精細(xì)有機(jī)合成單元反應(yīng)與合成設(shè)計第二章

優(yōu)選精細(xì)有機(jī)合成單元反應(yīng)與合成設(shè)計第二章當(dāng)前第1頁\共有83頁\編于星期三\10點第二章鹵化反應(yīng)常見的鹵代物是氯衍生物。從廣義上講，向有機(jī)化合物分子中碳原子上引入鹵素原子的反應(yīng)，叫做“鹵化”，根據(jù)引入分子的不同，可分為氟化、氯化、溴化、碘化等。當(dāng)前第2頁\共有83頁\編于星期三\10點鹵化的目的：制備鹵素衍生物作為重要的合成中間體引進(jìn)鹵素以改進(jìn)性能通過鹵素的轉(zhuǎn)換制備含有其它取代基的衍生物當(dāng)前第3頁\共有83頁\編于星期三\10點鹵化劑：鹵素、鹽酸和氧化劑（空氣中的氧、次氯酸鈉、氯酸鈉）、金屬和非金屬的鹵化物（如三氯化鐵、五氯化磷等）；SOCl2、光氣、鹵胺（RNHCl）、鹵酰胺（RSO2NHCl）等鹵化反應(yīng)類型：取代鹵化（核上取代、側(cè)鏈取代）、加成鹵化和鹵素置換已有取代基（羥基、磺基、硝基、重氮基）。當(dāng)前第4頁\共有83頁\編于星期三\10點2.1鹵加成反應(yīng)一、鹵素與烯烴的加成烯烴的加成反應(yīng)是親電加成反應(yīng)。常見親電試劑有：Br2、Cl2、HBr、HCl、HOBr、HOCl、H2SO4、HCN、H2O等。當(dāng)前第5頁\共有83頁\編于星期三\10點烯烴易與Cl2或Br2發(fā)生加成反應(yīng)，生成鄰二鹵代烷。如將乙烯或丙烯通入Br2/CCl4溶液中，反應(yīng)可以很快完成。1.烯烴與鹵素的加成反應(yīng)當(dāng)前第6頁\共有83頁\編于星期三\10點機(jī)理:當(dāng)前第7頁\共有83頁\編于星期三\10點親電加成反應(yīng)機(jī)理示意絡(luò)合物+當(dāng)前第8頁\共有83頁\編于星期三\10點立體化學(xué)問題當(dāng)前第9頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第10頁\共有83頁\編于星期三\10點影響反應(yīng)的主要因素烯鍵鄰近基團(tuán)鹵素活潑性由于Cl+的親電性比Br+強(qiáng)，所以氯與烯烴的加成反應(yīng)速度比溴快，但選擇性比溴差。當(dāng)前第11頁\共有83頁\編于星期三\10點溶媒：CH2Cl2、CHCl3、CCl4、CS2、CH3COOC2H5等惰性溶劑。

非水介質(zhì)：濃硫酸、氯磺酸、三氯化磷、三氯氧磷、四氯化鈦、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯、醋酸

水介質(zhì)：氯苯、鄰二氯苯、硝基苯等當(dāng)前第12頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第13頁\共有83頁\編于星期三\10點溫度：反應(yīng)溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的加成，需控制在較低的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，以避免取代等副反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)前第14頁\共有83頁\編于星期三\10點2．鹵素與烯烴的自由基加成

由于反應(yīng)條件的不同，鹵素與烯烴的加成可分為離子型和自由基型兩種，后者通常為光或自由基引發(fā)劑催化。游離基加成鹵化是鹵化劑在光的激發(fā)、或高溫、或在引發(fā)劑的存在下，首先生成鹵原子游離基，然后與雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。其反應(yīng)歷程是：當(dāng)前第15頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第16頁\共有83頁\編于星期三\10點3．鹵素與丙二烯和共軛雙烯的加成

丙二烯和共軛雙烯與溴或氯的反應(yīng)，往往得到比較復(fù)雜的反應(yīng)混合物。在這些反應(yīng)中任何初始生成的烯丙基鹵化物都可能發(fā)生烯丙基重排反應(yīng)。當(dāng)前第17頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第18頁\共有83頁\編于星期三\10點二、鹵素與炔烴的加成

鹵素與炔烴的加成反應(yīng)分兩步進(jìn)行，第一步主要生成二鹵烯烴。第二步生成四鹵代烷。氯與炔烴的加成，多半為光催化的自由基反應(yīng)。溴與炔烴的加成一般屬離子型親電加成反應(yīng)，該反應(yīng)容易控制，產(chǎn)物主要為反式二溴代烯烴。當(dāng)前第19頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第20頁\共有83頁\編于星期三\10點鹵化氫與碳-碳雙鍵的加成，是分兩步進(jìn)行的。首先是質(zhì)子對分子進(jìn)行親電進(jìn)攻，第二步生成一個鹵代化合物.在反應(yīng)中加入路易斯酸（A1Cl3或FeCl3），將使反應(yīng)速度加快。例如三、鹵化氫與烯烴的加成

