科素亞腎臟保護(hù)中的優(yōu)勢詳解

科素亞腎臟保護(hù)中的優(yōu)勢課件當(dāng)前第1頁\共有31頁\編于星期一\8點概要ARB腎臟保護(hù)的作用機(jī)制ARB在腎病不同的發(fā)展階段均可進(jìn)行有效保護(hù)ARB降低新發(fā)糖尿病的發(fā)病率科素亞是臨床證據(jù)最強(qiáng)的ARB當(dāng)前第2頁\共有31頁\編于星期一\8點阻斷RAS對腎臟病進(jìn)展的影響腎小血管硬化小管間質(zhì)損害腎臟缺血高血壓腎臟疾病PGC↑蛋白尿RAS↑腎臟硬化/GFR↓水鈉潴留××PGC↑當(dāng)前第3頁\共有31頁\編于星期一\8點血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制AII壓力依賴機(jī)制非壓力依賴機(jī)制腎小球內(nèi)高血壓腎小球毛細(xì)血管通透性TGF1PAI-1醛固酮ECM合成ECM降解ECM積聚巨噬細(xì)胞浸潤活化蛋白尿內(nèi)皮、系膜細(xì)胞剪切力細(xì)胞因子腎小球直接損傷炎癥腎小球和小管、間質(zhì)纖維化循環(huán)RAS局部RAS當(dāng)前第4頁\共有31頁\編于星期一\8點腎小球毛細(xì)血管高壓腎小球?qū)Υ蠓肿游镔|(zhì)通透性大量蛋白質(zhì)被腎小管重吸收刺激炎癥和血管活性基因(RAS)成纖維細(xì)胞增殖間質(zhì)炎癥反應(yīng)合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)腎疤痕化(硬化)蛋白尿促進(jìn)腎損害的機(jī)理當(dāng)前第5頁\共有31頁\編于星期一\8點ARB的腎臟保護(hù)作用血流動力學(xué)作用-降低系統(tǒng)性血壓-降低腎小球內(nèi)壓控制高血壓減少蛋白尿延緩腎臟病進(jìn)展非血流動力學(xué)作用當(dāng)前第6頁\共有31頁\編于星期一\8點危險因素糖尿病高血壓內(nèi)皮細(xì)胞功能不良微量蛋白尿腎病性蛋白尿顯著蛋白尿ESRD死亡MARVAL血管緊張素II在腎臟疾病事件鏈中的作用

及相關(guān)的臨床研究RENAALPRIME-IDNTPRIME-IRMA2HOPEDETAILCALM當(dāng)前第7頁\共有31頁\編于星期一\8點微量白蛋白尿是唯一的病變逆轉(zhuǎn)窗口微量白蛋白尿(MAU)是反應(yīng)心臟和腎臟小血管病變的標(biāo)志

MAU是糖尿病CVD事件(死亡率)增加的標(biāo)志

40%2型糖尿病MAU患者5-10年內(nèi)發(fā)展到臨床蛋白尿

MAU是預(yù)測糖尿病、高血壓、心血管疾病血管損傷敏感指標(biāo)，是唯一的病變逆轉(zhuǎn)窗口（標(biāo)志）WeirMR.AmJHypertens2001,14(5):17S-26SAmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare2002;25:S85-S89當(dāng)前第8頁\共有31頁\編于星期一\8點Schilleretal,

1999dePablosVelasco

etal,1998Buteretal,

2000Esmatjesetal,

2001Lozanoetal,

2001Ersoyetal,

1999Kosickaetal,

1999LaCouciereetal,

2000Grinsteinetal,

1999Hortaletal,

1998Fauveletal,

1996Erleyetal,

1995Baueretal,

1995Chanetal,

1995尿白蛋白(mg/天）2型糖尿病1型糖尿病腎移植高血壓N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300科素亞有效降低微量白蛋白尿

