胃食管反流病知識及治療

胃食管反流病一、引言為了對胃食管反流病(GERD)的臨床證據(jù)進(jìn)行綜合評估和對診斷、治療中的爭議作出應(yīng)答，八位對GERD和GERD相關(guān)疾病治療和調(diào)查很有研究的臨床胃腸病專家被召集在一起組成專門小組。這一小組的產(chǎn)生反映了增長中的認(rèn)識，即專家有責(zé)任將最新的相關(guān)準(zhǔn)確指南傳輸給同行。專家小組認(rèn)明了下列最迫切需要教學(xué)的領(lǐng)域：●在GERD處理中非處方藥治療起什么作用？●Barrett食管病人發(fā)生腺癌的危險(xiǎn)性有多大？●胃底折疊術(shù)對術(shù)后對進(jìn)一步內(nèi)科治療需求有何影響？是否影響食管腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性？●GERD病人何時(shí)需要進(jìn)行轉(zhuǎn)診、內(nèi)鏡檢查或手術(shù)？●GERD內(nèi)鏡治療有效的證據(jù)是什么？●不同質(zhì)子泵抑制劑的療效是否存在重要的臨床差異？●GERD與食管外肺部癥狀有什么關(guān)系？該專門小組遵從和評估了現(xiàn)有證據(jù)，取得了可被同行和公眾共享的推薦共識。二、胃食管反流病的特征GERD是高流行率的胃腸道疾病，是臨床實(shí)踐中遇到的最常見疾病之一。GERD的診斷是根據(jù)胃和十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起多種癥狀和體征的聯(lián)合臨床表現(xiàn)。燒心是GERD的最主要癥狀，其他表現(xiàn)包括反酸和吞咽困難。一些GERD病人可無癥狀，而另一些可有非典型的癥狀，包括心絞痛樣疼痛或呼吸道癥狀。雖然暫時(shí)或偶爾燒心很常見，但GERD病人有頻發(fā)、反復(fù)和長期的反流癥狀，通常發(fā)生在夜間。(一)病理生理學(xué)有短暫燒心(如餐后)的個(gè)體與GERD病人間的病理生理學(xué)基礎(chǔ)差異尚不清楚。反流的發(fā)生可由于下食管括約肌(LES)短暫松弛、LES壓力降低而致自發(fā)性反流或腹壓的增加。健康個(gè)體平均LES壓力稍高于GERD病人，但僅根據(jù)LES壓力不足以預(yù)測GERD。反流物清除(食管蠕動)和酸抵抗(唾液pH、食管上皮、碳酸氫鹽分泌)是重要因素，胃液特性和產(chǎn)生的胃液量也被認(rèn)為在GERD的發(fā)病機(jī)制中起作用。與反流有關(guān)的外源性因素包括飲食、吸煙和某些藥物。GERD的并發(fā)癥有多種，包括糜爛性食管炎、食管狹窄、食管潰瘍、Barrett食管(食管腸化生)、肺吸入和食管腺癌。(二)疾病的負(fù)擔(dān)GERD可發(fā)生于所有年齡的人，雖然中老年人最常就醫(yī)。一些并發(fā)癥的發(fā)生率因性別、種族不同而有差異。例如與女人相比，男人食管炎的發(fā)病率高1倍，Barrett食管高10倍以上。與非白種人相比，白種人Barrett食管和食管癌的發(fā)病率高數(shù)倍。GERD的流行病學(xué)評估用燒心作為測量標(biāo)志。1976年在美國健康成人進(jìn)行的橫斷性調(diào)查顯示，7%的個(gè)體每天有燒心，14%每周有燒心，15%每月有燒心。孕婦的燒心率最高。GERD癥狀人群研究的系統(tǒng)性綜述顯示，燒心和/或反流的發(fā)生率為10%-48%。近來的調(diào)查表明，在美國大約六千一百萬以上的人每月至少有一次燒心。進(jìn)一步證據(jù)表明，大約一千八百萬人每周至少服用2次治療消化不良的藥物。2000年調(diào)查1000例每周至少有1次燒心癥狀的成人表明，65%白天和夜間均有燒心。(三)生活質(zhì)量GERD對健康相關(guān)生活質(zhì)量(HR-QOL)有顯著的負(fù)面影響。GERD病人常訴說有睡眠、工作和社會活動的干擾。在一項(xiàng)至少有3個(gè)月癥狀的研究中，通過測量胃腸癥狀、一般康樂、總體健康、活力和抑郁等指標(biāo)，顯示了低基線水平的HR-QOL。在近來一項(xiàng)533例有6個(gè)月GERD癥狀的研究中，GERD病人的精神康樂比糖尿病或高血壓病人更差。在上述兩項(xiàng)研究中，成功治療后HR-QOL得到很大改善。(四)診斷完整而準(zhǔn)確的病史是GERD診斷的基礎(chǔ)。雖然在大多數(shù)病人中，癥狀(燒心、反酸)可為診斷提供基礎(chǔ)，但在一些病人中GERD癥狀必須與胃部疾病、食管感染性或運(yùn)動性疾病、膽道疾病所致的癥狀鑒別。有相應(yīng)病史和臨床表現(xiàn)者需及早考慮冠狀動脈疾病。一般如果病史很典型,經(jīng)驗(yàn)性治療后癥狀減輕就足以作出GERD診斷。食管鋇劑造影可顯示反流(表1)。需注意的是，吞鋇后無反流證據(jù)并不能排除GERD,有反流存在也不能確立診斷。食管24小時(shí)動態(tài)pH檢測能紀(jì)錄到pH值≤4，將此pH值與癥狀聯(lián)系,就能夠確定癥狀的原因。另一確立癥狀與反流關(guān)系的方法是Bernstein試驗(yàn)。將生理鹽水滴入食管中段，然后改成0.1N的鹽酸。如果酸暴露后4-5分鐘出現(xiàn)不適，而改成生理鹽水后癥狀迅速減輕，則提示反流是胸痛的病因。雖然食管鋇劑造影可顯示食管狹窄或深的潰瘍，但這一檢查方法對糜爛不敏感。內(nèi)鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)GERD常見的表淺潰瘍和糜爛。內(nèi)鏡觀察到的其他表現(xiàn)如充血、水腫、脆性主觀性太大，不能用于GERD的診斷。大約半數(shù)GERD病人的食管肉眼觀察正常。LES壓力測定作為診斷GERD的試驗(yàn)是不敏感的，不到25%的GERD病人有低靜息壓(<10mmHg)。食管壓力測定僅被用于放置動態(tài)pH測定探頭和指導(dǎo)手術(shù)。(五)GERD的治療治療目的是解除、預(yù)防癥狀和并發(fā)癥。治療包括內(nèi)科、外科和內(nèi)鏡治療，具體措施有調(diào)整生活方式、提高胃pH、增加食管清除、減少胃內(nèi)容物、增加胃排空和在一些病人中增加LES張力。根據(jù)專家的意見，調(diào)整生活方式較少有效，可能因?yàn)榈綄＜姨幘驮\時(shí)，病情已較重，病人已有了治療體驗(yàn)。病人的準(zhǔn)備狀況是治療成功的一個(gè)重要因素，尋求GERD癥狀治療的個(gè)體有作更積極診治的準(zhǔn)備。全科醫(yī)生在幫助病人用最恰當(dāng)?shù)姆椒ㄌ幚鞧ERD或GERD相關(guān)癥狀方面起關(guān)鍵作用。