磺脲類藥物的臨床應(yīng)用課件

2型糖尿病治療目的改善β細胞功能，延緩其衰退改善糖代謝延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率

減輕胰島素抵抗

超越血糖全面關(guān)懷胰島素分泌缺乏進一步加重疾病的進展A.BAGUSTandS.BEALEQJMed2003;96:281–288.2-4年5-7年>10年8-10年>10年8-10年5-7年2-4年一組新診斷的2型糖尿病患者進行了為期10年的隨訪研究%ofinsulincontent*P<0.05葡萄糖刺激下胰島素的分泌葡萄糖是主要的生理性的胰島素促泌劑來自于2型糖尿病的胰島是“葡萄糖-抵抗”%ofinsulincontent磺脲類對胰島素分泌的作用磺脲類可誘導B細胞在葡萄糖刺激下的胰島素分泌，因而稱為促泌劑磺脲類藥物的疑問？對心血管事件有益還是有害？嚴重低血糖？體重增加？導致b細胞衰竭？？磺脲類藥物與心血管系統(tǒng)問題的提出60年代UGDP：SU組與飲食控制對照組比較SU組因心血管事件及猝死（為心血管原因）發(fā)生風險增高而提前終止并在SU說明書上加上有心血管病變慎用對UGDP研究結(jié)果的質(zhì)疑：部分入選病例已存在心血管病未重視大血管病變危險因子血糖在不同組差別不夠顯著SUR1/Kir6.2胰島β細胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.磺脲類藥物受體存在的部位

且此作用無胰島素時仍存在，此為擬胰島素作用機制之一。亞莫利可有效控制空腹以及餐后血糖1995;333:541-549-Bailey&Turner.%ofinsulincontentSchieletal.UKPDS16,6-年隨訪亞莫利可增加GLUT4數(shù)目并增強其活性，增加外周組織對葡萄糖攝取并降血糖，起效更快、作用時間更長3個月后HbA1c>6.心血管副作用少，致動脈粥樣硬化的可能性小磺脲類對胰島素分泌的作用無嚴重不良事件,無嚴重低血糖報告6%的中國患者體重正常1995;28Suppl:S67-80.磺脲類藥物延緩Ｂ細胞功能衰退亞莫利改善周圍組織的胰島素敏感性（2008ADA/EASD共識更新版）Cumulativeincidenceof

Hypoglycaemia(%)DelGuerra,etal.亞莫利組69%的病人HbA1c<7.亞莫利?:

唯一人體試驗證實不抑制心臟缺血預(yù)適應(yīng)磺脲類多中心，雙盲研究，45位冠心病患者，隨機分成3組(每組15位患者)，使用亞莫利?，格列本脲及安慰劑，觀察ST段變化。不同治療對球囊阻塞后ST段壓低的影響%平均ST段變化Klepzigetal.EurHeartJ1999;20:439.UKPDS試驗10年隨訪結(jié)果顯示：

磺脲類強化治療可顯著降低并發(fā)癥及死亡風險UKPDS80.NEngJMed2008;359:

1997年2007年UKPDS結(jié)束10年隨訪所有糖尿病相關(guān)終點微血管疾病心肌梗死全因死亡0.0290.00990.0520.440.60.81.01.20.0400.0010.010.0070.60.81.01.2相對風險相對風險磺脲類藥物并未加速胰島β功能的衰竭UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.飲食磺脲二甲雙胍n=511

非肥胖病人細胞功能(%)02550751000123456??n=376

UKPDS16,6-年隨訪（年）細胞功能(%)0255075100肥胖病人0123456??n=110

n=159

?P<0.0001（年）UKPDS49：超重者取得HbA1c<7%的比例

磺脲類藥物延緩Ｂ細胞功能衰退羅格列酮vs二甲雙胍5.8%,P=0.003羅格列酮vs格列本脲-0.8%,P=0.67012345時間(年)060100807090格列本脲二甲雙胍羅格列酮β-細胞功能(%,HOMA

分析)Adaptedfrom

KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.磺脲類是降糖效力最強的口服降糖藥物口服降糖藥A1c下降幅度（％）

