細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤課件

第六章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤

1醫(yī)學(xué)資料外源性信號(hào)：如光、溫度、毒素等內(nèi)源性信號(hào)：如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等2醫(yī)學(xué)資料信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：指各類細(xì)胞外因子通過(guò)與受體（膜受體或核受體）結(jié)合，所引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)，直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因表達(dá)開始的過(guò)程。

即信號(hào)從細(xì)胞外，通過(guò)細(xì)胞膜到細(xì)胞核的過(guò)程。3醫(yī)學(xué)資料●機(jī)體借助細(xì)胞間通訊和信息交流控制機(jī)體的生長(zhǎng)和發(fā)育，調(diào)節(jié)代謝，維持內(nèi)、外環(huán)境的穩(wěn)定和平衡。4醫(yī)學(xué)資料●細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程障礙或異常導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和生物學(xué)行為異常引起各種疾病或腫瘤發(fā)生。

5醫(yī)學(xué)資料目的 ●研究轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙 ●分析基因與疾病發(fā)生 ●探討藥物作用機(jī)制及途徑 ●尋找新藥靶點(diǎn)6醫(yī)學(xué)資料第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的形式7醫(yī)學(xué)資料

1．直接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

◆

細(xì)胞間隙連接信號(hào)分子直接通過(guò)細(xì)胞間縫隙連接進(jìn)行信息傳遞。細(xì)胞間通過(guò)連接子，兩端分別嵌入兩個(gè)相鄰的細(xì)胞，形成一個(gè)親水性孔道，交換水溶性小分子物質(zhì)。

快速和可逆性地交換信息。8醫(yī)學(xué)資料主要存在于

上皮細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞 心肌細(xì)胞 神經(jīng)元細(xì)胞間調(diào)節(jié)小分子親水物質(zhì)的直接傳遞。9醫(yī)學(xué)資料功能作用

在細(xì)胞的增殖調(diào)控、生長(zhǎng)分化、胚胎發(fā)育、代謝調(diào)節(jié)和細(xì)胞形態(tài)等方面發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移與細(xì)胞間通訊異常及障礙密切相關(guān)。10醫(yī)學(xué)資料間隙連接介導(dǎo)的細(xì)胞通訊11醫(yī)學(xué)資料◆膜表面分子接觸轉(zhuǎn)導(dǎo)

相鄰細(xì)胞膜表面的細(xì)胞粘附分子，特異性地相互識(shí)別和相互作用而發(fā)生粘附，進(jìn)行信號(hào)直接轉(zhuǎn)導(dǎo)。常見于T和B淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞與DC細(xì)胞間的連接

細(xì)胞間粘附與腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)12醫(yī)學(xué)資料細(xì)胞表面分子介導(dǎo)的細(xì)胞通訊13醫(yī)學(xué)資料

2．間接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

大分子信號(hào)分子或相隔一段距離細(xì)胞分泌的信號(hào)分子，作為化學(xué)信號(hào)與細(xì)胞膜結(jié)合而進(jìn)行的細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。14醫(yī)學(xué)資料分泌性分子介導(dǎo)的遙控通訊15醫(yī)學(xué)資料親脂信號(hào)分子：甾體激素、甲狀腺素、前列腺素等信號(hào)分子可直接通過(guò)細(xì)胞膜，其受體位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核。16醫(yī)學(xué)資料親水信號(hào)分子：肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等，信號(hào)分子不能直接通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其受體位于細(xì)胞膜。

17醫(yī)學(xué)資料細(xì)胞質(zhì)膜膜受體基因表達(dá)調(diào)控胞核脂溶性化學(xué)信號(hào)胞內(nèi)受體胞質(zhì)細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)水溶性化學(xué)信號(hào)18醫(yī)學(xué)資料第二節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本組成19醫(yī)學(xué)資料信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本組成

●細(xì)胞外因子

●細(xì)胞膜受體

●細(xì)胞質(zhì)信號(hào)放大系統(tǒng)

●細(xì)胞核信號(hào)效應(yīng)器

●信號(hào)的調(diào)節(jié)與終止20醫(yī)學(xué)資料

一、細(xì)胞外因子

核酸、蛋白質(zhì)、小肽、氨基酸衍生物、碳水化合物等。A．生長(zhǎng)因子

是一大類以刺激細(xì)胞生長(zhǎng)為特征的多肽21醫(yī)學(xué)資料共同特征●其受體具有酪氨酸激酶活性●特異性每一種細(xì)胞生長(zhǎng)因子都有與之相對(duì)應(yīng)的受體●多樣性每一種生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合后，能激活多種不同轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

