地中海貧血全

地中海貧血全第一頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

一、定義地中海貧血（海洋性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血）：由于遺傳性珠蛋白基因缺陷（突變、缺失等）引起一種或多種珠蛋白肽鏈生物合成減少或完全不能合成，因而珠蛋白肽鏈間的正常平衡不能維持，同時(shí)正常成人型Hb（HbA：22）合成降低的一種遺傳性血紅蛋白病。第二頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、歷史回顧1925年，意大利醫(yī)生Cooley首次報(bào)道5例具有嚴(yán)重貧血、脾臟腫大、異常的骨骼病變以及外周血出現(xiàn)大量幼稚紅細(xì)胞的小兒病例,由于所有病人均來(lái)自地中海之濱的意大利和希臘，Cooley將其稱之為“地中海貧血”（mediterraneananemia）。第三頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日1932年，Whipple和Brasford借用希臘語(yǔ)thalassa（,意為“海洋”）將地中海貧血定義為海洋性貧血（Thalassemia）。1940年，美國(guó)血液學(xué)家Wintrobe報(bào)道Cooley貧血患者的家族中存在輕型地中海貧血的患者，指出地中海貧血系常染色體不完全性顯性遺傳，有純合子與雜合子之分。在我國(guó)，長(zhǎng)期以來(lái)多數(shù)學(xué)者一直將海洋性貧血的原文Thalassemia譯為“地中海貧血”.第四頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日三、地中海貧血的分布地中海沿岸國(guó)家：如意大利、希臘、塞浦路斯。非洲：主要在北非國(guó)家，阿爾及利亞及利比亞北部、埃及、蘇丹和索馬里北部亞洲：中東國(guó)家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中國(guó)、東南亞各國(guó)（印度、巴基斯坦、泰國(guó)、印度尼西亞、馬來(lái)西亞等）。中國(guó)：長(zhǎng)江以南省份，尤其以廣東、廣西、海南、四川、云南、臺(tái)灣等省份為多發(fā)。第五頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日第六頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

不同種族的人群中地中海貧血基因頻率及發(fā)病率：在意大利卡拉布里奇地區(qū)、西西里島人群中，-地中海貧血雜合子約為10%。意大利撒丁島地貧基因攜帶率約為1/8，夫婦雙方均為攜帶者機(jī)率1/64，重型地貧發(fā)生率為1/258。希臘7.0%,塞浦路斯15.0%。

東南亞：印度3.7%，巴基斯坦4.0%，泰國(guó)4.8%。中國(guó)：云南4.8%、四川2.37%,貴州2.21%,福建1.83%，廣西1.52%、廣東：1.08%。第七頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日四、Hb的結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)：

Hb

=血紅素+珠蛋白

血紅素=原卟啉+Fe++

珠蛋白=1對(duì)類肽鏈+1對(duì)非類肽鏈每一條珠蛋白肽鏈結(jié)合一個(gè)血紅素分子，構(gòu)成一個(gè)血紅蛋白單體，血紅蛋白是由兩種（類和非類）共4個(gè)血紅蛋白單體構(gòu)成的四聚體。只有由兩條類肽鏈和兩條非鏈組成的四聚體才是最穩(wěn)定的。功能：攜帶O2和CO2第八頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日血紅蛋白結(jié)構(gòu)示意圖第九頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

珠蛋白肽鏈基因人類及各種動(dòng)物的Hb其血紅素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽鏈可分為兩大類：

類肽鏈:

基因定位于16號(hào)染色體

、非類肽鏈：基因定位于11號(hào)染色體

，，，

第十頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日第十一頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日第十二頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日血紅蛋白種類：

成人Hb：HbA：22HbA2：22

胎兒Hb：HbF：2

2

胚胎Hb:Gower1：22

Gower2：22

Potland：2

2第十三頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.Percentofglobinchainspresent第十四頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

