細菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展

細菌耐藥性發(fā)展與抗耐藥菌藥物的發(fā)展第一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三（一）

細菌耐藥性的發(fā)展第二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三1940年發(fā)現(xiàn)青霉素酶1945年20％以上的醫(yī)院臨床金葡菌產(chǎn)生青霉素酶（青霉素1942年用于臨床）1947年發(fā)現(xiàn)鏈霉素耐藥菌（1947年FDA批準）1956年發(fā)現(xiàn)四環(huán)素耐藥菌（1952年FDA批準）1961年發(fā)現(xiàn)甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）（1959年FDA批準）1966年發(fā)現(xiàn)頭孢噻吩耐藥菌（1964年FDA批準，第一個頭孢類抗生素）1970年發(fā)現(xiàn)慶大霉素耐藥菌（1967年FDA批準）細菌耐藥性發(fā)展迅速第三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三1976年首次在淋球菌中發(fā)現(xiàn)可轉移的青霉素酶1983年發(fā)現(xiàn)頭孢噻肟耐藥菌（1981年FDA批準）1983年首次發(fā)現(xiàn)青霉素耐藥腸球菌1987年發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）（1958年FDA批準）1987年首次爆發(fā)對第三代頭孢菌素耐藥的肺炎克雷伯耐藥菌1996年發(fā)現(xiàn)中介萬古霉素耐藥金葡菌（VISA）1999年發(fā)現(xiàn)社區(qū)獲得性MRSA2001年發(fā)現(xiàn)利奈唑酮耐藥金葡菌和VRE（2000年上市）2002年發(fā)現(xiàn)對萬古霉素完全耐藥的金葡菌（VRSA）細菌耐藥性發(fā)展迅速第四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三EmergenceofmultidrugresistanceinStaphylococcusaureus.TheBraziliancloneofmethicillin-resistantS.aureus(MRSA),isolatedin1994(2),wasresistant(R)tonearlyalltheantibioticslisted.Mostoftheresistancemechanismswerenotadaptive(A),butacquired(+)fromanextraspeciessource.Incontrast,aninvasivestrainofS.aureus(MSSA),recoveredin1930,wassusceptible(S)toalltheagents.第五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三Resistantstrainsspreadrapidly

19801985199019952000*Fluoroquinoline-resistantPseudomonasaeruginosa6050403020100MRSAVREFQRP*分離率%第六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三Toughbug.Mycobacteriumtuberculosis第七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三目前臨床上棘手的“超級細菌”超級細菌不是一個學術名詞，通常是指臨床上對多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的細菌目前臨床上遭遇的超級細菌主要是“ESKAPE”E：萬古霉素耐藥腸球菌（革蘭陽性，2004年VRE分離率達31.3%）

(VancomycinResistantEnterococcus

)S：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（革蘭陽性，2002年發(fā)現(xiàn)第一例VRSA）

(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus

)K：肺炎克雷伯菌（革蘭陰性）

(Klebsiellapneumoniae

)A：鮑曼不動桿菌（革蘭陰性）

(Acinetobacterbaumannii

)P：銅綠假單胞菌（革蘭陰性）

(Pseudomonasaeruginosa

)E：腸桿菌（革蘭陰性）

(Enterobacter

)第八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三最近幾起引起公眾恐慌的細菌感染事件NDM-1超級細菌2010年發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)在法國、比利時、美國、加拿大、澳大利亞、日本等國家發(fā)現(xiàn)豬鏈球菌1998年江蘇省南通市發(fā)生豬鏈球菌疫情，并導致人死亡。2006年四川省資陽市部分地區(qū)相繼發(fā)生由豬鏈球菌病感染所致豬死亡，并感染至人，發(fā)病200余例，其中死亡37例大腸桿菌變種O-157

1996年5-9月，日本發(fā)生“O-157”大腸桿菌出血性腸炎大規(guī)模流行，發(fā)病1萬多人，并造成12人死亡，引起了全世界的關注第九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三（二）超級細菌從何而來

抗生素濫用是導致細菌耐藥性

泛濫和廣泛傳播的罪魁禍首美國買抗生素比買槍難（獨家報道）

而中國濫用抗生素每年致8萬人喪生，損失800億

《生命時報》（2009年1月20日第02版）第十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三1

選擇壓力造成的細菌耐藥性

第十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三（1）臨床抗菌藥物的濫用

抗菌藥物的濫用，導致對細菌產(chǎn)生巨大的選擇壓力（selectivepressure），使那些原來只占極小比例的耐藥菌（10-6~10-9，自發(fā)突變頻率），迅速繁殖第十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三（2）非臨床抗菌藥物的濫用作為AGP（動物生長促進劑），在動物中被大量地使用，造成人畜細菌的交叉耐藥性

