組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?課件

組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯帲▋?yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?Histamine的生理作用重要的化學(xué)遞質(zhì)在細(xì)胞之間傳遞信息參與一系列復(fù)雜的生理過程3

組胺的結(jié)構(gòu)Histamine

4（5）（2氨乙基）咪唑4Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineHistidine組氨酸5組胺的存在和釋放存在于肥大細(xì)胞中組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原抗體反應(yīng)時(shí)肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變,釋放介質(zhì)，引起過敏反應(yīng)6組胺受體受體組織作用H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌收縮毛細(xì)血管松弛大腦失眠（喚醒）H2胃酸分泌導(dǎo)氣管和血管平滑肌松弛心臟正性變時(shí)和變力免疫活性細(xì)胞抑制細(xì)胞功能H3腦抑制組胺的合成與釋放肺抑制組胺的合成與釋放以及神經(jīng)元的收縮7抗組胺藥物分類組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥色甘酸鈉

受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑抗過敏藥組胺H2受體拮抗劑抗?jié)兯?

第一節(jié)

抗過敏藥（AntiallergicDrugs）9本節(jié)要點(diǎn)H1受體拮抗劑的類型及特點(diǎn)重點(diǎn)藥物馬來酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥10連接基團(tuán)可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個(gè)原子，也可以是二個(gè)原子的短鏈。水溶液中不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存。他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥，他還有有很多功課必須在周末復(fù)習(xí)，下列抗過敏藥哪個(gè)最適合小王的需要？并指出藥物結(jié)構(gòu)特征。第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥組織1988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1975~1994年的20年間共上市的1061個(gè)新藥中，“MeToo”藥物就占了76%。第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞Rationaldrugdesign據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1975~1994年的20年間共上市的1061個(gè)新藥中，“MeToo”藥物就占了76%。異丙嗪Promethazine三環(huán)類氯雷他定；2002年SFDA要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)密觀察和監(jiān)測(cè)該藥品的不良反應(yīng)，提示臨床注意合理使用用雷尼替丁的側(cè)鏈和法莫替丁的母核拼合而成抗過敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率成倍增長(zhǎng)，世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）指出，全球變態(tài)反應(yīng)患病率高達(dá)22%美國(guó)過敏性疾病的發(fā)病率約為20％-40％，已成為美國(guó)第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％-20％英國(guó)1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在中國(guó)，過敏性鼻炎的患者接近1.5億，過敏性哮喘的患者接近2000萬，世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。11哌羅克生Piperoxan早期經(jīng)典的抗組胺藥物1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生對(duì)支氣管痙攣有保護(hù)作用開始H1受體拮抗劑研究12電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類

13組胺H1受體拮抗劑分類

乙二胺類

曲吡那敏；哌嗪類

西替利嗪；氨基醚類

苯海拉明；

丙胺類

氯苯那敏；

三環(huán)類

氯雷他定；哌啶類咪唑斯汀14一、乙二胺類H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)Ar,Ar’可為苯基、取代苯基或雜環(huán)R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。15作用特點(diǎn)抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。一、乙二胺類H1受體拮抗劑16第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥賽庚啶Cyproheptadine藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等。哌羅克生Piperoxan西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國(guó)亦占有壓倒性優(yōu)勢(shì)在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到和基團(tuán)是電子等排體，得到氨基醚類活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用Histamine的生理作用對(duì)細(xì)胞色素P450有抑制作用哌嗪類西替利嗪；盡管“MeToo”這個(gè)詞的原義帶有諷刺的意義，但時(shí)至今日，包括西方在內(nèi)的大制藥公司仍然經(jīng)常采用這種策略，他們也稱之為快速跟進(jìn)（fast-follower）策略。英國(guó)1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；–N-去二甲基見效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代該復(fù)合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物還原，再經(jīng)重排轉(zhuǎn)化后，在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。英國(guó)1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；

乙二胺類代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基17

見效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺類代表藥物乙二胺結(jié)構(gòu)環(huán)化成哌嗪環(huán)18二、氨基醚類H1受體拮抗劑

基本結(jié)構(gòu)在研究雙芳烷基胺類藥物的過程中，考慮到和基團(tuán)是電子等排體，得到氨基醚類活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用19氨基醚類代表藥物苯海拉明