正常人血紅蛋白組成的演變

血紅蛋白肽鏈組成合成部位出現(xiàn)時(shí)間胚胎

HbGower1

22

卵黃囊

胚胎5~6周

HbGower222

卵黃囊

胚胎4~13周

HbPotland22卵黃囊胚胎5~6周胎兒HbF22肝胎兒全程~生后25周成人HbA22骨髓胚胎9周以后~終生

HbA222骨髓出生后

22第十五頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日五、地中海貧血的分型、和肽鏈見(jiàn)于成人正常的HbHbA（22）；HbA2（22）根據(jù)肽鏈合成障礙的不同，將地中海貧血分為-地貧；-地貧；-地貧；-地貧.基因缺陷

-地貧主要由基因的缺失（deletion）引起地貧則主要由基因的點(diǎn)突變所致。第十六頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

六、地中海貧血的病理生理一種或多種珠蛋白基因缺陷一種或多種珠蛋白肽鏈合成減少或缺如其他類型珠蛋白肽鏈相對(duì)過(guò)多珠蛋白肽鏈合成間的平衡異常正常Hb的生物合成降低--貧血過(guò)剩的珠蛋白肽鏈沉積于RBC，RBC被破壞–

無(wú)效造血和溶血骨髓造血代償性增強(qiáng)，腸道鐵吸收增加，輸血--繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥第十七頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

-地中海貧血

第十八頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日定義：

-珠蛋白基因缺失導(dǎo)致鏈合成障礙(減少或缺如)所致的遺傳性溶血性貧血。分型：根據(jù)珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4種類型：

HbBart’s胎兒水腫綜合征

HbH病標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血靜止型地中海貧血第十九頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日分子生物學(xué)特征

珠蛋白基因位于16號(hào)染色體上。每條16號(hào)染色體上有2個(gè)珠蛋白基因，一對(duì)16號(hào)染色體上有4個(gè)珠蛋白基因。

0地貧：一條染色體上2個(gè)基因都缺失。

+地貧：一條染色體上只1個(gè)基因缺失，另1個(gè)正常。第二十頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日-地中海貧血基因型鏈基因示意基因型基因型描述疾病狀態(tài)

/0/0地中海貧血純合子HbBart’s胎兒水腫

/

0地貧/+地貧雜合子HbH病

/0地中海貧血雜合子標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血

/+地中海貧血純合子標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血

/+

地中海貧血雜合子

靜止型地中海貧血

/正常無(wú)

第二十一頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日-地貧病理生理珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或缺如胎兒期：肽鏈相對(duì)過(guò)多HbBarts(4)與非肽鏈合成之間的平衡異常，過(guò)剩的非肽鏈形成異常Hb正常Hb生物合成降低HbH沉積于RBC形成包涵體

溶血生后：鏈相對(duì)過(guò)多HbH（4）宮內(nèi)缺氧、水腫、死胎造血代償性增強(qiáng)，肝脾腫大、骨骼病變

貧血腸道鐵吸收增加，輸血--繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥第二十二頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

臨床表現(xiàn)HbBart’s胎兒水腫（重型地貧）發(fā)病機(jī)理缺失4個(gè)肽鏈基因，鏈完全不能合成。胎兒期合成的鏈因缺乏鏈，不能形成HbF(22)，大量的鏈聚合成HbBart’s(4)。HbBart’s與氧親和力高，造成胎兒組織嚴(yán)重缺氧。HbBart’s結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，以致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血性貧血，胎兒發(fā)育不良。第二十三頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日臨床表現(xiàn)早產(chǎn)、死產(chǎn)或生后不久死亡。嚴(yán)重貧血（蒼白）、可有黃疸，肝、脾腫大。心臟擴(kuò)大，水腫、胸腔、心包、腹腔積液。低體重、發(fā)育不良。實(shí)驗(yàn)室檢查小細(xì)胞低色素貧血，有核紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯升高紅細(xì)胞滲透脆性明顯降低Hb電泳：大量Hbbrat’s、少量HbH,