磺脲類1-2

二甲雙胍1-2

噻唑烷二酮類1-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8

格列奈類1-1.5口服降糖藥降糖效力比較（2008ADA/EASD共識更新版）磺脲類的降糖效力最強中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008；24（2）：2a1-22.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008；24（2）：2a1-22.飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類(兩者之一)、α-糖苷酶抑制劑3個月后HbA1c>6.5%超重/肥胖患者（BMI≥24kg/m2）飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類(兩者之一)、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%非超重患者（BMI<24kg/m2

）中國糖尿病防治指南推薦的治療流程3個月后HbA1c>6.5%61.6%的中國患者體重正常指南推薦：

不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合2007年AACE指南不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合更有利2008年中國指南由于不同種類口服降糖藥物作用的環(huán)節(jié)不同，在臨床上常常需要口服藥聯(lián)合治療2008年ADA/EASD共識不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合可達到最大的協(xié)同作用磺脲類藥物可與多種降糖藥物聯(lián)合磺脲類α-糖苷酶抑制劑二甲雙胍噻唑烷二酮類胰島素*格列美脲（亞莫利）是被FDA批準的可與胰島素聯(lián)合的磺脲類藥物亞莫利?與傳統(tǒng)磺脲類的結(jié)合位點不同K+K+亞莫利?（格列美脲）格列苯脲溶解作用格列苯脲格列美脲65kDa140kDa65kDa140kDa

細胞膜磺酰脲受體鉀通道KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.0102030405060708090

分鐘亞莫利?格列本脲10080604020結(jié)合的3H磺脲類(%)結(jié)合的3H磺脲類(最大%)亞莫利

格列本脲051015202530354045分鐘80604020100亞莫利與受體的結(jié)合速度比優(yōu)降糖快2.5-3倍亞莫利與結(jié)合受體的解離速度比優(yōu)降糖快8-9倍50150250血糖Amaryl02040胰島素分泌量

8am12noon6pm10pm2am24Hrs安慰劑6mg格列美脲一天一次亞莫利藥代動力學特點：半衰期長、結(jié)合快、解離快亞莫利臨床特點：快速起效的長效降糖藥亞莫利與胰島B細胞結(jié)合和解離動力學亞莫利可有效控制空腹以及餐后血糖DavidS.Schadeetal–AplacebocontrolledrandomisedstudyofglimepirideinT2diabeticpatientsforwhomdiettherapyisunsuccessfulJournalofClinicalPharmacology1998;38:636-41P<0.001P<0.001P<0.001亞莫利組69%的病人HbA1c<7.2%；FPG下降28%；PPG下降

40%隨機研究，格列美脲和安慰劑比較，

2492型糖尿病，口服降糖藥物未用，10周將劑量調(diào)整到8mg，接著給予12周的隨訪(3)DillsDGetal.ClinicalevaluationofglimepirideversusglyburideinNIDDMinadoubleblindcomparativestudyHormMetabRes1996;28:426-9格列本脲2.5－20mg/天

(n=288)-2.7-1-0.5-3-1-2-2.4-0.85-0.83亞莫利?1-16mg/天(n=289)HbA1c的下降(%)空腹血糖的下降(mg/dl)單藥治療：與格列本脲相比較時間：1年多中心、隨機雙盲、平行、Amaryl(n=455)glibenclamide(n=451)