22醫(yī)學(xué)資料●家族性許多生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu)相似，生理功能相近，故歸為一個(gè)家族

●交叉性

部分生長(zhǎng)因子可與二種以上不同受體結(jié)合主要生長(zhǎng)因子：EGF、FGF、IGF、

PDGF、HGF、NGF和VEGF。23醫(yī)學(xué)資料B．細(xì)胞因子

由造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和炎細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)造血細(xì)胞、淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、活化具有重要意義。24醫(yī)學(xué)資料共同特點(diǎn)：它們的受體本身都不具有激酶活性主要家族：白介素、血細(xì)胞刺激因子、干擾素等。25醫(yī)學(xué)資料C．激素和神經(jīng)遞質(zhì)

是一類種類繁多，可以刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞外因子。共同特點(diǎn)

通過(guò)G蛋白偶聯(lián)型受體傳遞信號(hào)主要代表

生長(zhǎng)激素、乙酰膽堿、腎上腺素等。26醫(yī)學(xué)資料D．抗原

各種外源性或內(nèi)源性抗原與淋巴細(xì)胞膜受體結(jié)合，刺激淋巴細(xì)胞活化，引起免疫效應(yīng)。在腫瘤免疫、自身免疫性疾病、器官移植等有重要意義。27醫(yī)學(xué)資料

E．腫瘤壞死因子（TNF）

其主要生理功能是引起細(xì)胞凋亡（apoptosis），細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞生物學(xué)和腫瘤生物學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。28醫(yī)學(xué)資料F．細(xì)胞粘附分子

參與細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間粘附。在炎癥、傷口愈合及免疫反應(yīng)、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。主要粘附分子：FN、Laminin、Coll

29醫(yī)學(xué)資料二、細(xì)胞膜受體

細(xì)胞膜受體大多為細(xì)胞膜固有蛋白質(zhì)，主要屬糖蛋白，部分受體為糖脂。30醫(yī)學(xué)資料膜受體為跨膜受體，至少有一個(gè)跨膜區(qū)，由21～26個(gè)疏水性氨基酸形成α-螺旋結(jié)構(gòu)，有利于穿過(guò)膜的雙脂層。肽鏈兩端分別位于細(xì)胞膜的兩側(cè)，N端在細(xì)胞外，C端在細(xì)胞內(nèi)。31醫(yī)學(xué)資料A．單次跨膜受體

跨膜區(qū)域?yàn)閱蜗蛞淮涡钥缒さ奶堑鞍?2醫(yī)學(xué)資料◆

酪氨酸激酶受體

生長(zhǎng)因子受體大多具有酪氨酸激酶肽序列，故稱為酪氨酸激酶受體。該受體具有相似的結(jié)構(gòu)33醫(yī)學(xué)資料●細(xì)胞有一段糖基化肽鏈，與配體結(jié)合●中間是單一和疏水性的跨膜區(qū)●內(nèi)為具有酪氨酸激酶活性的膜內(nèi)區(qū)34醫(yī)學(xué)資料根據(jù)肽鏈序列和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為●上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）受體膜外部分具有二個(gè)半胱氨酸富集區(qū)●胰島素受體（Insulin-R）受體膜外區(qū)有二硫鍵，把受體的不同亞基相互連接起來(lái)。35醫(yī)學(xué)資料●血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）

受體膜外區(qū)有5個(gè)與免疫球蛋白相似區(qū)域●成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）受體膜外區(qū)有3個(gè)與免疫球蛋白相似區(qū)域36醫(yī)學(xué)資料●神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（NGFR）受體膜外區(qū)有2個(gè)與免疫球蛋白相似區(qū)域，二個(gè)半胱氨酸富集區(qū)和一個(gè)亮氨酸富集區(qū)37醫(yī)學(xué)資料●肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGFR）膜外氨基端一小段肽鏈經(jīng)蛋白酶水解后，再通過(guò)二硫鏈與受體相連●血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）膜外有7個(gè)免疫球蛋白相似區(qū)域38醫(yī)學(xué)資料◆細(xì)胞因子受體本身并不具有酪氨酸激酶活性，胞質(zhì)內(nèi)側(cè)含有酪氨酸激酶的結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)受體與配體結(jié)合后，受體構(gòu)象改變，結(jié)合并激活JAK類蛋白酪氨酸激酶，啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。39醫(yī)學(xué)資料