抗過敏藥,對(duì)抗組織胺引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。也用于暈動(dòng)病的治療有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分讓我夜里睡的香？20氯馬斯汀

非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨基醚類代表藥物21三、丙胺類H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)運(yùn)用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結(jié)構(gòu)中的N、O用—CH—代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。22三、丙胺類H1受體拮抗劑作用特點(diǎn)丙胺類化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類藥物有所增加，抗組胺作用很強(qiáng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)。與乙二胺類、氨基醚類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。23丙胺類代表藥

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）幾何異構(gòu)體，反＝1000順阿伐斯?。ˋcrivastine）非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥24臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等。開始研究H2受體拮抗劑賽庚啶Cyproheptadine運(yùn)用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類藥物結(jié)構(gòu)中的N、O用—CH—代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。氯雷他定（Loratadine）–N-去一甲基4）代謝：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。組織轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑的研究三環(huán)類氯雷他定；兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性?！癟heyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)抗組胺引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％-20％抗過敏藥,對(duì)抗組織胺引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。4）代謝：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。H1受體拮抗劑抗過敏疾病組胺酸脫羧酶抑制劑1976年在英國(guó)率先上市3、易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫?yàn)榧选istamine的生理作用馬來酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamine

Maleate撲爾敏氯苯吡胺化學(xué)名：25馬來酸氯苯那敏代謝：

吸收迅速而完全排泄緩慢

作用持久極性代謝物

–N-去一甲基

–N-去二甲基

–N-氧化物

26馬來酸氯苯那敏作用：

作用較強(qiáng)，用量少，副作用小用于過敏性疾病

–鼻炎，皮膚粘膜的過敏

–蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱

–接觸性皮炎

–藥物和食物引起的過敏性疾病副作用為嗜睡，口渴和多尿等。27馬來酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反應(yīng)Leuckart反應(yīng)Cl氯化縮合縮合成鹽28Sandmeyer反應(yīng)重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴29Leuckart反應(yīng)醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺，除甲酸銨外，反應(yīng)也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺DMF醛酮的還原胺化

30四、三環(huán)類化合物

基本結(jié)構(gòu)將雙芳烷基類化合物的二個(gè)苯環(huán)用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)連接在一起，則可以得到三環(huán)類化合物連接基團(tuán)可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個(gè)原子，也可以是二個(gè)原子的短鏈。31四、三環(huán)類化合物

作用特點(diǎn)較強(qiáng)的H1受體拮抗作用并具有輕、中度的抗5羥色胺及抗膽堿作用適用于過敏性疾病–蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它32異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶Cyproheptadine三環(huán)類化合物代表藥33三環(huán)類化合物代表藥鹽酸賽庚啶其鹽酸鹽含1.5個(gè)結(jié)晶水作用強(qiáng)于馬來酸氯苯那敏并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。34H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥35H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞脂溶性較高產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用選擇性不夠強(qiáng)呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用馬來酸氯苯那敏鹽酸賽庚啶36

非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞引入親水性基團(tuán)克服鎮(zhèn)靜作用西替利嗪對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用氯雷他定H1受體拮抗劑的發(fā)展

37第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥目前世界抗過敏藥市場(chǎng)主要份額由UCB的西替利嗪和先靈葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占據(jù)。西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國(guó)亦占有壓倒性優(yōu)勢(shì)38氯雷他定

loratadine

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先靈葆雅公司非鎮(zhèn)靜性長(zhǎng)效三環(huán)類抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥39氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類抗組胺藥的主要區(qū)別用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥40氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應(yīng)

環(huán)合

去甲基同時(shí)酰胺化

41氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應(yīng)

環(huán)合

去甲基同時(shí)酰胺化

地氯雷他定422[4[（4氯苯基）苯基甲基]1哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代選擇性作用于H1受體作用強(qiáng)持久第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥不易透過血腦屏障對(duì)M膽堿受體和5HT受體的作用極小第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥鹽酸西替利嗪

43鹽酸西替利嗪合成44RationalDrugDesign氯雷他定（三環(huán)類）選擇性高，具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)易于通過血腦屏障進(jìn)入中樞三聯(lián)：次枸櫞酸鉍+甲硝唑+阿莫西林（克拉霉素）根治率73％～94％第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥Leuckart反應(yīng)后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等。1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌4（5）（2氨乙基）咪唑第一節(jié)