表1.GERD診斷的評估窮證明歸反流詞:熱●霉食管脫鋇餐斗檢查辣●戚24篇圈小時(shí)驗(yàn)動態(tài)慣pH懶試驗(yàn)加確定勞GE東RD鳥是癥斃狀的主病因鍵:珠●兄Be衛(wèi)rn糟st小ei蒸n棕試驗(yàn)瓜●桂與癥淘狀相派聯(lián)系講的谷24橋追小時(shí)吸pH并試驗(yàn)乞食管飲損傷肢:嫂●料食管要鋇餐飾檢查俗●遮內(nèi)鏡劇檢查三、用非處方藥治療輕-中度癥狀GERD病人的效果證據(jù)常用于GERD治療的非處方藥包括抗酸劑、海藻酸鹽/抗酸劑聯(lián)合制劑、H2-受體拮抗劑(H2-RAs)、H2-RA/抗酸劑聯(lián)合制劑。為了評估這些治療方案的療效，對隨機(jī)、安慰劑作對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了復(fù)審，核查了臨床觀察的終結(jié)點(diǎn)(如GERD或GERD相關(guān)征像)。只報(bào)道生理性或中間性終結(jié)點(diǎn)如胃pH、胃酸分泌的研究被排除。(一)抗酸劑對抗酸劑療效進(jìn)行評估的臨床試驗(yàn)很少。有3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑作對照的臨床試驗(yàn)評估了抗酸劑。其中的一項(xiàng)提示抗酸劑有效；而另兩項(xiàng)與安慰劑相比，抗酸劑在燒心嚴(yán)重度和頻度方面未能改善總積分和反流。這些研究樣本較小，且其結(jié)果不是意圖治療分析(ITT)。近來進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑作對照的1640例病人的臨床試驗(yàn)克服了上述研究的不足，這項(xiàng)研究比較了H2-RA/抗酸劑聯(lián)合制劑治療與單一法莫替丁或抗酸劑治療。在這一研究中，接受抗酸劑治療組總的癥狀改善情況顯著優(yōu)于安慰劑組。(二)海藻酸鹽/抗酸劑聯(lián)合制劑海藻酸鹽與低劑量抗酸劑聯(lián)合治療的研究結(jié)果表明，其與安慰劑相比可顯著改善輕-中度GERD的癥狀。臨床研究表明，海藻酸鹽加抗酸劑的積極治療在減輕GERD癥狀如燒心、疼痛和預(yù)防燒心和愈合食管炎方面優(yōu)于安慰劑。更多研究對海藻酸鹽／抗酸劑聯(lián)合治療與單一抗酸劑或安慰劑治療進(jìn)行比較，無研究顯示海藻酸鹽/抗酸劑聯(lián)合優(yōu)于抗酸劑。(三)H2-受體拮抗劑非處方藥(OTC)H2-RAs臨床試驗(yàn)調(diào)查了法莫替丁、西米替丁、尼扎替丁和雷尼替丁的療效。至少10項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，H2-RAs對改善輕-中度GERD癥狀的療效顯著優(yōu)于安慰劑。H2-RA每日1次或2次口服，療程4周證明是有效的。此外，H2-RA于餐前30-60min口服預(yù)防餐后癥狀優(yōu)于安慰劑。H2-RA可使50%-70%的病人癥狀顯著改善。一般，等效量H2-RAs之間的療效差異很小。H2-RAs臨床試驗(yàn)的質(zhì)量高于抗酸劑或海藻酸鹽/抗酸劑試驗(yàn)。研究包括了大樣本病例，采用了設(shè)計(jì)良好的臨床終結(jié)點(diǎn)。與其他OTC藥物試驗(yàn)一樣，安慰劑效應(yīng)很明顯，但由于統(tǒng)計(jì)學(xué)勢力的增加和研究質(zhì)量的提高，H2-RAs試驗(yàn)的結(jié)果提供了有力證據(jù)。這些結(jié)果提示，與安慰劑相比，H2-RAs可有效治療定時(shí)的燒心和餐后燒心。盡管OTCH2-RAs與安慰劑相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，但這些研究有一些限制。觀察到的癥狀改善率僅是中等度(60%-70%)；在多數(shù)研究中，不清楚是否存在糜爛性食管炎。因?yàn)槊訝€性食管炎與癥狀復(fù)發(fā)相關(guān)需重要考慮。H2-RA用于正常劑量H2-RA或質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療病人“酸突破癥狀”也缺乏特別研究。最后，所有這些抗酸劑和H2-RA的研究均為短療程試驗(yàn)(4周),這些藥物已被批準(zhǔn)短期應(yīng)用，但GERD是一種慢性病。FACT研究(見下)以其大樣本、療效高而與上述研究形成差別。例如在H2-RA組，72%的病人有很好/良好的療效。(四)H2-RA/抗酸劑聯(lián)合制劑與單一H2-RA或抗酸劑治療這一近來的臨床對照研究評估了1640例病人，隨機(jī)接受法莫替丁10mg/抗酸劑聯(lián)合的片劑(famotidine/antacidcombinationtablet，F(xiàn)ACT)的病人410例，單一法莫替丁治療411例，單一抗酸劑治療411例，安慰劑治療115例。醫(yī)生指示病人有餐后燒心癥狀時(shí)，服用分配的藥物，并在1小時(shí)內(nèi)每隔5分鐘紀(jì)錄一次燒心癥狀改善的情況，然后每隔1小時(shí)紀(jì)錄1次至8小時(shí)。有效的結(jié)果是根據(jù)6281次燒心發(fā)作，90%的燒心發(fā)生于清醒時(shí)(7:00-23:00)。FACT組癥狀改善顯著快于法莫替丁組(P=0.001;OR=1.42;95%CI=1.17-1.73)或安慰劑組(P<0.001;OR=1.59;95%CI=1.31-1.94),但與抗酸劑組相比差異無顯著性。FACT治療與其他治療相比有顯著的更長時(shí)間的癥狀改善(與H2-RA相比，P<0.05;與抗酸劑或安慰劑相比，P<0.01)。這些對比中的比數(shù)比表明，F(xiàn)ACT組維持足夠癥狀改善時(shí)間分別是服用H2-RA(95%CI=1.26-1.92)、抗酸劑(95%CI=1.31-1.95)或安慰劑(95%CI=1.77-2.62)的2.15倍以上?？傮w上，多數(shù)接受FACT治療的病人有很好或良好的癥狀改善。FACT中的抗酸劑具有抗酸劑快速緩解癥狀、H2-RA長久維持的聯(lián)合作用。FACT另一益處是與其它3組相比，在服藥后的8小時(shí)內(nèi)顯著減少了補(bǔ)救服藥(抗酸劑)，顯著延長了需要補(bǔ)救服藥的時(shí)間。表2.非處方藥治療GERD的療效駁●講預(yù)防愚和快誘速改船善癥您狀嶄●擊降低沙癥狀折頻度獄和程膝度飼●脂在治晃療中要的作屢用桃-只初始攏治療休(走指征拉被批售準(zhǔn)，坊循證蛛)