●白介素受體（IL-R）

●干擾素受體（INF-R）

●促紅細(xì)胞生成素受體（EPO-R）

●粒細(xì)胞生成素受體（G-CSF-R）40醫(yī)學(xué)資料◆

抗原受體

淋巴細(xì)胞表面受體

●

T細(xì)胞受體TCR

●

B細(xì)胞受體BCR41醫(yī)學(xué)資料◆

TNF受體

誘發(fā)細(xì)胞凋亡受體

TNFRFasCD27CD3042醫(yī)學(xué)資料◆粘附分子受體

●鈣依賴粘附素受體（Cadherins）●整合素受體（Integrins）●

Ig超家族受體●選擇素受體（Selectin）43醫(yī)學(xué)資料B．G蛋白偶聯(lián)型受體

該類受體具有七段跨膜a螺旋結(jié)構(gòu)的跨膜區(qū)，故稱七次跨膜受體。本身不具有激酶活性，也不直接生成第二信使，受體胞質(zhì)部分與鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（G蛋白）聯(lián)接啟動(dòng)轉(zhuǎn)導(dǎo)。44醫(yī)學(xué)資料

G蛋白是該信號(hào)傳遞途徑中的第一個(gè)信號(hào)傳遞分子。通過(guò)G蛋白觸發(fā)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)，作用于信號(hào)酶或離子通道，引起生物效應(yīng)。45醫(yī)學(xué)資料這類受體數(shù)目已超過(guò)1000個(gè)。肽類激素受體、神經(jīng)遞質(zhì)受體、趨化因子受體。味覺、視覺和嗅覺的受體均屬G蛋白偶聯(lián)型受體。46醫(yī)學(xué)資料受體組成：配體結(jié)合區(qū)、G蛋白偶聯(lián)區(qū)、糖基化區(qū)和磷酸化區(qū)，胞膜內(nèi)側(cè)面與G蛋白結(jié)合區(qū)配體與受體結(jié)合----受體構(gòu)象改變----與G蛋白結(jié)合----作用于細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)器。47醫(yī)學(xué)資料三、聯(lián)結(jié)蛋白

多數(shù)受體不能直接引起細(xì)胞效應(yīng)，需要通過(guò)聯(lián)結(jié)蛋白、G蛋白、第二信使和細(xì)胞內(nèi)激酶等，使傳遞信號(hào)逐級(jí)放大，最終到達(dá)效應(yīng)器，產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)。48醫(yī)學(xué)資料一些具有SH2或SH3等特殊結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，通過(guò)識(shí)別并與之結(jié)合特異性氨基酸而使信號(hào)逐級(jí)下傳。49醫(yī)學(xué)資料

SH2區(qū)能特異性地結(jié)合磷酸化的酪氨酸，引發(fā)生化效應(yīng)

●使酶定位至細(xì)胞膜上，以靠近它的底物

●使底物靠近它的催化酶并定位

●直接調(diào)節(jié)酶的生物活性50醫(yī)學(xué)資料SH3區(qū)能專一地識(shí)別和與脯氨酸富集區(qū)結(jié)合，調(diào)節(jié)并激活酶的催化活性效應(yīng)51醫(yī)學(xué)資料PH區(qū)目前PH區(qū)功能尚不確定，可能與介導(dǎo)G蛋白的βγ亞單位的生物功能相關(guān)。52醫(yī)學(xué)資料DD區(qū)TNF受體家族的膜內(nèi)區(qū)，在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的聯(lián)結(jié)蛋白中，普遍存在這種特殊結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。53醫(yī)學(xué)資料四、G蛋白

G蛋白具有結(jié)合鳥核苷酸（GDP、GTP），并水解GTP的特性，作用是把膜受體和細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)分子偶聯(lián)在一起。54醫(yī)學(xué)資料