1鹵化氫的親電加成當(dāng)前第21頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)烯烴有給電子基時，對反應(yīng)有利。當(dāng)烯烴上帶存強(qiáng)的吸電性取代基，如-COOH、-CN、-CF3、-N+(CH3)3時，使烯烴的π電子云間取代基方向轉(zhuǎn)移，與鹵化氫加成時質(zhì)子加到帶有負(fù)電荷的亞甲基碳原子上，而鹵素加到帶有正電荷的亞甲基碳原子上。當(dāng)前第22頁\共有83頁\編于星期三\10點因此，它們的加成方向正與馬爾科夫尼科夫規(guī)則相反。當(dāng)前第23頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第24頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第25頁\共有83頁\編于星期三\10點烷氧基自由基2鹵化氫的游離基加成當(dāng)前第26頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第27頁\共有83頁\編于星期三\10點例如：當(dāng)前第28頁\共有83頁\編于星期三\10點對雙鍵加成的鹵化劑，除鹵化氫以外，還有次鹵酸、N-鹵代酰胺和鹵烷。這三類化合物對雙鍵的加成反應(yīng)都是親電加成反應(yīng)。第一步都屬于親電進(jìn)攻。因此在質(zhì)子酸、路易士酸催化下能使反應(yīng)加速。四、其他鹵化物對雙鍵的加成當(dāng)前第29頁\共有83頁\編于星期三\10點次氯酸的加成次氯酸水溶液與乙烯或丙烯的加成是十分典型的例子。生成的β-氯乙醇和氯丙醇都是十分重要的有機(jī)化工原料，可用以制取環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷。當(dāng)前第30頁\共有83頁\編于星期三\10點次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)用現(xiàn)制。次氯酸、次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應(yīng)而制得，也可直接用次氯酸鹽或次氯酸叔丁酯在中性或弱酸性條件下與烯烴反應(yīng)，合成β-氯代醇。當(dāng)前第31頁\共有83頁\編于星期三\10點92%當(dāng)前第32頁\共有83頁\編于星期三\10點N-鹵代酰胺與烯烴的加成在酸催化下，N-鹵代酰胺[包括N-溴(氯)代丁二酰亞胺NBS(NCS)、N-溴(氯)代乙酰胺NBA(NCA)、氯代脲素等]與烯烴加成，是制備β-鹵代醇的又一重要方法。該法具有高度的立體選擇性，產(chǎn)率高，純度好，且反應(yīng)溫和，操作方便。當(dāng)前第33頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第34頁\共有83頁\編于星期三\10點2.2鹵取代反應(yīng)一、烷烴的鹵取代反應(yīng)鹵化試劑有氯、溴、硫酰氯、磺酰氯、次鹵酸叔丁酯、N-鹵代仲胺、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)等。鹵素的反應(yīng)選擇性Br·＞Cl·。次鹵酸叔丁酯、N-鹵代仲胺、N-溴代丁二酰亞胺等的選擇性均好于鹵素。當(dāng)前第35頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第36頁\共有83頁\編于星期三\10點烯丙位和芐位氫原子的化學(xué)性質(zhì)比較活潑，在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應(yīng)。烯丙位芐位二、烯丙位或芐位氫的鹵取代反應(yīng)當(dāng)前第37頁\共有83頁\編于星期三\10點機(jī)理（自由基)當(dāng)前第38頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第39頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第40頁\共有83頁\編于星期三\10點三、羰基α-位氫的鹵代反應(yīng)羰基α-H比較活潑，在酸(包括路易斯酸)或堿(無機(jī)堿或有機(jī)堿)催化下，可被鹵原子取代，生成α-H鹵代碳基化合物。當(dāng)前第41頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第42頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第43頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第44頁\共有83頁\編于星期三\10點羧酸α-H鹵代反應(yīng)由于羧酸的α-H不夠活潑，因此，一般是先將羧酸轉(zhuǎn)化成α-氫原于活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或N-溴代丁二酰亞胺等鹵化試劑進(jìn)行α-鹵代。當(dāng)前第45頁\共有83頁\編于星期三\10點四芳環(huán)上的取代氯化（一）反應(yīng)理論1.催化劑存在下氯氣的氯化在路易斯酸（如金屬鹵化物三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化錳、二氯化鋅、四氯化錫、四氯化鈦等）存在下，芳環(huán)可實現(xiàn)環(huán)上取代氯化。當(dāng)前第46頁\共有83頁\編于星期三\10點2.以硫酸為催化劑的反應(yīng)歷程當(dāng)前第47頁\共有83頁\編于星期三\10點以碘為催化劑是通過氯化碘分解出的碘正離子與氯氣作用，促使生成氯正離子(Cl+)和氯化碘(ICl)，以此反復(fù)進(jìn)行。3以碘為催化劑的反應(yīng)歷程當(dāng)前第48頁\共有83頁\編于星期三\10點4.以次鹵酸為催化劑的反應(yīng)歷捏這類反應(yīng)歷程，可以認(rèn)為是反應(yīng)中有質(zhì)子存在，促使生成鹵正離子而加速了反應(yīng)的進(jìn)行。