在各種腎臟疾病中得到驗證

ChanJCetalAmJNephrol1997;17(1):72-80.BauerJHetalJHumHypertens1995;9:237-243.ErleyCMetalClinNephrol1995;43(Suppl1):S8-S11.SchillerAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A63.GrinsteinetalAmJKidneyDis1999;33(4):A28.LacourcièreYetalKidneyInt2000;58(2):762-769.KosickaTetalJHumHypertens1999;13(Suppl3):S24.EsmatjesEetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-4.ButerHetalDiabeticMed2000;17:550-552.(Letters).dePablosVelascoPLetalClinDrugInvesti1998;16(5):361-370.FauvelJPetalJCardiovascPharmacol1996;28:259-263.HortalLetalTransplantProc1998;30(5):2127-2128ErsoyAetalNephrolDialTransplant1999;14(9):A283.LozanoetalNephrolDialTransplant2001;16(Suppl6):1-5.當(dāng)前第9頁\共有31頁\編于星期一\8點在糖尿病腎病患者中

科素亞顯著降低微量蛋白尿-32-49-98-104-38-120-100-80-60-40-200ΔUAE(mg/24h)LacourciereetalLozanoetalEsmatjesetalButeretaldePablos-Velascoetal-38ZandbergenetalRuilopeLMetal.ClinTher.2003;25:3044–3064ZandbergenAAMetal.AnnInternMed.2003;139:90-96.AghaAetal.NepalMedCollJ.2007Jun;9(2):79-83.-54AghaAetal當(dāng)前第10頁\共有31頁\編于星期一\8點在正常血壓的2型糖尿病伴微量蛋白尿的患者中

科素亞顯著持續(xù)降低微量蛋白尿-24.6%-34.0%-6.8%10.3%-40.0%-30.0%-20.0%-10.0%0.0%10.0%20.0%5周*10周*自基線的改變(g/min)科素亞安慰劑P<0.001P<0.001n=74n=73*科素亞50mg/天共5周，之后增加至100mg/天，至第10周ZandbergenA,BaggenM,LambertsSetal.AnnInternMed.2003;139:90-96.當(dāng)前第11頁\共有31頁\編于星期一\8點LIFE研究亞組分析蛋白尿與心血管事件的關(guān)系氯沙坦1063100%50-100mg/天4.7年阿替洛爾ARB針對伴有大量蛋白尿的糖尿病患者的研究研究終點(目的)研究藥物人數(shù)(n)基線高血壓(%)劑量隨訪時間(年)對照藥物RENAAL研究DSCr、ESRD、所有原因死亡的復(fù)合終點氯沙坦151310050-100mg/天3.4安慰劑IDNT研究DSCr、ESRD、所有原因死亡的復(fù)合終點厄貝沙坦1715100300mg/天2.6安慰劑或氨氯地平BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861–869.IBSENHetal.DiabetesCare29:595–600,2006LewisEJ,etal.NEnglJMed2001;345:851–860.當(dāng)前第12頁\共有31頁\編于星期一\8點蛋白尿以晨尿標(biāo)本的尿白蛋白:肌酐比率計算在2型糖尿病伴高血壓患者中

RENAAL研究證實科素亞顯著降低蛋白尿BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345(12):861–869.ShahinfarS,etal.ExpertOpinPharmacother2006;7(5):623-630月蛋白尿與基線的變化%012243648–60–40–200204035%P<0.00131%P<0.00139%P<0.00135%P<0.00129%P<0.0013個月3.5年1年6個月安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療當(dāng)前第13頁\共有31頁\編于星期一\8點在伴LVH的高血壓患者中，

科素亞顯著持續(xù)降低白蛋白尿LIFE研究顯示，在同等降壓條件下，與阿替洛爾相比蛋白尿（UACR）的中位改變UACR：白蛋白肌酐比LIFE：氯沙坦干預(yù)高血壓患者生存研究LVH：左心室肥厚IbsenH,WachtellK,OlsenMHet.JHypertens2004;22:1805-1811.自基線的時間-0.5-0.4-0.3-0.2-0.101年2年3年4年5年自基線的改變(中位數(shù)mg/mmol)科素亞阿替洛爾*********p=0.001**p<0.0001n=8206當(dāng)前第14頁\共有31頁\編于星期一\8點在糖尿病、伴LVH的高血壓患者中，