經(jīng)典G蛋白：屬G蛋白聯(lián)接受體偶聯(lián)的G蛋白，一般稱為經(jīng)典G蛋白或大G蛋白。G蛋白由α、β、γ三個(gè)亞單位構(gòu)成的三聚體，α亞單位是G蛋白的大亞基，含有受體結(jié)合部位和GTP/GDP結(jié)合部位，并有GTP酶活性，能使GTP水解。55醫(yī)學(xué)資料根據(jù)α亞單位的結(jié)構(gòu)相似性及偶聯(lián)不同的效應(yīng)子，分為四個(gè)功能組：●Gs～激活腺苷酸環(huán)化酶～細(xì)胞內(nèi)

cAMP增多56醫(yī)學(xué)資料●

Gi～抑制腺苷酸環(huán)化酶～使細(xì)胞內(nèi)

cAMP減少●Gq～激活磷酸脂酶，產(chǎn)生DAG和

IP3●G12～功能尚不明了57醫(yī)學(xué)資料小分子量G蛋白：小分子G蛋白分子量較小，約為20～26KD，一般只有一條肽鏈。58醫(yī)學(xué)資料近年發(fā)現(xiàn)小G蛋白多為原癌基因表達(dá)產(chǎn)物～Ras癌基因家族，它們?cè)诩?xì)胞生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞骨架、蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用。59醫(yī)學(xué)資料小G蛋白：Ras、Rbo、Raf、Arf和Ran等家族

60醫(yī)學(xué)資料

●Ras蛋白的功能

Ras蛋白與GTP結(jié)合后才具有生物活性，與GDP結(jié)合型為失活狀態(tài)。Ras活化后，與C-Raf蛋白結(jié)合，Raf本身是一個(gè)絲氨酸/蘇氨酸激酶，一旦Raf激活后，引發(fā)一連串瀑布式的激酶鏈，最后一個(gè)胞漿MAP激酶被激活，將生長(zhǎng)因子信號(hào)傳入細(xì)胞核，激活基因轉(zhuǎn)錄因子。61醫(yī)學(xué)資料

Ras發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，如發(fā)生12位點(diǎn)突變Ras癌基因蛋白，持續(xù)滯留在Ras-GTP的活性狀態(tài)，過(guò)度激發(fā)細(xì)胞內(nèi)許多傳導(dǎo)通路，造成細(xì)胞正常生長(zhǎng)調(diào)控紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常。62醫(yī)學(xué)資料五、第二信使是指細(xì)胞外第一信號(hào)（生長(zhǎng)因子、激素）與細(xì)胞受體結(jié)合后，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的具有生物活性的小分子。63醫(yī)學(xué)資料第二信使

cAMP、cGMP、DAG、IP3、Ca2+

第二信使多數(shù)是通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)受體產(chǎn)生，它能激活胞漿內(nèi)一些激酶，將信號(hào)逐級(jí)傳遞。64醫(yī)學(xué)資料六、胞內(nèi)激酶

在整個(gè)基因組中，大約有1％的基因編碼蛋白激酶，它的調(diào)節(jié)作用稱為“生命開關(guān)”，胞漿內(nèi)激酶多數(shù)為絲氨酸/蘇氨酸激酶（MAPK）。這些激酶也稱為第二信使的下游分子。65醫(yī)學(xué)資料

MAPK分類

已知MAPK家族至少有6個(gè)亞家族，功能明確有3個(gè)

Erk～與細(xì)胞增殖相關(guān)

JNK～與細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞凋亡相關(guān)

P38～與細(xì)胞炎癥反應(yīng)有關(guān)

66醫(yī)學(xué)資料

MAPK生物功能

MAPK是MAP激酶?jìng)鲗?dǎo)通路中重要的中繼站和樞紐，它位于胞質(zhì)內(nèi)，一旦被激活，迅速運(yùn)到細(xì)胞核內(nèi)，或直接激活轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)生物效應(yīng)。67醫(yī)學(xué)資料其它蛋白激酶

PKA～由cAMP激活

PKG～由cGMP激活

PKC～由DAG激活

IP3～由生長(zhǎng)因子受體激活68醫(yī)學(xué)資料七、核受體

多數(shù)信號(hào)是通過(guò)膜受體完成，但某些激素如性激素、糖皮質(zhì)激素等是通過(guò)核受體完成信號(hào)傳導(dǎo)，這類受體已超過(guò)40個(gè)。69醫(yī)學(xué)資料正常位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)與配體結(jié)合后，受體形成二聚體，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)，與其它受體不同的是核受體大多本身就可能是轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)入細(xì)胞核后直接調(diào)控某些基因表達(dá)。70醫(yī)學(xué)資料核受體有兩個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)區(qū)域