銀-侵服用度PP列I育者有勝“梢酸突芝破癥爭狀喚”(跑無證及據(jù)霧)杰●后局限灶性愛-婆僅上樸述土60江%-園70丘%兔的病件人有介效紀(jì)-檔在糜務(wù)爛性孟食管贊炎中售的作嘗用不攤清楚殊-嚼被批泄準(zhǔn)短娛期應(yīng)犬用和識試驗(yàn)總(2天-4報(bào)周蹤)FACT研究中各組的治療結(jié)果可以與上述一些研究作比較。例如FACT試驗(yàn)中抗酸劑組總的癥狀改善率顯著高于安慰劑組(抗酸劑組很好/良好癥狀改善率72%，安慰劑組為64%，P≤0.004)?？顾釀┰诳炀徑獍Y狀、維持癥狀緩解時(shí)間和總的評估方面顯著優(yōu)于安慰劑。FACT試驗(yàn)中H2-RA組的療效與抗酸劑組相似(H2-RA組很好/良好癥狀改善率75%，安慰劑組為65%，P≤0.004)?！綩TC藥物治療與GERD:結(jié)論與推薦】隨機(jī)臨床研究表明，60%-70%的病人用中和胃酸或抑制胃酸分泌的OTC藥物治療有效。在評估用于治療GERD的OTC藥物療效時(shí)，選擇恰當(dāng)?shù)慕K結(jié)點(diǎn)是臨床研究質(zhì)量的要素。例如，早年研究發(fā)現(xiàn)，“食管炎愈合”的總積分服用抗酸劑者與服用安慰劑者相似。而近年以臨床癥狀改善作為終結(jié)點(diǎn)的研究顯現(xiàn)了單一抗酸劑或與H2-RA聯(lián)合治療的優(yōu)勢。早年抗酸劑治療研究的顯著特征是樣本小，從而有可能因統(tǒng)計(jì)學(xué)效應(yīng)不足而未能夠顯示出療效上的差異。這些試驗(yàn)中顯著的安慰劑效應(yīng)進(jìn)一步支持上述觀點(diǎn)?？色@得最佳證據(jù)表明，OTC藥物治療GERD癥狀起有意義的作用(表2)。對病程不超過4周的燒心病人，OTC藥物治療可獲得快速、有效和安全的癥狀緩解。根據(jù)FACT研究，在癥狀改善方面抗酸劑或H2-RA與安慰劑相比，有7%絕對獲益增加(ABI)，而抗酸劑與H2-RA的聯(lián)合則有9%ABI。有足夠樣本大小的登記的試驗(yàn)表明，抗酸劑、低劑量H2-RA和海藻酸鹽/抗酸劑治療的癥狀改善率顯著高于安慰劑。但這些藥物治療的絕對獲益相對較小。抗酸劑比H2-RA獲得更快的癥狀改善，但H2-RA獲得更持久的療效。這兩種藥物聯(lián)合與單一藥物相比可增加療效。OTCH2-RA藥物對PPI治療中“酸突破癥狀”的療效尚未在臨床研究中得到證實(shí)。一項(xiàng)12例服用奧美拉唑(20mgbid,7天)的正常志愿者研究顯示，OTCH2-RA對“夜間酸突破”的療效優(yōu)于睡前服用奧美拉唑或安慰劑。確定每一病人癥狀嚴(yán)重程度和意義是內(nèi)科醫(yī)師的作用。OTC藥物可用于進(jìn)餐激發(fā)、不常發(fā)生的燒心。如有頻發(fā)的燒心或存在報(bào)警癥狀，則應(yīng)從全科醫(yī)師處轉(zhuǎn)診至胃腸科醫(yī)師。四、Barrett食管病人中發(fā)生腺癌的危險(xiǎn)性慢性胃食管反流的一個(gè)常見和潛在的嚴(yán)重后果是食管原有鱗狀上皮被化生的柱狀上皮增殖所替代，這一狀況被稱為Barrett食管。這種化生上皮可能進(jìn)展至腺癌，過去30年中，這種腫瘤的發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家特別在男性中有非常顯著增加。早期研究顯示，Barrett食管與腺癌中度相關(guān)。近來一篇廣為發(fā)行的研究報(bào)道顯示，每周有1次以上燒心、反流或兩種癥狀的GERD病人，其發(fā)生食管腺癌的危險(xiǎn)性增加7.7倍。這一研究同時(shí)顯示，癥狀嚴(yán)重程度和頻度增加、病程超過20年病人發(fā)生食管腺癌的危險(xiǎn)性增加至43.5倍。這些資料加重了GERD發(fā)生癌危險(xiǎn)性的憂慮。Barrett食管發(fā)生癌被認(rèn)為是始于胃食管反流。酸損傷鱗狀上皮而導(dǎo)致鱗狀上皮再生性愈合或被化生上皮所取代。酸反流除這些結(jié)果外，其它作用尚不清楚。然而關(guān)于反流在癌發(fā)生中的已知作用提示，為了預(yù)防嚴(yán)重的臨床后果，胃食管反流應(yīng)該被視為潛在的病因和盡可能早的積極治療。Barrett食管發(fā)生癌的危險(xiǎn)性隨食管柱狀上皮的范圍而異。短段Barrett食管的定義是食管柱狀上皮長度小于3cm。傳統(tǒng)Barrett食管的定義是長度等于3cm。從Barrett食管進(jìn)展為癌的危險(xiǎn)性在235例有化生的病人中進(jìn)行了前瞻性評估。這一研究結(jié)果提示，癌的發(fā)生率隨化生范圍的增加而上升，但各組間癌發(fā)生率差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在缺乏更明確研究的情況下，短段或長段Barrett食管應(yīng)作同樣處理。Barrett食管病人發(fā)生食管癌的估計(jì)危險(xiǎn)性為約1%。然而，近來的證據(jù)提示，與Barrett食管相關(guān)的癌發(fā)生危險(xiǎn)性由于文章發(fā)表的偏倚而估計(jì)過高。流行病學(xué)資料表明，Barrett食管病人中真正的癌發(fā)生率遠(yuǎn)沒有過去認(rèn)為的這么高，接近0.4%,而不是過去報(bào)道的1%-2%。如果這一數(shù)據(jù)正確，將影響B(tài)arrett食管的臨床處理。計(jì)算機(jī)模型顯示，癌發(fā)生危險(xiǎn)性大于1%需要每年一次內(nèi)鏡檢查監(jiān)測；0.5%的危險(xiǎn)性需要每4-5年一次內(nèi)鏡監(jiān)測；而低于0.2%的危險(xiǎn)性則無必要進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測。過高的癌危險(xiǎn)性評估也可能被Barrett食管的患病率所反映，患病率大約是發(fā)病率的10倍。因此多數(shù)有Barrett化生發(fā)生癌的病人第一次就發(fā)現(xiàn)有這兩種病變，從而可產(chǎn)生感覺上的強(qiáng)力相關(guān)的潛在偏倚?；谀臧┌l(fā)生危險(xiǎn)性0.5%和篩查可減少50%危險(xiǎn)性的假設(shè)，Barrett食管病人中檢測和理論上預(yù)防癌需要治療的數(shù)量(NNT)為400。為了取得臨床效果，在Barrett食管病人中的這種治療應(yīng)該是方便、低費(fèi)用和低危險(xiǎn)性的。不典型增生是組織學(xué)診斷，可分成低度和高度。對低度不典型增生很少有前瞻性研究資料，對組織病理學(xué)解釋，存在顯著主觀性。有高度不典型增生的Barrett食管病人發(fā)生癌的危險(xiǎn)性顯著增加。一項(xiàng)76例高度不典型增生的病人5年累計(jì)癌發(fā)生率為59%；另一75例病人研究7.3年的癌發(fā)生率為16%，這一研究對高度不典型增生的診斷缺乏外部驗(yàn)證；Mayo臨床中心的研究發(fā)現(xiàn)介于中間的5年累計(jì)癌發(fā)生率32%。這些研究中癌發(fā)生率有顯著的差異。歷史上，食管不典型增生的治療與GERD相同。如同本文前面部分所示，癥狀控制-一項(xiàng)差預(yù)測反流控制的指標(biāo)，被作為臨床研究最常用的終結(jié)點(diǎn)。結(jié)果，這些研究對照不足，以致難以評估酸控制對Barrett食管進(jìn)展的影響。然而，近來的一項(xiàng)研究顯示，食管中的胃酸正常化可減輕Barrett食管的細(xì)胞增殖。令人感興趣的是這一研究顯示，盡管癥狀得到改善，但PPI并不保證可達(dá)到降低增殖的pH正常化。