(fā)性溶骨病變的患者）癥狀引導(dǎo)下的內(nèi)鏡檢查胸、腹、盆腔CT掃描前列腺特異性抗原（PSA，男性）癌抗原125（CA125，女性腹膜病變或有腹水的患者）甲胎蛋白（AFP）和人絨毛膜促性腺激素（hCG），尤其是存在中線淋巴結(jié)疾病者睪丸超聲（疑似存在生殖細胞瘤的男性）活檢和標準組織學(xué)檢查，必要時行免疫組化檢查第二十四頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二關(guān)鍵的三個層次診斷要點第二層次（暫定原發(fā)灶不明癌Provisional

CUP）經(jīng)第一層次的檢查后，患者被分為以下各種情況，并給予相應(yīng)處理：確診為非惡性疾病者，轉(zhuǎn)為接受相應(yīng)學(xué)科處理；已明確原發(fā)來源或證明為非上皮來源腫瘤（肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或生殖細胞瘤）者，轉(zhuǎn)到相應(yīng)學(xué)科接受進一步處理；原發(fā)來源仍然不明者，即屬于Provisional

CUP；若患者全身情況很差，不能耐受更詳細的檢查，或即使明確原發(fā)來源也不可能接受更有效治療，則由CUP小組臨床組長給予試驗性化療或姑息治療，并注意給予一定的心理學(xué)支持。Provisional

CUP的處理原則：根據(jù)患者病情探討進一步的檢查是否可能使其獲益，是否會影響其治療決策制定，并征求患者的意愿，以使其了解進一步檢查的風(fēng)險和可能的獲益。

如果患者仍有必要接受專家的進一步檢查，則進入第三層次。第二十五頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二關(guān)鍵的三個層次診斷要點第三層次（確定原發(fā)灶不明癌Confirmed

CUP）

一系列腫瘤生物標志物檢測對組織標本進行一系列免疫組化檢查[包括CK7、CK20、TTF-1、PLAP、ER（女性），PSA（男性）等]，如果檢查后仍未明確原發(fā)來源，則根據(jù)上述結(jié)果及患者臨床表現(xiàn)，增加更多免疫組化檢查若癥狀、組織學(xué)及影像學(xué)檢查提示腫瘤可能為胃腸來源，則進行上、下消化道內(nèi)鏡檢查對于腋窩淋巴結(jié)腺癌，可專門進行多學(xué)科會診，若仍不能發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，則考慮給予增強造影乳腺磁共振成像（MRI）檢查，以尋找適宜活檢的病灶對于胸腔內(nèi)可疑原發(fā)病灶，若其不適宜接受經(jīng)皮穿刺活檢，考慮可曲性胸腔鏡檢查及活檢，若不成功，可考慮視頻胸腔鏡檢查（VATS）對有腹水者，如有可能，建議取組織標本進行組織學(xué)檢查對于有頸淋巴結(jié)腫大、但五官科全內(nèi)窺鏡檢查未能發(fā)現(xiàn)病灶者，考慮進行正電子發(fā)射體層攝影（PET）/CT檢查結(jié)外病灶（經(jīng)多學(xué)科會診決定）第二十六頁，共三十頁，編輯于2023年，星期二治療要點當決定給予進一步檢查及治療時，要考慮患者預(yù)后因素，尤其是體能狀態(tài)（PS）、肝轉(zhuǎn)移灶、LDH及血清白蛋白。若有可能，可與患者及其家屬討論相關(guān)信息。不主張使用基因表達譜來確定confirmed

CUP患者的治療。請頭頸多學(xué)科協(xié)作組會診上、中頸鱗癌患者。請乳腺癌多學(xué)科協(xié)作組會診腋窩淋巴結(jié)腺癌。對于局限于腹股溝的鱗癌，請外科醫(yī)師討論其是否可手術(shù)，若可手術(shù)則考慮予淋巴結(jié)清掃+術(shù)后放療。對肝、腦、骨、皮膚或肺內(nèi)孤立轉(zhuǎn)移病變，請多學(xué)科協(xié)作組討論是否給予根治性局部治療。應(yīng)謹慎考慮原發(fā)腫瘤來源及轉(zhuǎn)移灶