抗過敏藥80）大，離子化傾向較大難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞組胺H1受體拮抗劑分類西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求H1受體拮抗劑的發(fā)展氯馬斯?。ò被杨悾┻哙ゎ惙擎?zhèn)靜性抗組胺藥45已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病因心臟毒性撤消（息斯敏）46已撤銷的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消，F(xiàn)DA支持楊森公司撤消息斯敏的決定2002年SFDA要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)密觀察和監(jiān)測(cè)該藥品的不良反應(yīng)，提示臨床注意合理使用2007年3月9日SFDA注銷了該品種的批準(zhǔn)文號(hào)?，F(xiàn)在，在市面上購(gòu)買的息斯敏已經(jīng)不是以阿司咪唑?yàn)橹饕煞郑窍⑺姑羝放频穆壤姿ㄆ?7第三代抗組胺藥非索非那定特非那定代謝物羧酸特非那定左旋西替利嗪西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體地氯雷他定氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定去甲基阿司咪唑阿司咪唑代謝物48非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結(jié)

氯馬斯?。ò被杨悾┌⒎ニ雇。ū奉悾┪魈胬海ㄟ哙侯悾┞壤姿ǎㄈh(huán)類）第三代抗組胺藥49抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代．兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物．NR1R2一般為叔胺，也可為環(huán)的一部分X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)50抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為50～60nm兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異51案例討論在考試前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉惪咕庍^敏，發(fā)生皮疹。他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥，他還有有很多功課必須在周末復(fù)習(xí)，下列抗過敏藥哪個(gè)最適合小王的需要？并指出藥物結(jié)構(gòu)特征。52ABDC氯雷他定異丙嗪馬來酸氯苯那敏鹽酸苯海拉明案例討論53第二節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）54

消化性潰瘍是常見和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時(shí)期，患過胃或十二指腸潰瘍。 55粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖攻擊因子56各類抗胃潰瘍藥物抗微生物藥物

加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥粘膜保護(hù)藥57雷尼替丁結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1975~1994年的20年間共上市的1061個(gè)新藥中，“MeToo”藥物就占了76%。拮抗作用較胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等。與乙二胺類、氨基醚類等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。開始研究H2受體拮抗劑在考試前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉惪咕庍^敏，發(fā)生皮疹。第一代H1受體拮抗劑25（37℃），比組胺的咪唑環(huán)的pka（pka5.2002年SFDA要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)密觀察和監(jiān)測(cè)該藥品的不良反應(yīng)，提示臨床注意合理使用氯雷他定

loratadine

開瑞坦片

先靈葆雅公司選擇性作用于H1受體作用強(qiáng)持久氨基醚類苯海拉明；特非那定代謝物羧酸特非那定氨基醚類苯海拉明；1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生奧美拉唑本身是無活性的前藥，在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，經(jīng)重排轉(zhuǎn)化為磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATP酶的巰基形成共價(jià)連結(jié)，抑制該酶的活性。西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國(guó)亦占有壓倒性優(yōu)勢(shì)常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)一．抗酸藥各類抗胃潰瘍藥物58質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃酸分泌藥各類抗胃潰瘍藥物哌侖西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁奧美拉唑丙谷胺59硫糖鋁三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀各類抗胃潰瘍藥物60四．抗微生物藥物各類抗胃潰瘍藥物1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因2005年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

61本節(jié)要點(diǎn)重點(diǎn)藥物西咪替丁結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用雷尼替丁結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用奧美拉唑作用機(jī)制、前藥、合成熟悉抗?jié)兯幍姆诸愓莆誋2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系了解H2受體拮抗劑的發(fā)展過程62一、H2受體拮抗劑

H2ReceptorAntagonist發(fā)展分類典型藥物構(gòu)效關(guān)系63組胺（H2）受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign64組胺的研究早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。65抗組胺藥物H1受體拮抗劑抗過敏疾病但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用H2受體可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌有關(guān)組胺的研究66