酸控制需要達(dá)到什么程度和維持多長時(shí)間的問題仍有待于大樣本臨床研究結(jié)果。【Barrett食管發(fā)生腺癌的危險(xiǎn)性：結(jié)論和推薦】Barrett食管發(fā)生癌的估計(jì)危險(xiǎn)性仍有爭議，雖已清楚，危險(xiǎn)性比以往認(rèn)為的要低，在Barrett食管病人中死于食管癌的并不常見。此外，尚無治療被顯示可預(yù)防癌。部分病人和內(nèi)科醫(yī)師的期望可能導(dǎo)致多數(shù)病人的不必要內(nèi)鏡檢查。全科醫(yī)師和專科醫(yī)師需要意識到這些病人有相對低的腺癌危險(xiǎn)性。應(yīng)該努力告知非專業(yè)和專業(yè)人員，GERD并不必然導(dǎo)致癌。Barrett食管病人的處理指南已重新修改，反映了這些病人中較低的估計(jì)危險(xiǎn)性。需要注意的是，尚無經(jīng)過驗(yàn)證的可延長病人生存或提高生活質(zhì)量的Barrett食管處理策略。五、手術(shù)胃底折疊術(shù)對內(nèi)科治療需求和食管腺癌危險(xiǎn)性的影響抗反流手術(shù)通過將胃底纏繞食管而恢復(fù)括約肌功能，這種手術(shù)被稱為胃底折疊術(shù)。熟練的醫(yī)師執(zhí)行這一手術(shù)，將恢復(fù)下食管括約肌，減少反流，愈合消化性食管炎，并有可能使消化性狹窄逆轉(zhuǎn)。手術(shù)對降低與Barrett食管相關(guān)癌的作用仍有爭議。胃底折疊術(shù)可預(yù)防癌的機(jī)制被認(rèn)為是通過阻止酸反流入遠(yuǎn)端食管，這也是內(nèi)科治療的目的。在Barrett食管發(fā)生過程中，酸和膽鹽可能起協(xié)同作用，潛在誘導(dǎo)癌變(表3)。雖然長期酸暴露增加Barrett食管上皮分化，但間斷酸和膽鹽暴露增加增殖而不改變分化。遠(yuǎn)端食管酸正?；档驮鲋?，增加分化。與提示胃底折疊術(shù)起保護(hù)作用相反，一些研究提示，手術(shù)可能未能預(yù)防腺癌。例如手術(shù)后食管上皮增殖并未改變；抗反流手術(shù)后，作為增殖機(jī)制的細(xì)胞凋亡抑制也未改變；雖然膽鹽和酸可能促進(jìn)增殖，但膽鹽對增殖的影響可被酸阻斷。確實(shí)，在一項(xiàng)胃切除后病人的研究中，無酸的膽鹽反流并不增加短段或長段Barrett食管。遺憾的是，胃底折疊術(shù)預(yù)防Barrett食管癌變的作用還未得到研究。Mayo臨床中心對113例接受抗反流手術(shù)的病人進(jìn)行的一項(xiàng)研究，平均隨訪時(shí)間為6.5年，食管癌的發(fā)生率與未接受手術(shù)人群相同。這一研究對象的選擇為非隨機(jī)性，也沒有對照組。值得注意的是，手術(shù)有很高的病殘率(36%)和死亡率(0.9%)。表3.手術(shù)對Barrett食管潛在的益處或中性結(jié)局毒手術(shù)淋減少皆Ba芒rr聲et變t毛食管映病人坑癌癥鈴發(fā)生迫危險(xiǎn)忘性的族贊成廊和反祖對證土據(jù)架為什我么手低術(shù)可峽以預(yù)悄防癌臥癥送為什游么手糖術(shù)不雷能預(yù)土防癌點(diǎn)癥概●躁酸和考膽鹽趕在戴Ba器rr銜et尖t殲食管霞的發(fā)舞展中擺起協(xié)亂同作道用，考能誘乏導(dǎo)癌這發(fā)生殺；史●譽(yù)抗反蛙流手潮術(shù)后河凋亡蘿的抑但制無悠變化幼；猶●翼間斷尋的酸六促進(jìn)號增殖室頻率改不伴零有分館化的占改變擠；上●頃手術(shù)霜后肚Ba沃rr維et將t'立s草上皮集的增積殖無鑒變化飽；沿●雜膽鹽僚誘導(dǎo)頂Ba帥rr暖et貴t余食管糾細(xì)胞想增殖大；蕩●附膽鹽連和酸政互相它阻斷噸對嘗Ba鴿rr再et貨t'饅s觸上皮決和降竄低增和殖的告影響嫂；拐●換遠(yuǎn)端箏食管弦酸度封正常賴化減欲少細(xì)豬胞增樹殖，等促進(jìn)借分化牛。夕●筍胃切濁除術(shù)辛(赤和膽特汁反喪流京)晉病人娛的研館究未孫顯示額食管級癌發(fā)爽生危耍險(xiǎn)性蔬增加境。在一項(xiàng)前瞻性研究中，59例BE病人被隨機(jī)分配內(nèi)科治療(PPI)或外科治療，隨訪1-11月。內(nèi)科治療組中有5例發(fā)展為異型增生，每組各有1例發(fā)展為原位癌。該研究病例較少，兩組間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在瑞典，對32年來接受抗反流手術(shù)的全部病人(n=66,965)進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺躁?duì)列研究。沒有接受手術(shù)病人(治療方案不詳)食管腺癌的發(fā)生率是普通人群的6倍，并隨時(shí)間而增加；而接受手術(shù)病人食管腺癌的發(fā)生率是普通人群的14倍。接受手術(shù)病人傾向有較高的癌癥發(fā)生率。但這一研究可能存在手術(shù)組病人病情較重的偏倚。盡管有缺點(diǎn)，該結(jié)果顯示手術(shù)后腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)并未降低。手術(shù)是否能夠消除內(nèi)科治療的需求也有爭論。內(nèi)科治療需求減少必須與手術(shù)后顯著的病殘率和死亡率危險(xiǎn)進(jìn)行平衡。非對照的手術(shù)資料顯示，病人緩解率可高達(dá)92%-97%。較大樣本的手術(shù)和PPI治療對照試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者緩解率相同。在一項(xiàng)為期5年的隨訪研究中，310例糜爛性食管炎病人隨機(jī)分為奧美拉唑治療或胃底折疊術(shù)治療，如果內(nèi)科治療組不調(diào)整藥物劑量，則手術(shù)組的有效率顯著較高，如果允許內(nèi)科治療組調(diào)整PPI劑量，則兩組治療效果無顯著差異。一項(xiàng)80例接受胃底折疊術(shù)的社區(qū)病人短期研究顯示，32%的病人又恢復(fù)服用OTC藥物和處方藥物治療。在一項(xiàng)為期5年的隨訪研究中，62%隨機(jī)手術(shù)治療病人用內(nèi)科治療控制癥狀。在另一項(xiàng)為期5年的研究中，500例由外科專家手術(shù)的病人，11%需經(jīng)常內(nèi)科治療，3.9%因吞咽困難而再次手術(shù)。另一項(xiàng)研究對198例接受胃低折疊術(shù)病人進(jìn)行為期32個(gè)月的評價(jià)，手術(shù)后病人有中等度癥狀，包括胃脹氣(12%)、腹瀉(9%)、惡心(5%)和吞咽困難(6%)。一項(xiàng)類似的研究報(bào)道，對127例接受胃底折疊術(shù)的病人進(jìn)行長期內(nèi)鏡隨訪(中位值77個(gè)月)，結(jié)果顯示有更高的副反應(yīng)率(31%病人長期吞咽困難)，13%的病人術(shù)后需要PPI或H2RA治療。