由于苯環(huán)上的取代氯化反應(yīng)是典型的親電取代反應(yīng)。因此，苯環(huán)上有吸電子基團(tuán)存在時，反應(yīng)較難進(jìn)行，常需要加入催化劑。而當(dāng)苯環(huán)上有給電子基團(tuán)時，反應(yīng)容易進(jìn)行，有的甚至可以不需要催化劑。

當(dāng)前第49頁\共有83頁\編于星期三\10點溴化的反應(yīng)歷程與氯化基本相同。催化劑可用鐵、鎂、鋅等金屬的溴化物或碘。溴化時，常常加入氧化劑（氯酸鈉、次氯酸鈉等）來氧化反應(yīng)中生成的溴化氫，以充分利用溴素。5溴化的反應(yīng)歷程當(dāng)前第50頁\共有83頁\編于星期三\10點二氯硫酰也可提供氯正離子而具有催化作用當(dāng)前第51頁\共有83頁\編于星期三\10點K1>K2>>K3芳環(huán)上的氯化反應(yīng)屬于連串反應(yīng)。當(dāng)前第52頁\共有83頁\編于星期三\10點在芳環(huán)的鹵化反應(yīng)中，一鹵化后，由于產(chǎn)物對親電取代反應(yīng)仍具有相當(dāng)?shù)幕顫娦?，使二鹵化反應(yīng)比較容易進(jìn)行。從下表中可知：反應(yīng)類型硝化磺化氯化k1︰k2105~107103~104~101苯在硝化、磺化、氯化中k1/k2值的比較當(dāng)前第53頁\共有83頁\編于星期三\10點6.芳香氯化物的異構(gòu)化在催化劑三氯化鋁和氯化氫存在下，鄰、對二氯苯混合物經(jīng)160℃加熱能生成含有54%間二氯苯、16%鄰二氯苯和30%對二氯苯的平衡混合物。當(dāng)前第54頁\共有83頁\編于星期三\10點（二）影響因素（1）氯化深度氯苯的用途比二氯苯大。當(dāng)前第55頁\共有83頁\編于星期三\10點（2）反應(yīng)介質(zhì)A水B無機(jī)溶劑如硫酸等C有機(jī)溶劑如氯苯，乙酸等在反應(yīng)溫度下為液態(tài)的芳烴，可以在催化劑存在條件下，直接進(jìn)行鹵化反應(yīng)，一般不需用其他反應(yīng)介質(zhì)，或可以認(rèn)為是以反應(yīng)物本身為介質(zhì)而直接鹵化。若有機(jī)原料為固體則將根據(jù)物料的性質(zhì)、反應(yīng)的難易，選擇合適的介質(zhì)。當(dāng)前第56頁\共有83頁\編于星期三\10點(3)操作方式苯的氯化有間歇法和連續(xù)法。間歇法是往反應(yīng)器中加入苯，然后通入氯氣，直到反應(yīng)物中苯、氯苯和多氯苯的比率達(dá)到規(guī)定數(shù)值為止；連續(xù)法生產(chǎn)時，氯氣和苯連續(xù)地進(jìn)入反應(yīng)器，并自反應(yīng)器連續(xù)地流出達(dá)到規(guī)定成分的反應(yīng)產(chǎn)物，連續(xù)法又有單級塔式、多級槽式之分。多級槽式連續(xù)是在每一級氯化器中都通入新鮮的氯氣。在同樣條件下，三種操作方式所得氯化液組成見表中。當(dāng)前第57頁\共有83頁\編于星期三\10點氯化方式未反應(yīng)的苯，%氯苯，%二氯苯，%氯苯/二氯苯間歇63.235.2-35.41.4-1.622-25多級槽式63.234.42.414.3單級塔式63-6632.9-35.61.1-1.425-30不同氯化方式對產(chǎn)物組成的影響當(dāng)前第58頁\共有83頁\編于星期三\10點（4）原料純度在苯的氯化反應(yīng)中，一般不希望原料中含有其他雜質(zhì)，特別是噻吩。因為它容易與催化劑作用，生成黑色沉淀，使催化劑失效。而且，生成的產(chǎn)物在精制中，又會放出氯化氫氣體，腐蝕精餾塔。當(dāng)前第59頁\共有83頁\編于星期三\10點此外，在有機(jī)原料中還不希望含有水分。因為水與反應(yīng)生成的氯化物作用生成鹽酸，它對催化劑三氯化鐵的溶解度大大超過有機(jī)物對三氯化鐵的溶解度。水的存在會大大降低有機(jī)物中催化劑三氯化鐵的濃度，使反應(yīng)速度減慢。實驗證明，苯中的含水量大于千分之三時，氯化反應(yīng)將不能進(jìn)行。當(dāng)前第60頁\共有83頁\編于星期三\10點芳環(huán)上帶有較強(qiáng)的供電子基團(tuán)，一般不用催化劑。對活潑性較低的芳烴的鹵化，一般金屬鹵化物作催化劑。對不活潑的芳烴的直接鹵化，則要求有強(qiáng)烈的鹵化條件和催化劑，一般采用濃硫酸、碘或氯化碘作為催化劑。