動物很可能是一個蓄積耐藥細菌，并向人體傳遞耐藥細菌的儲蓄庫2006年11月17日：上海檢查多寶魚，發(fā)現(xiàn)存在藥物殘留超標。滬西水產(chǎn)市場發(fā)出通知，要求即日停止銷售多寶魚，原因是“市場上所銷售的多寶魚，全部不同程度地被檢驗出含有硝基呋喃類代謝物、環(huán)丙沙星、孔雀石綠及土霉素等藥物”

第十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三2

抗生素誘導產(chǎn)生細菌耐藥性

第十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三（1）

“沉默”耐藥基因的誘導

紅霉素誘導的紅霉素甲基化酶紅霉素最廣泛的紅霉素抗性產(chǎn)生及傳播的機制是通過在核糖體A2058的N6上單甲基和雙甲基化來降低紅霉素與RNA的親和力而產(chǎn)生抗性Erm機制是金黃色葡萄球菌產(chǎn)生紅霉素抗性的主要原因，金黃色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及ermF這四個基因的產(chǎn)物來甲基化修飾堿基而得到紅霉素抗性腺嘌呤CH3第十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三（2）抗生素誘導細胞感受態(tài)造成的細菌耐藥性實驗證明：

將攜帶鏈霉素耐受基因的DNA片段加入到肺炎鏈球菌培養(yǎng)物中，同時加入一定劑量（625ng/ml，鏈霉素必須適量避免導致菌體大規(guī)模死亡，）的鏈霉素，并用無鏈霉素添加的培養(yǎng)物作為對照結果顯示，在鏈霉素處理過的培養(yǎng)物中出現(xiàn)了耐受，而對照實驗中則沒有出現(xiàn)耐受，因此可以確定鏈霉素誘發(fā)的感受態(tài)細胞能夠有效吸收外源DNA用于同源重組肺炎鏈球菌感受態(tài)調(diào)控系統(tǒng)

絲裂菌素C能夠誘導肺炎鏈球菌中Com基因的表達，使正常細胞轉變?yōu)楦惺軕B(tài)細胞從而促進細胞內(nèi)部的轉化作用第十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三（3）抗生素誘導產(chǎn)生SOS反應造成的細菌耐藥性某些抗生素如絲裂菌素C和喹喏酮能在大腸桿菌中誘發(fā)SOS反應SOS反應是細胞的一種易錯修復機制，通過提高突變率從而降低菌體的死亡率第十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三3

耐藥菌產(chǎn)生的吲哚協(xié)助敏感菌

抵御抗生素的作用

第十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三

Bacterialcharityworkleadstopopulation-wideresistance

——Apopulation-basedantibiotic-resistancemechanism

a,Intheabsenceofantibioticstress,wild-typecellsnaturallyproduceindole

b,Underantibioticstress,wild-typecellsstopproducingindoleandeventuallydiec,Whenadrug-resistantmutantemerges,itisabletoproduceindoleevenunderantibioticstress.Thisindoleallowsthemorevulnerablecellsinthepopulationtosurvivetheantibioticstress,byinducingvariousantibiotic-tolerancemechanisms,therebyboostingthesurvivalcapacityofthepopulation第十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三4

耐藥基因的擴散與傳播第二十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三轉座子與質?！疤S的基因”與BarbaraMcClintock1951年發(fā)現(xiàn)，1983年在她81歲高齡時獲得了諾貝爾醫(yī)學獎

敏感菌通過攜帶有耐藥基因的質粒轉移獲得耐藥性的過程

腸球菌的耐藥菌株增多可基于由多種轉座子介導的耐藥基因轉移第二十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三（三）

細菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的作用機制及抗耐藥菌新藥的研發(fā)第二十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三1、特異性耐藥機制

——破壞抗菌藥物結構的酶定義：細菌產(chǎn)生某種或某些酶，破壞某種或某類結構的抗菌藥物如：b－內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類鈍化酶、氯霉素?；傅惹嗝顾仡^孢菌素第二十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三第二十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三針對抗菌藥物酶的新藥開發(fā)