DNA結(jié)合區(qū)（DBD），負(fù)責(zé)受體與基因特異的DNA序列結(jié)合

配體結(jié)合區(qū)（LBD），負(fù)責(zé)受體與配體結(jié)合71醫(yī)學(xué)資料第三節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制

72醫(yī)學(xué)資料跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基本步驟

信號(hào)分子在信號(hào)發(fā)放細(xì)胞內(nèi)合成和分泌↓信號(hào)到達(dá)特定的靶細(xì)胞(形成受體---配體復(fù)合物)↓啟動(dòng)細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)耦聯(lián)化學(xué)反應(yīng)↓細(xì)胞質(zhì)內(nèi)信號(hào)放大與傳遞(通過(guò)蛋白質(zhì)的構(gòu)象和功能改變)↓信號(hào)傳入細(xì)胞核,引起基因的表達(dá)改變(離子通道的開閉,產(chǎn)生一系列的生物效應(yīng))↓信號(hào)啟動(dòng)與調(diào)節(jié)終止作用73醫(yī)學(xué)資料信號(hào)傳遞三個(gè)階段

●生物信號(hào)的跨膜傳遞●細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞放大與細(xì)胞效應(yīng)●信號(hào)的調(diào)節(jié)與終止74醫(yī)學(xué)資料一、生物信號(hào)的跨膜傳遞

G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

G蛋白的活化由受體與配體結(jié)合，GTP取代結(jié)合在G蛋白上的GDP75醫(yī)學(xué)資料●G蛋白構(gòu)型改變，G蛋白與GTP結(jié)合●G蛋白亞基解離，形成活化α-GTP復(fù)合物和βγ二聚體，由α-GTP調(diào)控效應(yīng)酶的功能76醫(yī)學(xué)資料酪氨酸蛋白激酶受體

生長(zhǎng)因子與膜受體結(jié)合，受體發(fā)生二聚化和自身磷酸化，受體的酪氨酸激酶被活化，其底物酪氨酸發(fā)生磷酸化。77醫(yī)學(xué)資料細(xì)胞因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞因子受體本身不具有酪氨酸激酶活性，而是通過(guò)和細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)合來(lái)傳遞信號(hào)。

細(xì)胞因子受體的作用方式與酪氨酸激酶受體十分類似。78醫(yī)學(xué)資料配體跨膜信號(hào)傳遞

疏水性甾體激素是脂溶性配體，透過(guò)細(xì)胞膜，與胞質(zhì)中的受體結(jié)合成復(fù)合物，跨過(guò)核膜，與核內(nèi)染色體結(jié)合，從而啟動(dòng)或抑制DNA轉(zhuǎn)錄翻譯過(guò)程。79醫(yī)學(xué)資料（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞放大和細(xì)胞效應(yīng)

●接頭蛋白作用（SH2、SH3）●第二信使傳遞放大作用（cAMP、cGMP、DAG、IP3、Ca2+）80醫(yī)學(xué)資料●底物蛋白酶磷酸化而發(fā)生級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)●核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)特定基因表達(dá)●細(xì)胞增生、分化和其它生物效應(yīng)81醫(yī)學(xué)資料（三）信號(hào)的調(diào)節(jié)與終止

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受到各種方式的調(diào)節(jié)，既復(fù)雜又有節(jié)制，并及時(shí)終止，當(dāng)配體與受體結(jié)合后，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)，但配體很快被水解或吸收，停止對(duì)受體的作用。若信號(hào)產(chǎn)生后不能及時(shí)終止，就會(huì)導(dǎo)致疾病或腫瘤的發(fā)生。82醫(yī)學(xué)資料

G蛋白與GTP結(jié)合活化后，GTP又能被水解或交換成GDP而失去活性，導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)不能終止。已知Ras基因蛋白和MAPK等均具有信號(hào)傳導(dǎo)開關(guān)的作用。83醫(yī)學(xué)資料第四節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