這些研究結(jié)果顯示了抗反流手術(shù)副作用和手后需要繼續(xù)內(nèi)科治療的情況。胃脹氣、吞咽困難和腸脹氣約在三分之一接受手術(shù)的病人中發(fā)生，這對術(shù)后的生活質(zhì)量產(chǎn)生有意義的影響。另一項(xiàng)對VA數(shù)據(jù)庫進(jìn)行大規(guī)模調(diào)查的研究評估了1147例接受Nissen胃底折疊術(shù)的糜爛性食管炎病人結(jié)局，包括605例(53%)糜爛性食管炎、542例(47%)食管潰瘍或消化性狹窄。該隊(duì)列與34,578例未曾接受胃底折疊術(shù)的糜爛性食管炎病人進(jìn)行比較。手術(shù)組病人吞咽困難和術(shù)后綜合征發(fā)生率較高，門診和檢查次數(shù)更多。而且，也未顯著減少食管腺癌發(fā)生或預(yù)防過去無狹窄病人發(fā)生食管狹窄?！疚傅庄B術(shù)對癌癥發(fā)生危險(xiǎn)的影響和內(nèi)科治療：結(jié)論和推薦】最佳資料顯示，大約40%接受胃底折疊術(shù)病人在長期隨訪后，燒心癥狀消失，也無需內(nèi)科治療?；謴?fù)內(nèi)科治療病人的比例在研究延續(xù)到5年時(shí)為11%-32%，10年時(shí)>60%。對癌發(fā)生資料進(jìn)行的復(fù)審不支持采用手術(shù)治療預(yù)防食管腺癌。最近流行病學(xué)資料提示，手術(shù)治療病人的癌癥發(fā)生率與未手術(shù)病人相同。在無并發(fā)癥的GERD中，胃底折疊術(shù)的死亡率和病殘率顯著高于發(fā)生腺癌的危險(xiǎn)性?；谖ｋU(xiǎn)性/益處平衡，不推薦用手術(shù)治療來免除內(nèi)科治療或減少腺癌發(fā)生。外科手術(shù)可作為某些特定GERD病人的替代治療方案，但需要協(xié)同努力對內(nèi)科醫(yī)生作有關(guān)腹腔鏡下胃底折疊術(shù)的潛在好處和危險(xiǎn)的教學(xué)。應(yīng)告知病人不能期望他們將來不再需要內(nèi)科治療或無GERD癥狀。預(yù)期發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)可促使GERD病人尋求外科手術(shù)，但“預(yù)防癌癥”并非是手術(shù)治療可接受的一項(xiàng)指征。六、轉(zhuǎn)診進(jìn)行內(nèi)鏡檢查、會診和抗反流手術(shù)幾個(gè)共識小組已提出了GERD推薦內(nèi)鏡檢查的指征(表4)。多數(shù)指南建議，長期反流或藥物治療失敗時(shí)應(yīng)用內(nèi)鏡檢查評估食管粘膜。內(nèi)鏡檢查在基層診療中心的作用有三方面：1)評價(jià)癥狀存在和嚴(yán)重程度；2)確定與GERD嚴(yán)重程度相適應(yīng)的治療；3)確立預(yù)后。有幾項(xiàng)研究評估了內(nèi)鏡檢查在發(fā)現(xiàn)和評價(jià)疾病中的應(yīng)用。雖然這些資料存在矛盾，但總的結(jié)論是癥狀不能預(yù)測糜爛性食管炎，半數(shù)有GERD癥狀的病人上消化道內(nèi)鏡檢查(EGD)結(jié)果陰性。在一組從46名內(nèi)鏡醫(yī)師獲得的資料中，糜爛性食管炎分級與燒心嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，但存在明顯重疊。另一項(xiàng)有效研究發(fā)現(xiàn)，燒心嚴(yán)重程度與糜爛性食管炎不相關(guān)，因?yàn)?8%的病人是非糜爛性反流病。當(dāng)確定與GERD嚴(yán)重程度相適合的治療作為目標(biāo)時(shí)，內(nèi)鏡檢查作用有限。一項(xiàng)轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)生的598例GERD病人中進(jìn)行的前瞻性研究顯示，EGD發(fā)現(xiàn)BE或糜爛性食管炎病人中74%增加藥物治療，而EGD發(fā)現(xiàn)正常的病人中僅35%增加藥物治療。另一項(xiàng)742例GERD病人的前瞻性研究顯示，在EGD后，大多數(shù)病人不考慮內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)而轉(zhuǎn)為PPI治療。應(yīng)用內(nèi)鏡檢查結(jié)果來確定GERD相應(yīng)治療存在若干不足。雖然治愈嚴(yán)重度高的食管炎更困難，但PPIs治愈率為80%-90%。在社區(qū)中，嚴(yán)重的食管炎很少見，提示在大多數(shù)病例中內(nèi)鏡評價(jià)不能提供有用的信息。治療的主要目的是緩解癥狀。由于在內(nèi)鏡檢查前推薦PPI試驗(yàn)治療以及非糜爛性和糜爛性反流病變的治療相同，所以內(nèi)鏡檢查對治療的幫助不大。內(nèi)鏡檢查對復(fù)發(fā)預(yù)后的評價(jià)問題在兩項(xiàng)獨(dú)立研究中(共455例)進(jìn)行了研究，PPI中斷后的復(fù)發(fā)與內(nèi)鏡下嚴(yán)重程度分級顯著相關(guān)。然而，這些資料應(yīng)根據(jù)非糜爛性病變病人有相同復(fù)發(fā)率這一實(shí)際情況考慮，兩組病人都是根據(jù)癥狀進(jìn)行的治療。那些BE和腺癌高危人群(≥50歲白人，有長期GERD癥狀)應(yīng)接受內(nèi)鏡監(jiān)測。一項(xiàng)病例-對照研究對79例BE與非BEGERD病人和因其它原因內(nèi)鏡檢查的病人作了比較。結(jié)果顯示，有BE的病人發(fā)生反流癥狀年齡早于對照組，而且癥狀更嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間更長。一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生BE的幾率與癥狀的持續(xù)時(shí)間顯著相關(guān)。然而，該研究結(jié)果有限，因?yàn)榇_診假設(shè)的BE是依靠內(nèi)鏡所見而不是組織學(xué)所見。一項(xiàng)在瑞典全國范圍內(nèi)進(jìn)行的病例-對照研究顯示，反流癥狀反復(fù)發(fā)作的病人比無癥狀病人易于發(fā)展為腺癌，且隨著癥狀的持續(xù)，病變升級的危險(xiǎn)更大。這些研究提供的證據(jù)有力證明在長期、嚴(yán)重的癥狀和BE及腺癌的發(fā)生之間的關(guān)系。然而，需要重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的是，大多數(shù)BE病人不會發(fā)展為癌癥。一項(xiàng)最近的研究顯示，在1503例切除的食管癌中，只有不到5%的病人曾診斷為BE。表4.GERD病人內(nèi)鏡檢查指南忠美國駁胃腸灶內(nèi)鏡艙學(xué)會栽(A醫(yī)SG猾E)占美國屠胃腸卷病學(xué)須院煉(式AC撤G)握加拿抓大共訂識會味議董臨床捐提示僅議嚴(yán)是重反溪流或誤其它上疾病拾進(jìn)一貿(mào)步診騙斷試哄驗(yàn)，殼如果枯存在番一般英推薦述●燥吞咽怖困難或●遷經(jīng)驗(yàn)襪性治泛療失慘敗祥●緣吞咽禿困難魯●猶吞咽劫痛盆●霸并發(fā)姨癥疾繳病的攏癥狀司●世吞咽迷痛簡●生治療童時(shí)癥隔狀持瓣續(xù)尋/賢進(jìn)展兄●賄吞咽外困難莫●旬出血陳●子食管叨外癥碼狀必●鮮出血羞●麥體重緣減輕急●初食管缸X群線見貍腫塊敘/轟狹窄佩/倍潰瘍宿●鏈體重熄減輕逮●吐非心脊源性際胸痛桂●呆免疫休抑制故病人功有食慌管癥挎狀菊●六窒息甘●4吩-8糊周治桿療失咽敗烘●焦消化湊道出耐血或禁缺鐵能性貧盲血陣●刺胸痛垂●吃一旦瓜終生幅需要底長期閉治療睛●某手術(shù)片前評裝價(jià)的●鈔有長宿期癥森狀的腸選擇拜性病說人敞