無(wú)HbA、HbF第二十四頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.Percentofglobinchainspresent第二十五頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日HbH?。ㄖ虚g型）發(fā)病機(jī)理3個(gè)肽鏈基因缺失或缺陷，僅有少量鏈合成。胎兒期少量鏈與鏈形成HbF(22)，故能存活至出生。出生后隨年齡增長(zhǎng)，鏈合成迅速增加，由于鏈合成不足，僅有少量的HbA(22),過(guò)剩的鏈聚合成HbH(4).HbH與氧親和力高，失去運(yùn)氧功能，導(dǎo)致組織缺氧。HbH結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易變性形成包涵體，紅細(xì)胞變僵硬，變形能力差，不能通過(guò)脾竇，致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血性貧血。第二十六頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日臨床表現(xiàn)出生時(shí)一般無(wú)明顯癥狀，肝脾不腫大，但紅細(xì)胞形態(tài)異常.多在嬰兒期以后出現(xiàn)溶血性貧血，一般為輕~中度貧血，肝、脾腫大，以脾大為主?？沙霈F(xiàn)黃疸，膽結(jié)石。繼發(fā)感染或服用氧化性藥物可使溶血性貧血加重。年齡較大患者可以出現(xiàn)類似

-地貧的特殊面容。第二十七頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日實(shí)驗(yàn)室檢查血象：小細(xì)胞低色素貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細(xì)胞滲透脆性降低Heinz小體（變性珠蛋白小體）（+）異丙醇試驗(yàn)（+）。Hb電泳：初生：HbBart’s約25%，HbH很少隨年齡增長(zhǎng)：HbBart’s，HbH。年長(zhǎng)兒：HbBart’s微量，HbH0.024~0.44第二十八頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.Percentofglobinchainspresent第二十九頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

標(biāo)準(zhǔn)型地中海貧血（Standardthalassemia)

發(fā)病機(jī)理

2個(gè)肽鏈基因缺失（0地中海貧血雜合子，+地中海貧血純合子），鏈合成仍有相當(dāng)數(shù)量。臨床表現(xiàn)

臨床無(wú)癥狀或癥狀輕微，無(wú)或僅有輕度貧血和血常規(guī)改變，易誤診為低色素性營(yíng)養(yǎng)性貧血。實(shí)驗(yàn)室檢查紅細(xì)胞小細(xì)胞低色素、滲透脆性降低變性珠蛋白小體陽(yáng)性臍血Bart’s含量（0.034~0.14))，生后6月時(shí)完全消失。HbA2和HbF正常或稍低第三十頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日靜止型地中海貧血

（Silentthalassemia

）發(fā)病機(jī)理

只缺乏1個(gè)肽鏈基因,鏈合成輕微受影響。臨床表現(xiàn)

沒(méi)有任何臨床癥狀及血常規(guī)改變，僅在進(jìn)行家系調(diào)查或臍帶血的血紅蛋白普查中才發(fā)現(xiàn)（臍血中有少量1~3%HbBart’s)。第三十一頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日地中海貧血第三十二頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日分子生物學(xué)特征0

地貧：

基因突變導(dǎo)致鏈完全不能合成。+地貧：

基因突變導(dǎo)致鏈部分不能合成。點(diǎn)突變編碼區(qū)的移碼突變、起始密碼突變：

形成無(wú)功能mRNA，不能合成正常鏈，產(chǎn)生0地貧。非編碼區(qū)突變：影響mRNA的剪切加工過(guò)程，形成異常mRNA,不能合成正常鏈或合成減少，導(dǎo)致0或+地貧。影響轉(zhuǎn)錄的突變：使轉(zhuǎn)錄速率降低，mRNA生成減少，產(chǎn)生+地貧。

第三十三頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失，產(chǎn)生0地貧。由于、、基因連鎖在一起，根據(jù)基因缺失長(zhǎng)短的不同，產(chǎn)生、地貧。第三十四頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日第三十五頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