B 2 4 6 8 10 12Months108642MeanHbA1c(%)oneachvisitCumulativeincidenceof

Hypoglycaemia(%)2724211815129630246Time(week)8101214162026354352Amaryl(n=289)glibenclamide(n=288)臨床結(jié)果：取得相似降糖效果，亞莫利的低血糖發(fā)生率明顯為低雙盲、長程臨床試驗證實：亞莫利降糖效果與優(yōu)降糖相似但低血糖更少（前者1.7%,后者5%)先前優(yōu)降糖治療穩(wěn)定的病人分為亞莫利和優(yōu)降糖組，為期12個月的對照研究血漿胰島素(mU/l)40302010060120180240300360420480分鐘格列本脲(10mg)計算均值的患者數(shù)(n=8)格列美脲(2mg)血漿胰島素的變化在相同的血糖的情況下，所需胰島素更低，提示：節(jié)省胰島素的作用中國糖尿病防治指南推薦的治療流程Diabetologia.BAGUSTandS.中國糖尿病防治指南推薦的治療流程與-細胞上SUR的不同位點結(jié)合BAGUSTandS.說明亞莫利可改善胰島素抵抗狀態(tài)給予亞莫利3mg/天(早晨)+甘精胰島素(睡前)初始劑量6IU/天，并滴定至FPG72-100mg/dL治療無嚴重不良事件,無嚴重低血糖報告血漿胰島素(mU/l)1995;28Suppl:S67-80.248隨機分3組，接受甘精胰島素聯(lián)合格列美脲（3mg/天），或聯(lián)合格列美脲（3mg/天）+二甲雙胍（850mgbid），或維持之前預(yù)混胰島素治療%ofinsulincontent亞莫利擬胰島素信號和作用途徑的假設(shè)模型亞莫利藥代動力學特點：半衰期長、結(jié)合快、解離快亞莫利與結(jié)合受體的解離速度比優(yōu)降糖快8-9倍亞莫利?1-16mg/天且此作用無胰島素時仍存在，此為擬胰島素作用機制之一。在相同的胰島素濃度下，亞莫利的葡萄糖滴注濃度更高，3個月后HbA1c>6.提示：亞莫利有增加胰島素敏感性的作用亞莫利具有胰外作用（或稱擬胰島素作用）嗎？目的:

評價亞莫利對胰島素抵抗的作用

設(shè)計:

安慰劑對照;雙盲;隨機;交叉;10名T2DM后代,IR凍干亞莫利0.15M鹽水3步鉗夾及持續(xù)靜脈胰島素滴注(0.5,1.0,and1.5U/kg/min);自身胰島素分泌被生長抑素抑制凍干亞莫利0.15M鹽水*比較了每一胰島素水平的代謝清除率隨訪1隨訪2Volketal.Diabetologia2000;43(suppl1):A39.在相同的胰島素濃度下，亞莫利的葡萄糖滴注濃度更高，說明亞莫利可改善胰島素抵抗狀態(tài)024680.511.5PlaceboGlimepiride胰島素滴注率[U?kg-1?min-1]結(jié)果:**葡萄糖滴注率

[mg?kg-1?min-1]*P.025亞莫利改善周圍組織的胰島素敏感性

GLUT4轉(zhuǎn)位/去磷酸化GLUT4的轉(zhuǎn)位受分子磷酸化狀態(tài)的調(diào)整GLUT4羧基端絲氨酸殘基磷酸化使其內(nèi)化胰島素抵抗時，GLUT4的磷酸化增加亞莫利可增加GLUT4數(shù)目并增強其活性，增加外周組織對葡萄糖攝取并降血糖，且此作用無胰島素時仍存在，此為擬胰島素作用機制之一。亞莫利增加GLUT4表達的機理GPI位于細胞膜外層，參與胰島素信號傳遞，GPI-PLC可使GPI脫落胰島素和磺脲類都能激活正常細胞的GPI-PLC胰島素抵抗時，胰島素較難激活GPI-PLC(EC50:1.9vs.5.1nM)，而亞莫利仍能激活(EC50亞莫利擬胰島素信號和作用途徑的假設(shè)模型亞莫利擬胰島素作用機制之二亞莫利：獨特雙重藥理作用DatafromHenry.EndocrinolMetabClin.1997;26:553-573-Gitlin,etal.AnnInternMed.1998;129:36-38-Neuschwander-Tetri,etal.AnnInternMed.1998;129:38-41MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Fonseca,etal.JClinEndocrinolMetab.1998;83:3169-3176

DatafromBell&Hadden.EndocrinolMetabClin.1997;26:523-537-DeFronzo,etal.NEnglJMed.1995;333:541-549-Bailey&Turner.NEnglJMed.1996;334:574-579MedicalManagementofType2Diabetes.4thed.Alexandria,Va:AmericanDiabetesAssociation;1998:1-139-Goldberg,etal.DiabetesCare21:1897-19031%~2%+++++HbA1c降低