陪●回需要等持續(xù)證治療慌●腹篩查權(quán)Ba恒rr拾et父t帝食管GERD病人何時(shí)應(yīng)轉(zhuǎn)至胃腸病醫(yī)師處診治的指導(dǎo)研究尚未見報(bào)道。推薦是基于?？漆t(yī)生對病人、開業(yè)醫(yī)生和健康實(shí)施系統(tǒng)作用的評估。建議行抗反流手術(shù)的指南不一。ACG(美國胃腸病學(xué)院)指南將抗反流手術(shù)(有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師施行)作為對有良好記錄GERD的替代選擇。Genval會議指南建議抗反流手術(shù)是病人自己的選擇，前提是手術(shù)前取得患者知情同意。美國胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會(SAGES)的指南建議內(nèi)科治療失敗是選擇手術(shù)的主要理由。但治療失敗可能是由于不正確的診斷。其它因素包括需要持續(xù)內(nèi)科治療、增加藥物劑量、病人的年齡和治療依從性。腹腔鏡下抗反流手術(shù)的其它指征包括中斷治療后癥狀復(fù)發(fā)、大量反流、并發(fā)癥(狹窄、BE)和呼吸道并發(fā)癥。對積極抗酸分泌治療后GERD癥狀仍然持續(xù)的病人，在外科治療之前應(yīng)重新考慮診斷和治療。治療抵抗的GERD很少見。沒有證據(jù)能明確證明手術(shù)優(yōu)于PPI治療。在一項(xiàng)為期5年的比較奧美拉唑治療和胃底折疊術(shù)療效的對比研究中，只有當(dāng)PPI劑量增加被認(rèn)為是治療失敗時(shí)，外科手術(shù)才明顯優(yōu)于藥物治療。該研究缺乏以癥狀消退為基礎(chǔ)時(shí)PPI和外科手術(shù)之間的差異。一項(xiàng)最近的研究評估原先接受內(nèi)科或外科治療病人的滿意度，盡管病人報(bào)告對原先的治療滿意，但大多數(shù)接受外科手術(shù)的病人仍持續(xù)用抗反流藥物。表5.將GERD病人轉(zhuǎn)至胃腸病醫(yī)師診治的推薦訓(xùn)●招內(nèi)鏡福檢查雀●印特殊植試驗(yàn)垮-礙24掠hr貫p豈H

味-尺壓力簽測量唐-冬阻抗議●P醬PI朽治療恭失敗旺●藝長期果治療膨策略一項(xiàng)對腹腔鏡下胃底折疊術(shù)的回顧發(fā)現(xiàn)了若干反映缺乏臨床知識和并發(fā)癥危險(xiǎn)的干擾趨勢。外科手術(shù)結(jié)局的報(bào)道是選擇性的，主要來源于?？浦行暮蜕鐓^(qū)醫(yī)療的對比。該研究發(fā)現(xiàn)部分病人術(shù)后有并發(fā)癥，尤其是吞咽困難。胃底折疊術(shù)的長時(shí)間包裹牢固性是一個(gè)問題。目前，大約5%-10%接受手術(shù)的病人有并發(fā)癥?！巨D(zhuǎn)診內(nèi)鏡檢查、會診和手術(shù)：結(jié)論和推薦】由于缺乏資料和結(jié)果矛盾，關(guān)于病人是否需要和何時(shí)轉(zhuǎn)診內(nèi)鏡檢查仍是一個(gè)未解決的問題。?？漆t(yī)生的責(zé)任是在內(nèi)鏡檢查前起更積極的作用以及幫助作出手術(shù)和長期處理問題的決定。內(nèi)鏡和/或手術(shù)的益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)值得更多注意的問題。對內(nèi)科治療有應(yīng)答且不擔(dān)憂其它疾病的燒心病人，無證據(jù)支持采用常規(guī)內(nèi)鏡檢查。當(dāng)試圖從內(nèi)鏡檢查尋求信息時(shí)，只有針對確定的高危人群(這些病人將從內(nèi)鏡監(jiān)測中受益)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)才能解決這些問題。七、內(nèi)鏡下治療對GERD內(nèi)科治療需求的影響經(jīng)FDA批準(zhǔn)的GERD內(nèi)鏡下治療有兩種方法：射頻能量傳輸(Stretta)和內(nèi)鏡下縫合。Stretta和內(nèi)鏡下縫合FDA是批準(zhǔn)其安全性，而不是批準(zhǔn)其有效性。Stretta方法是傳輸射頻能量造成一損害灶，后者愈合形成狹窄。該方法也被設(shè)想用來干預(yù)短暫下食管括約肌松弛(tLESRs)的神經(jīng)機(jī)制。Stretta療效的證據(jù)來源于一個(gè)多中心、前瞻性非對照試驗(yàn)(為期12個(gè)月，包含118例長期燒心和/或反流病人)。病人癥狀的平均持續(xù)時(shí)間為9.5年，88%的病人正在服用PPIs，在12個(gè)月時(shí)，118例中的94例完成隨訪。與無藥物治療時(shí)的基線相比，Stretta與燒心顯著改善相關(guān)。然而，Stretta后的癥狀和藥物治療的基線癥狀相同。與基線相比，GERD癥狀在Stretta治療后顯著消失，不依賴于藥物治療。研究結(jié)束時(shí)食管pH值<4的時(shí)間顯著減少(P<0.05)。精神和體格檢查發(fā)現(xiàn)，與沒有藥物治療的基線相比，藥物治療基線和內(nèi)鏡治療的生活質(zhì)量(QOL)在6個(gè)月后的改善相同。雖然這些資料提示Stretta使GERD病人改善，但這一研究存在若干不足：該試驗(yàn)無對照，術(shù)后PPI應(yīng)用減少，而內(nèi)鏡治療后H2RA和OTC藥物治療則相同；此外，這些結(jié)果不能推廣到食管炎病人，因?yàn)?0%的對象是內(nèi)鏡陰性病人；最后，Stretta治療的益處可能需6個(gè)月才能獲得。另一項(xiàng)試驗(yàn)性生理學(xué)研究檢測了15例采用Stretta治療病人的療效。6個(gè)月后，與基線相比，tLESRs、pH<4的時(shí)間和GERD的癥狀顯著減少。內(nèi)鏡下縫合術(shù)是在遠(yuǎn)端食管粘膜內(nèi)制造一個(gè)折疊。