p xld3valid until201601早期腸癌系列研究解讀

早期腸癌系列研究解讀--X-ACT研究僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人士參考P-XLD-2014.01-033

Valid

Until

2016.01主要內(nèi)容研究背景研究設(shè)計及結(jié)果研究意義X-ACT

研究背景Ⅲ期結(jié)腸癌手術(shù)切除后輔助化療有利益改善患者總體生存期（OS）上世紀(jì)90年代始，5-氟尿嘧啶/亞葉酸（5-FU/LV）連續(xù)使用6月已成為Ⅲ期結(jié)腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案希羅達?用于結(jié)腸癌輔助治療研究（X-ACT）始于1998年，是一項在

Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療中比較希羅達?與5-FU/LV療效的研究。前期研究已證實Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后希羅達?化療患者的三年無進展生存期非劣效于

5-FU/FA化療患者，危險比HR=0.87（95%CI

0.75-1.00）Twelves,et

al.

Annals

of

Oncology

23:

1190–1197,

2012研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)–

年齡18-75歲入組前8周內(nèi)腫瘤手術(shù)切除病理證實的三期結(jié)腸癌ECOG體力評估PS

0-1預(yù)期壽命不少于5年簽署知情同意書排除標(biāo)準(zhǔn)CT、MRI、胸部平片發(fā)現(xiàn)腹部盆腔胸部轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移包括在腹水、腸道殘端內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞)有細胞毒性藥物使用史或器官移植病史嚴(yán)重心臟病、腎臟損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變孕婦/哺乳期婦女生育期婦女無避孕措施者Twelves,et

al.

N

Engl

J

Med

2005;

352:

2696–2704研究設(shè)計Twelves,et

al.

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1190–1197,

2012多中心的、隨機、開放、平行Ⅲ期臨床研究，比較Ⅲ期結(jié)腸癌希羅達?在輔助化療療效非劣效于5-FU/LV主要終點：無疾病生存期DFS次要終點：總體生存期OS/RFS給藥方案：研究人群在各中心隨機分組，分別接受希羅達?口服或5-FU/LV注射希羅達?

：1250mg/m2口服，每日兩次（d1-d14），每21天為一個周期，共8個周期5-FU/LV：LV20mg/m2快遞靜滴，結(jié)束后迅速靜脈推注5-FU425mg/m2（d1-d5），每28天為一個周期，共6個周期研究分組Bolus

5-FU/LV5-FU

425mg/m2

+LV

20mg/m2

d1–5q4w希羅達?1250mg/m2

bid

d1–14q3w結(jié)腸癌III期患者

N=1987例隨機化主要終點：無病生存期（DFS）方面具有非劣效性Twelves,et

al.

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2012兩組人群基線特征無統(tǒng)計學(xué)差異Twelves,et

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2012N1/N2（%）特征希羅達?

n=10045-FU/LVn=983男性/女性（%）54/4654/46平均年齡（范圍），歲62（25-80）63（22-82）＜70歲/ ≥70歲

（%）81/1979/21體力狀態(tài)ECOG

0/1

（%）85/1585/15淋巴結(jié)受累狀態(tài)69/3171/29腫瘤分期

T1T2（%）

T310761076T41414癌胚抗原

≤ULN（%）

>ULN839857數(shù)據(jù)丟失88評估指標(biāo)Twelves,et

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2012治療開始的2年內(nèi)，每6個月一次，2年后每年一次，腹部盆腔CT或MRI、胸部平片或CT、MRI檢查DFS：指從隨機入組開始化療至腫瘤第一次復(fù)發(fā)、或至任何原因?qū)е碌乃劳?、或至最后一次無病隨訪之間的時間OS：指從隨機入組開始化療至死亡或最后一次明確存活之間的時間統(tǒng)計分析Twelves,et

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2012意向治療（ITT）人群包括所有隨機入組并且簽署知情同意的患者，除外治療不足12周或藥物劑量不足50%的患者及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者安全分析人群：指至少已使用一劑試驗藥物的患者DFS：危險比HR

95%可信區(qū)間上限值≤1.2為希羅達非劣效于5-FU/LVOS：危險比HR

95%可信區(qū)間上限值≤1.14為希羅達?非劣效于5-FU/LV若DFS、OS具有非劣性，用卡方分析比較希羅達是否優(yōu)于5-FU/LV隨訪6.9年后希羅達?與5-FU/LV療效比較HR(Twelves,et

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20120(0.70(0.70(0.74-1.01)95%CI) 等效P值 優(yōu)效P值.88

<0.0001

0.0687-1.01).89

-

0.1048-1.02).86

0.000116

0.060研究終點 方案研究人數(shù)發(fā)生事件人數(shù)希羅達?1004421DFS5-FU/LV983452希羅達?1004389RFS5-FU/LV983413希羅達?1004319OS5-FU/LV983352X-ACT：5年無病生存期希羅達?非劣性于5-FU/LV希羅達?

(n=1004)5-FU/LV

(n=983)5-年DFS(%)60.856.70.60.85年絕對差值:4.1%無病生存期的Kaplan-Meier曲線估計概率1.00.401234年5678ITT人群Twelves,et

al.