開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物67保留部分改變部分組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)–因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用68用雷尼替丁的側(cè)鏈和法莫替丁的母核拼合而成他來到你的藥房尋求一種抗過敏藥，他還有有很多功課必須在周末復(fù)習(xí)，下列抗過敏藥哪個(gè)最適合小王的需要？并指出藥物結(jié)構(gòu)特征。常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)1、堿性或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)為活性必要基團(tuán)；雷尼替丁結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)MetooDrug2007年3月9日SFDA注銷了該品種的批準(zhǔn)文號(hào)。伊索拉唑，又名埃索美拉唑非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結(jié)氯馬斯汀（氨基醚類）選擇性高，氯雷他定

loratadine

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先靈葆雅公司賽庚啶Cyproheptadine較強(qiáng)的H1受體拮抗作用–接觸性皮炎80）大，離子化傾向較大中間體（Ⅰ）的制備：阿伐斯汀（Acrivastine）假想的H2受體拮抗劑69發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑胍基四年研究200多個(gè)組胺衍生物

發(fā)現(xiàn)胍基組胺有抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想70

第一個(gè)H2受體拮抗劑

側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好口服無效布立馬胺（burimamide）71

布立馬胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析

布立馬胺咪唑環(huán)的pka為7.25（37℃），比組胺的咪唑環(huán)的pka（pka5.80）大，離子化傾向較大通過側(cè)鏈的變化，使布立馬胺的咪唑環(huán)pka值更接近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性布立馬胺（burimamide）72得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上甲基位阻大，限制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)73甲硫咪脲（甲硫米特）證實(shí)了設(shè)想

體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個(gè)有效的抑制劑體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)抗組胺引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍74甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃

在初步的臨床研究中，觀察到

–腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止甲硫米特所產(chǎn)生的粒細(xì)胞減少的原因最終歸結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中硫脲基團(tuán)轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑的研究

硫脲基團(tuán)75得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求西咪替丁甲硫米特761964

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197877西咪替丁的成功第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國(guó)率先上市西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物78西咪替丁項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受

“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會(huì)非常努力地想得到一個(gè)結(jié)果，如果你提出反面意見，他們會(huì)拼了老命跟你辯到底?！?988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

79合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說，來設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！如全部合成，需一千八百萬化學(xué)家工作四年“Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.”80雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)MetooDrug

Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的metooH2受體拮抗劑選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性1983年上市，第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑雷尼替丁西咪替丁81噻唑類的發(fā)現(xiàn)1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市82典型藥物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美第一代H2受體拮抗劑咪唑類

83化學(xué)名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍性質(zhì)：1）咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH～102）氰胍：中性，強(qiáng)酸條件下pH1高溫100加熱2小時(shí)，氰基失去3）代謝：S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化

對(duì)細(xì)胞色素P450有抑制作用西咪替丁

Cimetidine1251234典型藥物84治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)副作用與雌激素受體有親和作用長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失1251234西咪替丁

Cimetidine典型藥物85

西咪替丁合成分析典型藥物86西咪替丁的合成路線87晶型問題:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多種晶型，這些不同晶型的產(chǎn)品物理常數(shù)不同。從有機(jī)溶劑中可得A型晶，其藥檢質(zhì)量，生物利用度及療效最佳，它的mp.139～l44℃。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。Mp.136～l44℃，影響質(zhì)量和療效。88呋喃類雷尼替丁Ranitidine

N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

性質(zhì)：

1）潮解后色變深。2）反式；順式無活性3）在注射用含氨基酸的營(yíng)養(yǎng)液中，置室溫24小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。

4）代謝：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑典型藥物89雷尼替丁Ranitidine

為競(jìng)爭(zhēng)性H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng)度約為西咪替丁的5~8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。副作用較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小典型藥物90雷尼替丁的合成Mannich反應(yīng)91法莫替丁Famotidine噻唑類噻唑環(huán)氨磺酰脒基胍基尼扎替?。∟izatidine）用雷尼替丁的側(cè)鏈和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁Ranitidine

Me-tooDrug典型藥物92MeToo藥物：通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。MeToo

Drug93

盡管“MeToo”這個(gè)詞的原義帶有諷刺的意義，但時(shí)至今日，包括西方在內(nèi)的大制藥公司仍然經(jīng)常采用這種策略，他們也