作用于胰島素抵抗

作用于胰島素分泌1%~2%傳統(tǒng)磺脲類藥物0/+++++1%~2%雙胍類+++00.9~1.7%格列奈類0++0.5%~1.3%格列酮類+++00.5%~1%-糖苷酶抑制劑00亞莫利?亞莫利?—血糖、劑量依賴性促進胰島素分泌(μmol/L)葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利?藥物濃度DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41體外研究磺酰脲類可誘導B細胞在葡萄糖刺激下的胰島素分泌，因而稱為促泌劑MATTHEWC.RIDDLE.DiabetesCare.2008;31(2):S125-130.患者可接受高劑量的格列美脲治療100500248HbA1C降低最大效應(yīng)的比例（%）低血糖劑量（mg/天）亞莫利?4mg/天可達到最大降糖效應(yīng)

而不提高低血糖風險Schieletal.亞莫利?：4mg安全性與1mg相當亞莫利?與傳統(tǒng)磺脲類的結(jié)合位點不同給予亞莫利3mg/天(早晨)+甘精胰島素(睡前)初始劑量6IU/天，并滴定至FPG72-100mg/dL治療UKPDS16,6-年隨訪1995;28Suppl:S67-80.超越血糖全面關(guān)懷2001;17:467-731998;129:38-41SUR2A/Kir6.2007;76(1):111-8.研究顯示：亞莫利?4mg/天的治療有效且安全。SUR2A/Kir6.JClinEndocrinolMetab.不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合更有利格列本脲(10mg)胰島素分泌缺乏進一步加重疾病的進展胰島素分泌，因而稱為促泌劑亞莫利和優(yōu)降糖刺激胰島素分泌急性作用的比較預(yù)混人胰島素(70/30)亞莫利?：4mg安全性與1mg相當不良反應(yīng)安慰劑(n=74)亞莫利?1mg(n=78)4mg(n=76)低血糖(FPG<3.3mmol/L)0(0%)0(0%)0(0%)頭痛0(0%)0(0%)1(1.3%)惡心0(0%)2(2.6%)1(1.3%)皮疹0(0%)1(1.3%)0(0%)焦慮1(1.4%)0(0%)0(0%)視物模糊1(1.4%)0(0%)0(0%)DiabetesCare.1996;9(8):849-856研究顯示：亞莫利?4mg/天的治療有效且安全。在較低葡萄糖濃度時，優(yōu)降糖的促泌作用更強，而在較高葡萄糖濃度時，兩者作用相似亞莫利和優(yōu)降糖刺激胰島素分泌急性作用的比較Insulinsecretion(μU/ml)低血糖事件*(/1000患者·年)格列本脲(n=6789)

DiabetesMetabResRev.2001;17:467-73亞莫利?(n=6976)研究時間：4年*嚴重低血糖：定義為需要靜脈用葡萄糖或胰高糖素且證實血糖<2.8mmol/L的事件亞莫利?長期治療量優(yōu)化，低血糖風險小一針一片，平穩(wěn)降糖一項為期24周、開放性、單組研究入選了100例口服降糖藥物治療失敗的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，F(xiàn)PG≥140mg/dl)給予亞莫利3mg/天(早晨)+甘精胰島素(睡前)初始劑量6IU/天，并滴定至FPG72-100mg/dL治療無嚴重不良事件,無嚴重低血糖報告基線終點早餐前早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前3AM血糖（mg/dl）（2h）（2h）（2h）250200150100500169.1237.1172.8231.3175.4234.9219.3167.596.8168.3110.3199.4152.7209.7187.4121.3KawamoriR,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(1):97-102.亞莫利?—聯(lián)合應(yīng)用,減少胰島素用量46例男性2型糖尿病患者

(45-70

歲)接受格列美脲（亞莫利?）、二甲雙胍或二者聯(lián)合治療血糖控制不佳

(HbA1c>7.5%)加用預(yù)混人胰島素（70/30）治療治療6個月02468100.21U/kg

HbA1c(%)BaselineEndoftrialHbA1c7%0.51U/kg

0.42U/kg

預(yù)混人胰島素(70/30)

+安慰劑(n=8)0.82U/kgP<0.05預(yù)混人胰島素(70/30)+二甲雙胍(n=12)預(yù)混人胰島素(70/30)+格列美脲(n=14)預(yù)混人胰島素(70/30)+格列美脲＋二甲雙胍Kabadi&Kabadi.DiabetResClinPract2006;72(3):265-70.