在一項(xiàng)多中心試驗(yàn)中，對64例病人隨機(jī)應(yīng)用兩種縫合方式，6個(gè)月后進(jìn)行食管壓力測量、內(nèi)鏡檢查、24小時(shí)pH監(jiān)測和評定癥狀嚴(yán)重性。與無藥物治療的基線相比，燒心的嚴(yán)重程度和頻率以及反流顯著改善(P<0.05)，但是與有藥物治療的基線相同。與基線相比，pH<4反流次數(shù)的下降在3個(gè)月時(shí)不明顯，6個(gè)月時(shí)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)水平。在治療后6個(gè)月，62%的病人每月控制GERD癥狀的服藥少于4次。在FDA批準(zhǔn)的兩個(gè)方案之外，至少還有兩個(gè)未被批準(zhǔn)的內(nèi)鏡下治療正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估。粘膜下注射多聚甲基丙烯酸酯(PMMA)微球以增加下食管皺襞厚度。一項(xiàng)小樣本前瞻性試驗(yàn)檢測了10例對藥物治療抵抗的GERD病人應(yīng)用PMMA注射的療效。在注射后的5至11個(gè)月，10例中的7例不再需要藥物治療。GERD評分和pH<4的時(shí)間顯著降低。Enteryx是另一內(nèi)鏡下治療的方法，將乙烯-乙烯基-酒精注射到賁門部。在一項(xiàng)15例病人的非對照試驗(yàn)性研究中，LES壓力、燒心評分和GERD癥狀評分與基線相比都顯著改善(P<0.05)?！綠ERD內(nèi)鏡下治療：結(jié)論和推薦】目前有關(guān)GERD內(nèi)鏡下治療的證據(jù)僅限于試驗(yàn)性并缺乏對照的小型研究。因此，這些方法的臨床應(yīng)用價(jià)值目前還不明確。內(nèi)鏡下治療主要在非糜爛性食管炎病人中應(yīng)用。因?yàn)槊訝€性食管炎的主要發(fā)病機(jī)制是酸清除而不是反流所決定，所以這些方法對糜爛性食管炎的治療價(jià)值可能很小。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，盡管目前認(rèn)為這些新方法是安全的，但仍需要進(jìn)一步研究。目前還不能推薦內(nèi)鏡下治療的應(yīng)用，事實(shí)上，重要的是病人應(yīng)完全了解與這些未被證明治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。八、尋找質(zhì)子泵抑制劑之間臨床療效的差異為了確定PPIs相對的臨床療效，采用兩個(gè)獨(dú)立的文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)來鑒定比較兩個(gè)或更多PPIs在食管炎或內(nèi)鏡陰性GERD中應(yīng)用的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。應(yīng)用包括MEDLINE、EMBASE和其它數(shù)據(jù)庫，查詢了1985-2002年發(fā)表的資料。隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)顯示，PPIs在緩解糜爛性食管炎病人GERD癥狀方面優(yōu)于安慰劑。標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs(奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑和雷貝拉唑)在糜爛性食管炎產(chǎn)生相同的愈合率和消退率。就愈合的時(shí)間而言，8周內(nèi)埃索美拉唑(40mg/日)愈合糜爛性食管炎的療效優(yōu)于奧美拉唑(20mg/日)或蘭索拉唑(30mg/日)，但這僅見于部分對照試驗(yàn)中，不是一致的發(fā)現(xiàn)。埃索美拉唑主要在C級和D級(洛杉磯分類)糜爛性食管炎治療中的療效優(yōu)于奧美拉唑或蘭索拉唑。與GERD病人長期應(yīng)用PPIs相關(guān)的幾個(gè)潛在問題見表6。對PPIs在內(nèi)鏡陰性GERD病人中長期應(yīng)用所知甚少，在這些病人中也沒有進(jìn)行PPIs比較應(yīng)用的試驗(yàn)。PPIs在內(nèi)鏡陰性GERD病人中的療效優(yōu)于安慰劑或H2RA，雖然這些藥物對癥狀緩解不如糜爛性食管炎顯著。然而，沒有理由證明PPIs在內(nèi)鏡陰性病人中的療效存在差異。研究顯示PPI治療可降低血清維生素B12水平。對111例病人應(yīng)用一種PPI治療(平均4.5年)進(jìn)行連續(xù)的維生素B12檢測，68例治療超過5年的病人中，30%維生素B12水平顯著降低。另一項(xiàng)對49例平均應(yīng)用奧美拉唑61個(gè)月病人的研究發(fā)現(xiàn)，只有其中15例合并萎縮性胃炎病人的維生素B12水平顯著降低。停用PPIs后可以見到高酸分泌。三項(xiàng)少量志愿者中的研究顯示，基礎(chǔ)和最大酸分泌量增加。停用PPIs8周后仍可以見到酸分泌增加。其中兩項(xiàng)研究對象幽門螺桿菌陰性，第三項(xiàng)研究顯示酸高分泌見于曾有幽門螺桿菌感染、已成功根除的個(gè)體。沒有證據(jù)顯示在這些研究中觀察到的酸分泌增加有重要臨床意義。表6.可能與PPIs治療相關(guān)的問題煩PP彈I歇治療膽的潛兇在缺總點(diǎn)端潛在否的問氧題竊注買釋撐缺乏鈴內(nèi)鏡昂陰性卻GE西RD檢的塑PP胳Is兔治療挎對比語研究鬼對內(nèi)緊鏡陰問性質(zhì)GE顧RD趕效果窯，無改優(yōu)先屋理由墓相信森任何豆一種泳PP賴I礦優(yōu)其陜它騰PP唯I權(quán)長期疏應(yīng)用治PP壤I修治療興導(dǎo)致低血清陡維生還素麗B1疑2挖水平猴下降怕萎縮某性胃笑炎病柜人中惡最易淘于發(fā)被生吳停用翻PP廁I網(wǎng)后可工見酸如分泌椒增加瘋未證內(nèi)明有懲臨床接意義山PP漿I詳治療廣期間和幽門連螺桿截菌相預(yù)關(guān)胃叮炎分暗布改浩變伴啞隨胃子體炎傷癥加濁重、船胃竇測炎癥急減輕禁PP泰I桃治療而對幽法門螺奉桿菌源感染胃個(gè)體歪胃體牧腺萎逝縮的驅(qū)影響曠由于觸可能葛的標(biāo)指本采般集誤悠差和米研究癢期短騎而難體以解辮釋蘋PP植I維治療泛可能讓促進(jìn)范腸道損細(xì)菌篇感染隨僅見葬于一道項(xiàng)單球病例鐵對照捉研究幽門螺桿菌與萎縮性胃炎相關(guān)，早期研究顯示，與接受手術(shù)個(gè)體相比，胃體腺萎縮的危險(xiǎn)性在應(yīng)用PPI治療的幽門螺桿菌感染個(gè)體中增加。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照比較PPI治療和抗反流手術(shù)的研究顯示，萎縮性胃炎患病率兩組間相同。在一項(xiàng)為期3年對87例幽門螺桿菌感染病人進(jìn)行隨訪的研究中，手術(shù)組和內(nèi)科治療組萎縮性胃炎患病率相同。