84醫(yī)學(xué)資料一、傳導(dǎo)通路分類

A．細(xì)胞生命活動(dòng)

以研究細(xì)胞生命活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ●細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ●細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ●免疫活化轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

85醫(yī)學(xué)資料

B．細(xì)胞類型以某些類型細(xì)胞或特定的某一種細(xì)胞

●上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

●神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路●淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)通路86醫(yī)學(xué)資料C．受體類型

●酪氨酸激酶受體傳導(dǎo)通路

●G蛋白偶聯(lián)受體傳導(dǎo)通路87醫(yī)學(xué)資料

D．激酶類型

●

MAP激酶?jìng)鲗?dǎo)通路

●

JNK激酶?jìng)鲗?dǎo)通路 ●

IP－3激酶?jìng)鲗?dǎo)通路88醫(yī)學(xué)資料目前研究主要四條途徑 ●cAMP類信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng) ●IP3信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng) ●Ca-CaM系統(tǒng) ●酪氨酸蛋白激酶系統(tǒng)

生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子激活受體后，主要是以Ras和JAK-STAT通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。89醫(yī)學(xué)資料二、Ras通路

原癌基因Ras編碼的Ras蛋白，為多種生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程所共有，故稱為Ras通路。生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和抗原均通過(guò)該轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。90醫(yī)學(xué)資料生長(zhǎng)因子→生長(zhǎng)因子受體→含SH2接頭蛋白→鳥嘌呤核苷酸釋放因子→Ras蛋白→GAP酶激活蛋白→MAPK→轉(zhuǎn)錄因子→DNA合成→調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。91醫(yī)學(xué)資料

Ras蛋白的GTP結(jié)合狀態(tài)為激活型，而Ras蛋白的GDP結(jié)合狀態(tài)為失活型。若Ras癌基因發(fā)生突變，這些突變的Ras蛋白使Ras-GTP持續(xù)發(fā)揮作用，細(xì)胞處于長(zhǎng)期增殖狀態(tài)，最終導(dǎo)致癌變。92醫(yī)學(xué)資料三、JAKS-STATS通路

大多數(shù)細(xì)胞因子受體缺乏內(nèi)在酪氨酸激酶活性，借助于細(xì)胞內(nèi)另外一類具有酪氨酸酶活性的蛋白分子完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。這類蛋白分子屬JAKS家族。目前已發(fā)現(xiàn)4個(gè)JAKS家族成員。93醫(yī)學(xué)資料

■

JAKS是細(xì)胞質(zhì)中的一類激酶，參與IFN、IL3-6、G-CSF、GM-CSF、EPO等細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

■

STATS是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子的簡(jiǎn)稱。STATS是該信號(hào)通路的核心信號(hào)分子，已發(fā)現(xiàn)7個(gè)STATS家族成員。94醫(yī)學(xué)資料

JAKS通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子的一類蛋白STATS，最終調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，稱為JAKS-STATS通路。該通路是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)之一，與Ras通路相比，JAKS-STATS簡(jiǎn)單、專一、參與的信號(hào)分子不多。95醫(yī)學(xué)資料環(huán)境刺激胞間信使第一信使甾激素細(xì)胞因子生長(zhǎng)因子激素等細(xì)胞外質(zhì)膜細(xì)胞質(zhì)受體受體酪氨酸蛋白激酶G蛋白效應(yīng)器跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)換第二信使cAMPCa2+IP3DGPKCMAPKCa2+結(jié)合蛋白（CaM等）PKACDPKCaM-PKRas途徑P●轉(zhuǎn)錄因子（TF）P●酶蛋白

生理功能調(diào)節(jié)

酶蛋白JAKSTAT胞質(zhì)受體（TF）核受體（TF）mRNA細(xì)胞核蛋白質(zhì)可逆磷酸化DAN96醫(yī)學(xué)資料第五節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤

97醫(yī)學(xué)資料一、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)分子異常與腫瘤發(fā)生（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化

細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化指正常細(xì)胞逐步演變?yōu)閻盒约?xì)胞的過(guò)程，腫瘤發(fā)生發(fā)展是：多因素作用，多基因參與，經(jīng)過(guò)多階段的累積過(guò)程。從某種意義上講，腫瘤的發(fā)生是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的一種表現(xiàn)。98醫(yī)學(xué)資料致癌因素（理化和生物致癌物） ↓