一針一片，低血糖風險更小4548513901250100200300400500嚴重低血糖夜間低血糖癥狀性低血糖甘精胰島素+格列美脲NPH胰島素+格列美脲P<0.01P<0.01P=0.03(n=220)(n=223)發(fā)生低血糖患者數(shù)（%）PanCY,etal.DiabetesResClinPract.2007;76(1):111-8.亞莫利?(n=6976)1999;20:439.GLUT4的轉(zhuǎn)位受分子磷酸化狀態(tài)的調(diào)整二甲雙胍、噻唑烷二酮類、提示：亞莫利有增加胰島素敏感性的作用結(jié)合的3H磺脲類(最大%)DiabetesResClinPract.UKPDS結(jié)束10年隨訪JClinEndocrinolMetab.1995;28Suppl:S67-80.SUR1/Kir6.1999;7:139-153.中國糖尿病防治指南推薦的治療流程SUR2A/Kir6.EurHeartJ亞莫利改善周圍組織的胰島素敏感性亞莫利可有效控制空腹以及餐后血糖%ofinsulincontent亞莫利?:

唯一人體試驗證實不抑制心臟缺血預(yù)適應(yīng)磺脲類Klepzigetal.一針一片，不增加胰島素用量為期16周的隨機、對照、開放式、平行組、單中心研究納入的52例之前接受預(yù)混胰島素治療但HbA1C≥8.0%的2型糖尿病患者隨機分3組，接受甘精胰島素聯(lián)合格列美脲（3mg/天），或聯(lián)合格列美脲（3mg/天）+二甲雙胍（850mgbid），或維持之前預(yù)混胰島素治療R.Schieletal.ExpClinEndocrinolDiabetes.2008Jan;116(1):58-64P=0.009n=17n=18n=17一針一片，不顯著增加體重KawamoriR,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(1):97-102.聯(lián)合胰島素一項為期24周、開放性、單組研究入選了100例口服降糖藥物治療失敗的日本2型糖尿病患者(HbA1c：8.0-11.0%，F(xiàn)PG≥140mg/dl)給予亞莫利3mg/天(早晨)+甘精胰島素(睡前)初始劑量6IU/天，并滴定至FPG72-100mg/dL治療無嚴重不良事件,無嚴重低血糖報告起效更快、作用時間更長每天服用一次在較小的劑量下起到相同的降糖效果在相同劑量下較少刺激胰島素分泌心血管副作用少，致動脈粥樣硬化的可能性小胰島素分泌相對較少在脂肪和肌肉細胞中具有模擬胰島素的作用與-細胞上SUR的不同位點結(jié)合可不通過胰島素受體使IRS－1磷酸化，從而使信號下傳SUR選擇性更強亞莫利在治療上優(yōu)于第二代磺脲類謝謝亞莫利?:

唯一人體試驗證實不抑制心臟缺血預(yù)適應(yīng)磺脲類多中心，雙盲研究，45位冠心病患者，隨機分成3組(每組15位患者)，使用亞莫利?，格列本脲及安慰劑，觀察ST段變化。不同治療對球囊阻塞后ST段壓低的影響%平均ST段變化Klepzigetal.EurHeartJ1999;20:439.指南推薦：

不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合2007年AACE指南不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合更有利2008年中國指南由于不同種類口服降糖藥物作用的環(huán)節(jié)不同，在臨床上常常需要口服藥聯(lián)合治療2008年ADA/EASD共識不同作用機制的降糖藥物聯(lián)合可達到最大的協(xié)同作用亞莫利?與傳統(tǒng)磺脲類的結(jié)合位點不同K+K+亞莫利?（格列美脲）格列苯脲溶解作用格列苯脲格列美脲65kDa140kDa65kDa140kDa

細胞膜磺酰脲受體鉀通道KramerW,etal.DiabetesResClinPract.1995;28Suppl:S67-80.0102030405060708090

分鐘亞莫利?格列本脲10080604020結(jié)合的3H磺脲類(%)結(jié)合的3H磺脲類(最大%)亞莫利

格列本脲051015202530354045分鐘80604020100亞莫利與受體的結(jié)合速度比優(yōu)降糖快2.5-3倍亞莫利與結(jié)合受體的解離速度比優(yōu)降糖快8-9倍50150250血糖Amaryl02040胰島素分泌量

8am12noon