科素亞顯著持續(xù)降低白蛋白尿自基線的時間（年）蛋白尿（UACR）的中位改變IbsenH,OlsenMH,WachtellKet.DiabetesCare2006;29:595–600.-0.8-0.6-0.4-0.2012345自基線的改變（中位數(shù)mg/mmol)科素亞阿替洛爾******NS*p<0.05**p=0.001n=1,063當(dāng)前第15頁\共有31頁\編于星期一\8點在各種腎臟疾病中

科素亞均能顯著持續(xù)降低蛋白尿氯沙坦降低蛋白尿與氨氯地平的比較-55%-29%-47%-63%-50%科素亞與氨氯地平治療非糖尿病性腎病20周兩者降壓幅度相似，但科素亞降低蛋白尿更顯著PragaM,etal.KidneyInt.2002,suppl82:S42-26當(dāng)前第16頁\共有31頁\編于星期一\8點月0122436480102030安慰劑+常規(guī)治療氯沙坦+常規(guī)治療P(+CT)L(+CT)751714

625

37569762715

610

34742BrennerBMetalNewEnglJMed2001;345(12):861-86.28%P=0.002RENAAL研究在伴2型糖尿病腎病高血壓患者中科素亞可更顯著降低ESRD危險ESRD發(fā)生率%當(dāng)前第17頁\共有31頁\編于星期一\8點RENAAL研究證實科素亞

顯著降低蛋白尿體現(xiàn)于腎功能各個階段血清肌酐mg/dlRumuzziG,etal.JAmSocNephrol.2004;15:3117-3125403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亞+常規(guī)治療安慰劑+常規(guī)治療蛋白尿水平變化(%)當(dāng)前第18頁\共有31頁\編于星期一\8點時間(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020%蛋白尿的下降ChanJCNetal.DiabetesCare2004;27:874–879.科素亞顯著持續(xù)降低蛋白尿

亞洲人群獲益更多47%P=0.001安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療當(dāng)前第19頁\共有31頁\編于星期一\8點0612182430364248月0.00.10.20.30.40.5ESRD或血清肌酐加倍%安慰劑+常規(guī)治療(n=135)科素亞+常規(guī)治療(n=117)ChanJCNetalDiabetesCare2004科素亞顯著降低ESRD危險

亞洲人群獲益更多36%當(dāng)前第20頁\共有31頁\編于星期一\8點科素亞對腎臟的保護(hù)作用

（與ACEI比較）COOPERATE試驗236例非糖尿病腎病（日本）隨機(jī)分為3組Losartan100mg/日Trandolapril3mg/日Losartan100mg/日+Trandolapril3mg/日主要終點：肌酐翻倍或出現(xiàn)ESRD當(dāng)前第21頁\共有31頁\編于星期一\8點科素亞顯著持續(xù)降低非糖尿病性病患者的蛋白尿01230510152025303540基線值隨機(jī)分組后時間（月）中位尿蛋白排泄量

(g/d)NakaoN，Lancet2003;361：117-124聯(lián)合用藥群多普3mg氯沙坦100mg當(dāng)前第22頁\共有31頁\編于星期一\8點NakaoNetal.Lancet2003;361:117-124061218243036302520151050達(dá)到腎臟終點患者%

腎臟終點ESRD群多普利

23%8%科素亞

23%3%群多普利3mg科素亞100mg腎臟終點：ESRD或血清肌酐加倍（月）科素亞有效降低非糖尿病性病患者的ESRD當(dāng)前第23頁\共有31頁\編于星期一\8點