DNA損傷（非DNA損傷）↓

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活

↓

體細(xì)胞基因改變 ↓癌基因突變與過(guò)度表達(dá) ↓抑癌基因失控

DNA復(fù)制保真度降低↓

癌基因表達(dá)產(chǎn)物改變↓生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體過(guò)度表達(dá)↓細(xì)胞周期校正點(diǎn)控制紊亂

導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化

99醫(yī)學(xué)資料（二）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與瘤細(xì)胞增殖

腫瘤細(xì)胞失控性生長(zhǎng)是惡性腫瘤的重要特征之一，而腫瘤細(xì)胞內(nèi)與其生長(zhǎng)相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙則是增殖失控的重要因素。100醫(yī)學(xué)資料

生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)

生長(zhǎng)因子受體和受體樣蛋白過(guò)度表達(dá)

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子功能異常

?

受體功能異常

?

Ras基因突變（轉(zhuǎn)導(dǎo)開關(guān)失控）

?

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶活性改變(變?yōu)榧せ钚?101醫(yī)學(xué)資料

核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白的異常表達(dá)（促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)合成）

促進(jìn)或加速細(xì)胞增殖 ↓ 多克隆增生 ↓ 單克隆增生 ↓形成腫瘤102醫(yī)學(xué)資料（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤細(xì)胞凋亡

●Fas/FasL：T細(xì)胞FasL與腫瘤細(xì)胞

Fas結(jié)合，腫瘤細(xì)胞凋亡●Bcl-2/Bax:Bcl-2抑制細(xì)胞凋亡

Bax促進(jìn)細(xì)胞凋亡●P53、C-myc:P53缺失和突變，凋亡過(guò)程減弱103醫(yī)學(xué)資料（四）常見信號(hào)分子異常與腫瘤A．細(xì)胞外信號(hào)分子（生長(zhǎng)因子）異常

血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）

過(guò)度表達(dá)～肉瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤104醫(yī)學(xué)資料

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

過(guò)度表達(dá)～Kaposi肉瘤成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）

過(guò)度表達(dá)～乳腺癌105醫(yī)學(xué)資料

B．受體異常

表皮生長(zhǎng)因子受體

（EGFR）

過(guò)度表達(dá)或突變～乳腺癌、膀胱癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤

Neu

突變/過(guò)度表達(dá)～乳腺癌、卵巢癌106醫(yī)學(xué)資料

ALKt(2;5)易位～間變性大細(xì)胞淋巴瘤

RET

突變～多發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

Bcr-Ab1

t(9;22)易位～慢性髓細(xì)胞白血病107醫(yī)學(xué)資料

KIT

過(guò)表達(dá)/突變～髓細(xì)胞白血病，間質(zhì)瘤等

SrC

過(guò)度表達(dá)/突變～腸癌、橫紋肌肉瘤等

細(xì)胞粘附分子受體異常表達(dá)～腫瘤轉(zhuǎn)移108醫(yī)學(xué)資料

C．胞質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子異常

Ca2+-CaM：含量增加～腫瘤發(fā)生

Ras：突變

H-Ras

口腔癌、胰腺癌

N-Ras

淋巴瘤、白血病

K-Ras

肺癌、結(jié)腸癌109醫(yī)學(xué)資料

D．核轉(zhuǎn)錄因子異常

bcl-6

過(guò)度表達(dá)大細(xì)胞淋巴瘤

Myc

易位擴(kuò)增

Burkitt淋巴瘤、

神經(jīng)母細(xì)胞瘤

WT1

失活

Wilms瘤110醫(yī)學(xué)資料二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

A.腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的基本步驟

瘤細(xì)胞脫離原發(fā)病灶 ↓ 侵犯周圍間質(zhì) ↓ 進(jìn)入血管及淋巴管 ↓ 與靶器官內(nèi)皮細(xì)胞粘附 ↓ 穿過(guò)內(nèi)皮間隙 ↓ 侵入間質(zhì)并繼續(xù)生長(zhǎng)111醫(yī)學(xué)資料

B.細(xì)胞粘附分子在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

絕大部分細(xì)胞粘附分子都是整合在細(xì)胞膜上的糖蛋白，由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成。112醫(yī)學(xué)資料粘附分子在細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中