當(dāng)前第61頁\共有83頁\編于星期三\10點有一些催化劑，還能起到改變異構(gòu)物組成的作用。如在苯氯化制取二氯苯時，加入適當(dāng)?shù)亩ㄏ虼呋瘎┍交撬峄蛉蚧R，可以使對-二氯苯得到較高的收率。當(dāng)前第62頁\共有83頁\編于星期三\10點（三）芳烴的側(cè)鏈氯化引入芐基的試劑芐醇苯甲醛苯甲酰氯三氟甲基苯當(dāng)前第63頁\共有83頁\編于星期三\10點1反應(yīng)理論（1）反應(yīng)歷程自由基反應(yīng)：A鏈引發(fā)光照、高溫、引發(fā)劑BPO、AIBN當(dāng)前第64頁\共有83頁\編于星期三\10點B鏈增長當(dāng)前第65頁\共有83頁\編于星期三\10點C鏈終止當(dāng)前第66頁\共有83頁\編于星期三\10點2甲苯的側(cè)鏈氯化反應(yīng)避免金屬存在，否則將會導(dǎo)致環(huán)上取代氯化。乙苯、異丙苯或者高級烷基苯類在高溫下都可發(fā)生a氫的取代氯化。當(dāng)前第67頁\共有83頁\編于星期三\10點通過控制氯化液相對密度來控制氯化深度：要得到一氯代物，可控制相對密度低于1.06；二氯代物，則低于1.28－1.29，三氯代物，相對密度控制高達(dá)1.38－1.39。在氯化反應(yīng)中，產(chǎn)品的組成隨著氯化反應(yīng)深度的變化而變化。氯化深度越高，多氯化物組成越高。當(dāng)前第68頁\共有83頁\編于星期三\10點3氯甲基化常用的氯甲基化劑有甲醛或多聚甲醛及氯化氫。質(zhì)子酸（如鹽酸、硫酸、磷酸等）及路易斯酸（如氯化鋅），反應(yīng)常常使芳烴過量以防止多氯甲基化，當(dāng)催化劑用量過大和溫度過高時，可導(dǎo)致副產(chǎn)物二芳基甲烷的生成。當(dāng)芳環(huán)上有給電子基時，有利于氯甲基化；當(dāng)環(huán)上有吸電子取代基時，則不利于氯甲基化反應(yīng)。當(dāng)前第69頁\共有83頁\編于星期三\10點當(dāng)前第70頁\共有83頁\編于星期三\10點2.3鹵素置換已有取代基2.3.1鹵素置換羥基（1）鹵素置換醇羥基醇羥基活性大小：叔羥基>仲羥基>伯羥基氫鹵酸活性大?。篐I>HBr>HCl>HFA氫鹵酸B氯化亞砜當(dāng)前第71頁\共有83頁\編于星期三\10點（2）鹵素置換酚羥基（3）鹵素置換羧羥基三氯化磷的活性較小，僅適用于脂肪羧酸仲羥基的置換當(dāng)前第72頁\共有83頁\編于星期三\10點氯化亞砜也是制備酰氯的優(yōu)良反應(yīng)劑，反應(yīng)生成的HCl、SO2易于產(chǎn)物分離。氯化亞砜的活性液不大，但若加入少量的催化劑（路易