RENAALIDNT主要終點事件

Scr加倍、ESRD或死亡16%（P=0.02）19%（P=0.03）

Scr加倍25%（P=0.006）29%（P=0.009）ESRD28%（P=0.002）

17%（P=0.19）

ESRD或Scr加倍20%（P=0.01）NAESRD或死亡21%（P=0.01）NA次要終點事件心血管病發(fā)病和死亡10%（P=0.26）9%（P=0.40）RENAAL和IDNT研究結(jié)果的差異BarryM,etal.KidneyIntern,2003;(Suppl83):s77-s85NA：未提供相關(guān)數(shù)據(jù)當(dāng)前第24頁\共有31頁\編于星期一\8點

RENAALIDNT

中間終點尿蛋白與基線變化

35%vs5%

33%vs10%

P<0.01

（NS）

腎功能減退速度

-Scr倒數(shù)18%（P=0.01）

-GFR衰退速度15%（P=0.01）

-Scr上升速度24%（P=0.008）

RENAAL和IDNT研究結(jié)果的差異AlbertoZanchettia,etal.JHypertens2002，20:2099–2110當(dāng)前第25頁\共有31頁\編于星期一\8點

科素亞纈沙坦厄貝沙坦替米沙坦糖尿病腎病微量白蛋白尿

無

大量蛋白尿

無，無顯著性差異*

ESRD硬終點

無

，無顯著性差異*無非糖尿病腎病微量白蛋白尿

無無無

蛋白尿

無無無

ESRD硬終點

無無無科素亞唯一經(jīng)大型臨床試驗證實可顯著降低ESRD危險的ARB*厄貝沙坦與對照組比較降低蛋白尿和ESRD無顯著性差異/無：有/無隨機(jī)對照雙盲研究證據(jù)

ARB獨立于降壓以外腎保護(hù)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)當(dāng)前第26頁\共有31頁\編于星期一\8點最新薈萃分析顯示

預(yù)防高血壓患者新發(fā)糖尿病ARB最有效藥物類別糖尿病(OR)95%CIpARBs0.570.46-0.72<0.0001ACEI0.670.56-0.80<0.0001CCB0.750.62-0.900.002安慰劑0.770.63-0.940.009受體阻滯劑0.900.75-1.090.30利尿劑

(參照藥)1.00——ElliottWJ,etal.Lancet2007;369:201-7.當(dāng)前第27頁\共有31頁\編于星期一\8點氯沙坦能改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性H.Parketal.ClinicaChimicaActa2006,374:129–134

A組：HOMA-R≤2.4

B組?。籋OMA-R>2.5

BeforeAfter

BeforeAfterHOMA-R1.42±0.611.37±0.633.36±0.783.20±0.83**收縮壓(mmHg)155±13143±12**156±12143±11**舒張壓(mmHg)94±486±3**95±488±3**TNF-α(ng/l)2.6±0.62.6±0.43.1±0.72.9±0.5**EC-SOD(ng/ml)76.5±7.476.6±5.172.2±6.475.7±4.9**EC-SOD=細(xì)胞外過氧化物歧化酶HOMA-R=胰島素抵抗指數(shù)**P<0.01當(dāng)前第28頁\共有31頁\編于星期一\8點科素亞減少新發(fā)糖尿病氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10危險性下降25%,p<0.001B.Dahl?fattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到達(dá)終點比率當(dāng)前第29頁\共有31頁\編于星期一\8點科素亞對腎臟疾病各發(fā)展階段

均有改善作用早期 晚期 終末期微量蛋白尿 蛋白尿ESRD纈沙坦厄貝沙坦(Marval)(IDNT,IRMA)氯沙坦RENAAL當(dāng)前第30頁\共有31頁\編于星期一\8點ARB大樣本臨床研究中的證據(jù)強(qiáng)度評分證據(jù)評分(ES)系統(tǒng)顯著的臨床優(yōu)勢對照組評分在首要終點中顯示優(yōu)勢