一項(xiàng)長期應(yīng)用PPI的研究發(fā)現(xiàn)，盡管感染組的萎縮性胃炎發(fā)病率較高，但在有或沒有幽門螺桿菌感染的病人，萎縮性胃炎的發(fā)生隨時(shí)間延長而增加。在一項(xiàng)前瞻性病例對照研究中，應(yīng)用PPI治療的病人被隨機(jī)分為PPI單獨(dú)應(yīng)用或PPI聯(lián)合應(yīng)用抗幽門螺桿菌治療，在持續(xù)感染組，胃體炎癥增加而胃竇炎癥減輕。這些資料顯示PPI治療期間幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎在胃內(nèi)分布的改變，這并無臨床后果。應(yīng)用PPIs與增加腸內(nèi)感染危險(xiǎn)有潛在性的聯(lián)系。一項(xiàng)病例對照研究顯示，腸彎曲桿菌屬感染的危險(xiǎn)在感染前一個(gè)月服用奧美拉唑的病人中顯著升高(OR=10.0，95%CI=2.2-4.6)，H2RA則未見類似的聯(lián)系(OR=1.8，95%CI=0.8-3.9)?！綪PIs對比臨床試驗(yàn)：結(jié)論和推薦】無臨床證據(jù)支持在治療內(nèi)鏡陰性的GERD時(shí)，不同的PPIs存在差異。對糜爛性食管炎，埃索美拉唑愈合食管炎的療效高于奧美拉唑和蘭索拉唑的研究結(jié)果并不一致，其臨床意義不是很大。鑒于相同的安全性和療效，費(fèi)用可能是選擇PPIs的一個(gè)因素。長期應(yīng)用PPIs被假設(shè)有潛在的副作用，但是沒有證據(jù)證明。臨床藥理學(xué)研究顯示，終止PPI治療后有高酸分泌，這一影響未顯示臨床重要性。增加腸內(nèi)感染的危險(xiǎn)僅見于單項(xiàng)研究，但在大量臨床實(shí)踐中缺乏明確證據(jù)，提示需慎重看待這一觀察結(jié)果。未發(fā)現(xiàn)對PPIs抗酸分泌作用有快速耐受的現(xiàn)象，盡管H2RA有此現(xiàn)象。九、胃食管反流在肺部癥狀中作用的證據(jù)GERD被推測是食管外肺部并發(fā)癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素。GERD與哮喘、咳嗽和其它的肺疾病的關(guān)系不明。有關(guān)GERD和肺部疾病因果關(guān)系的原始研究和專家意見總結(jié)如下。GERD的食管外肺部表現(xiàn)的因果關(guān)系尚未確立。從循證醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)、經(jīng)典流行病學(xué)因果關(guān)系標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)已發(fā)表的資料。流行病學(xué)研究顯示，在GERD和一系列肺部癥狀之間有中度相關(guān)性。一項(xiàng)對2200名對象燒心發(fā)生率的橫斷性研究顯示，與無GERD的人群相比，經(jīng)常有GERD人群的肺部癥狀(如哮喘、支氣管炎、肺炎)輕度上升，只有支氣管炎在GERD人群中顯著增加。一項(xiàng)包括100,000例對象的病例對照研究比較糜爛性食管炎和/或食管狹窄病人肺部疾病的發(fā)生率。幾項(xiàng)食管外病變狀況危險(xiǎn)性增加顯著地與食管炎相關(guān)，包括哮喘(OR=1.5，95%CI=1.4-1.6)、慢性阻塞性肺部疾病(OR=1.2，95%CI=1.2-1.3)、支氣管擴(kuò)張(OR=1.3，95%CI=1.1-1.5)以及肺炎(OR=1.2，95%CI=1.1-1.2)。一項(xiàng)對2661例對象的國際性橫斷研究發(fā)現(xiàn)，與無GERD的人相比，有GERD個(gè)體的肺部異常(如哮鳴音、夜間咳嗽等)發(fā)生危險(xiǎn)增加。在該研究中，GERD和內(nèi)科確診哮喘的關(guān)系為臨界性顯著(OR=2.2，95%CI=1.04-4.70)。一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的橫斷前瞻研究發(fā)現(xiàn)，與對照相比，較高比例的慢性阻塞性肺病(COPD)病人有明顯的GERD癥狀，包括燒心或每周超過一次的反流(P<0.001)、慢性咳嗽(P<0.03)以及吞咽困難。其它研究顯示在哮喘病人中GERD發(fā)生率高，而且哮喘癥狀和GERD的嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，一項(xiàng)研究將21%X線胸片正常的慢性咳嗽者歸因于GERD。盡管這些研究顯示一致的相關(guān)，但它們不能揭示GERD和肺部癥狀時(shí)間上的聯(lián)系。而且，這些研究顯示肺部癥狀在無GERD者中也很常見；因此，GERD可能足以但非必然引起(或惡化)肺部癥狀。已有若干機(jī)制被用來解釋GERD在肺部疾病中潛在的病因作用(表12)。迷走神經(jīng)反射模式意味著迷走神經(jīng)反射由位于氣管和食管的化學(xué)感受器觸發(fā)，導(dǎo)致支氣管痙攣。酸注入可增加氣道阻力和引起支氣管痙攣的研究為這一模式提供了證據(jù)。此外，增加的氣道阻力時(shí)間上與GERD癥狀顯相關(guān)，并可以因GERD癥狀的治療而逆轉(zhuǎn)。第二種可能的機(jī)制是源于反流物的微吸入導(dǎo)致反流物的直接接觸。觀察到的低濃度酸吸入導(dǎo)致深部支氣管梗阻支持這一機(jī)制。伴有肺部癥狀的GERD病人的內(nèi)科治療為這兩種情況的因果關(guān)系提供很少的證據(jù)。一項(xiàng)對8個(gè)隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GERD癥狀的治療與哮喘癥狀改善相關(guān)，并降低哮喘藥物的應(yīng)用，但GERD的治療不能提高肺功能。已有臨床研究評估抗反流手術(shù)對肺功能的影響。一項(xiàng)對因?yàn)镚ERD而接受手術(shù)的回顧性分析顯示，39例病人的哮喘癥狀是手術(shù)的主要指征。在這些病人中，哮喘發(fā)作、咳嗽、運(yùn)動耐受性和夜間哮喘在術(shù)后改善。一項(xiàng)對150例接受腹腔鏡下胃底折疊術(shù)病人的研究顯示，GERD導(dǎo)致的不典型癥狀的緩解比燒心緩解難預(yù)測。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了抗反流手術(shù)和內(nèi)科治療對90例合并肺部癥狀病人的療效。病人被隨機(jī)分為外科治療組、H2RA組和安慰劑組，6個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪。結(jié)果顯示，外科治療組和H2RA組有肺功能改善，但改善水平與基線相比差異無顯著。6年后，手術(shù)組仍維持臨床改善、減少肺部疾病用藥，而安慰劑組則惡化。另一項(xiàng)研究分析195例病人