β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑的應用第二十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三棒酸羥氨芐青霉素組成奧格門汀的兩種化合物的結構棒酸

羧噻吩青霉素組成替門汀的兩種化合物的結構第二十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三組成優(yōu)力新的兩種化合物的結構舒巴坦氨芐青霉素舒巴坦頭孢哌酮組成舒普深的兩種化合物的結構第二十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三組成他佐西林的兩種化合物的結構他佐巴坦氧哌嗪青霉素青霉烷砜和氨芐青霉素縮合成雙酯化合物舒他西林第二十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三針對抗菌藥物酶的新藥開發(fā)

降低藥物對酶的結構適應性第二十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三①向青霉素分子中受β-內(nèi)酰胺酶攻擊部位附近導入障礙性基團，使酶難與之結合，從而保護青霉素免遭分解第三十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三②向側鏈導入Z-氧亞胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基可增強對廣譜β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢地尼等氨噻肟型第三代以及第四代頭孢菌素等，但可被超廣譜β內(nèi)酰胺酶(氧亞胺β內(nèi)酰胺酶)分解第三十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三③向β-內(nèi)酰胺環(huán)上引入甲氧基或甲酰氨基，增強酶穩(wěn)定性頭孢西丁頭孢美唑頭孢替坦頭孢拉腙對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定頭孢米諾第三十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三氨基糖苷類

保護被鈍化酶修飾的基團異帕米星阿米卡星第三十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三氨基糖苷類

去除被鈍化酶修飾的基團地貝卡星(雙去氧卡那霉素B)卡那霉素B阿貝卡星是地貝卡星的1位氨基被(S)-4-氨基-2-羥基丁酰化的新衍生物第三十四頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三1、特異性耐藥機制

－－降低抗菌藥物結合靶位的親和力定義：某種或某類結構的抗菌藥物的作用靶位發(fā)生突變或修飾，從而降低這類抗菌藥物與靶位的親和力×萬古霉素作用靶位D-丙氨酰-D-丙氨酸變?yōu)镈-D-丙氨酰-D-乳酸第三十五頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三1、特異性耐藥機制

－－降低抗菌藥物結合靶位的親和力不同青霉素耐藥腦膜炎球菌PBP2的基因結構

氨基糖苷類作用靶位16S核糖體發(fā)生突變第三十六頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三增強青霉素結合蛋白(PBPs)親和力的b－內(nèi)酰胺類的結構修飾第三十七頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三增強青霉素結合蛋白(PBPs)親和力的修飾向β-內(nèi)酰胺類抗生素分子中導入適當?shù)挠H脂性取代基，探索既增強PBP2a親和力，又不過分增大血清蛋白結合率的物質。新頭孢菌素MC-02479對革蘭陽性菌有很強抗菌活性BMS-247243對MRSA的MIC90為4μg/mlNB-2001抗MRSA活性比萬古霉素強S-3578對MRSA療效與萬古霉素相似TAK-599對MRSA的MIC為0.88~4.72μg/ml第三十八頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三新結構β-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)現(xiàn)

碳青霉烯類抗生素的抗菌特性碳青霉烯類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強，對β-內(nèi)酰胺酶與超廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定但可被金屬β-內(nèi)酰胺酶分解自1985年開始使用亞胺培南以來,陸續(xù)已有多種上市第三十九頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗生素的結構與特性已經(jīng)上市的品種亞胺培南

西司他丁美羅培南比阿培南培尼培南厄他培南利多培南第四十頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三單環(huán)類β-內(nèi)酰胺類抗生素安曲南和卡蘆莫南安曲南卡蘆莫南第四十一頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三2、非特異性耐藥機制定義：對不同結構類別的抗菌藥物具有同樣的耐藥機制如（1）細胞膜滲透性改變（2）外排泵（3）菌膜第四十二頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三針對非特異性耐藥機制的新藥開發(fā)

----改善細胞通透性

亞胺培南對銅綠假單胞菌具有很好的活性,主要是因為它的擴散是通過一個特殊的孔蛋白OprD,其生理意義似乎是轉運一些基本的氨基酸第四十三頁，共四十八頁，編輯于2023年，星期三針對非特異性耐藥機制的新藥開發(fā)

----細菌外排泵抑制劑

與左氧氟沙星合用對銅綠MIC下降4~64倍與