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1190–1197,

2012HR=0.88

(95%

CI:

0.77–1.01)p<0.0001X-ACT：5年總生存期希羅達?非劣性于5-FU/LV0.60.8無病生存期的Kaplan-Meier曲線估計概率1.05年絕對差值:3.0%HR=0.86

(95%

CI:

0.74–1.01)p=0.00116希羅達?

(n=1004)5-FU/LV

(n=983)0.401234年5678ITT人群Twelves,et

al.

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20125-年OS(%)71.468.4調(diào)整后的多因素分析顯示在療效方面希羅達?的DFS/OS均優(yōu)于5-FU/LVDFS

OSTwelves,et

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2012P值P值0.64030.0238變量年齡（歲）性別（男vs女）HR(95%CI)1.002（0.995-1.009）0.775(0.672-0.894)0.0005HR(95%CI)1.010（1.001-1.019）0.770(0.654-0.908)0.0018淋巴結(jié)累計（PN1vs

PN0,PN2,PNX）0.621(0.536-0.718)<0.00010.577(0.489-0.682)<0.00010.426<0.00010.401<0.0001(0.345-0.525)（0.320-0.503）0.41660.2418CEA基線水平（小于vs高于上限）手術(shù)至入組時間（天）療效（希羅達?

vs

5-FU/LV）1.003（0.996-1.009）0.849（0.739-0.976）0.02121.004（0.997-1.012）0.826（0.705-0.971）0.0203希羅達?與5-FU/LV比較的亞組分析Twelves,et

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1190–1197,

2012按年齡分層分析，希羅達?是>70歲的腸癌患者輔助治療的可選方案年齡 病例數(shù)（歲）

（n）Twelves,et

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1190–1197,

20125年無病生存率（%）5年總存活率（%）HR（95%CI）0.82(0.42-1.62)HR（95%CI）0.65(0.30-1.44)0.87(0.75-1.01)0.87(0.73-1.04)希羅達?5-FU/LV<407656.04940-69151359.454.5≥7039658.155.80.97(0.72-1.31)希羅達?5-FU/LV79.165.670.968.668.8650.91(0.65-1.26)希羅達?與5-FU/LV不良反應(yīng)發(fā)生率患者比例%****W.

Scheithauer

etal.

Ann

Oncol

14:1735–1743,

2003手足綜合癥發(fā)生率與療效的關(guān)系1-3級Twelves,et

al.

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20121-3級希羅達?

n=1004例 發(fā)生事 5年存活數(shù) 件例數(shù) 率（%）5-FU/LV（n=例 發(fā)生事數(shù) 件例數(shù)983）

相對危險比5年存活

（95%CI）率（%）無HFS

391DFS17555.588840854.4

1.01（0.85-1.21）HFS

61324661.3954456.2

0.83（0.60-1.15）無HFS

391OS13966.688831767.7

1.03(0.84-1.26)HFS

61318073.8953468.1

0.79(0.54-1.13)X-ACT研究結(jié)論Twelves,et

al.

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2012療效方面希羅達?非劣效于5-FU/LV，5年無病生存率危險比HR=0.88p<0.0001

(95%

CI:0.77–1.01)在年齡≥70歲的亞組中，可以推薦使用希羅達?安全性方面更少發(fā)生口腔炎，粒缺和粒缺性發(fā)熱等不良反應(yīng)更多發(fā)生手足綜合征的不良反應(yīng)，但是無論在發(fā)生還是未發(fā)生手足綜合征的患者中，希羅達?和5-FU/LV的5年無病生存率、5年總生存率均無統(tǒng)計學(xué)差異簡明處方完整處方資料詳見產(chǎn)品說明書修改日期：2012年8月24日【警告】對于同時服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥如華法令和苯丙香豆素的患者，應(yīng)該頻繁監(jiān)測抗凝反應(yīng)指標(biāo)，如INR或凝血酶原時間，以調(diào)整抗凝劑的用量。在合并用藥期間，曾有凝血參數(shù)改變和/或出血，包括死亡的報告。發(fā)生時間：在開始卡培他濱治療后幾天到幾個月時間內(nèi)，也可能在停止使用卡培他濱后1個月內(nèi)觀察到。易感因素：年齡〉60，診斷為癌癥?！舅幤访Q】通用名稱：卡培他濱片商品名稱：希羅達?英文名稱：Capecitabine

Tablets【適應(yīng)癥】結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes’C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。結(jié)直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療?！居梅ㄓ昧俊靠ㄅ嗨麨I的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日總劑量2500mg/m2），治療2周后停藥1周，3周為一個療程?？ㄅ嗨麨I片劑應(yīng)在餐后30分鐘內(nèi)用水吞服。在與多西紫杉醇聯(lián)合使用時，卡培他濱的推薦劑量為1250

mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，在對患者給予奧沙利鉑后的當(dāng)天即可開始卡培他濱的治療，劑量為1000

mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周?！静涣挤磻?yīng)】厭食、腹瀉、嘔吐、惡心、口腔炎、腹痛、手-足綜合征、皮炎、疲勞、昏睡等【禁忌】已知對卡培他濱或其任何成份過敏者