基因的突變已發(fā)現(xiàn)有100多種，國(guó)內(nèi)已報(bào)道28種，常見(jiàn)有6種：41-42（-TCTT）：占45%，缺失4個(gè)鹼基，造成框架突變，使終止密碼提前出現(xiàn)，幾乎無(wú)-鏈合成（0地貧）IVS-II654（CT）：約占24%，內(nèi)含子II中654位點(diǎn)CT鹼基替換，導(dǎo)致潛在拼接位點(diǎn)活化，mRNA加工異常，不能翻譯成正常的鏈（0地貧）。17（AT）：約占14%，導(dǎo)致終止密碼TAG形成，鏈不能合成（0地貧）。第三十六頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日TATA盒-28（AT）：約9%，突變位于起始位點(diǎn)上游的啟動(dòng)子TATA盒，使轉(zhuǎn)錄效率降低，mRNA生成量減少（β+地貧）。71-72（+A）：約2%，在71和72位插入1個(gè)鹼基A，造成閱讀框架改變，mRNA不能翻譯為正常鏈（0地貧）。26（GA）：占2%，鏈26密碼子由G變A（HbE），影響了mRNA加工，EmRNA合成減少，鏈減少（β+地貧）。第三十七頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日地中海貧血基因型基因型基因型描述疾病0/00地貧純合子重型地貧0/+0地貧和+地貧雙重雜合子重型地貧+/++地貧純合子中間型地貧0/0地貧雜合子輕型地貧+/+地貧雜合子輕型地貧/正常正常人第三十八頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

-地貧病理生理

-珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽鏈合成減少或缺如HbF比例顯著增高,HbA2增高珠蛋白肽鏈合成間的平衡異常正常HbA生物合成降低溶血(原位、外周）多余的鏈形成包涵體沉積于RBC缺氧骨髓造血和髓外造血代償性增強(qiáng)--骨骼病變、肝脾腫大

貧血腸道鐵吸收增加，反復(fù)輸血--繼發(fā)性鐵負(fù)荷增多癥第三十九頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日地貧發(fā)病機(jī)理珠蛋白基因缺陷，鏈合成減少或不能合成，

、鏈合成代償性增加，HbF(22)

、HbA2（22)升高。過(guò)剩的鏈在紅細(xì)胞內(nèi)沉淀形成包涵體，使幼紅細(xì)胞膜受損而在骨髓內(nèi)破壞，產(chǎn)生無(wú)效紅細(xì)胞生成（原位溶血）。含有包涵體的紅細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，在脾臟破壞,產(chǎn)生溶血性貧血。溶血和貧血引起骨髓造血和髓外造血亢進(jìn)，骨骼改變和肝、脾腫大。溶血和反復(fù)輸血導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥。第四十頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日重型地中海貧血（

Thalassemiamajor)或Coolyanemia臨床表現(xiàn)0地貧純合子或0/+地貧雜合子出生時(shí)正常，半歲左右（3~12月）發(fā)病慢性進(jìn)行性貧血：蒼白、輕度黃染、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。肝脾進(jìn)行性腫大。特殊外貌鐵血黃素沉著于心、肝、胰腺、垂體引起相應(yīng)癥狀，心衰為主要致死原因。第四十一頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日第四十二頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日實(shí)驗(yàn)室檢查血象：Hb<60g/L，小細(xì)胞低色素貧血，易見(jiàn)靶形紅細(xì)胞骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細(xì)胞脆性降低HbF升高（>0.4），HbA2正常。X-ray：內(nèi)、外板變薄，髓腔增寬，骨小梁增粗（豎發(fā)征）預(yù)后需要終生輸血，如不治療，多于5歲前死亡。第四十三頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

第四十四頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日第四十五頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日第四十六頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日

中間型地中海貧血（Thalassemiaintermedia)臨床表現(xiàn)+地貧純合子介于輕型和重型之間，中度貧血，肝、脾輕~中度腫大，可有黃疸，骨骼改變輕。實(shí)驗(yàn)室檢查血象：小細(xì)胞低色素貧血骨髓象：增生性貧血骨髓象紅細(xì)胞脆性降低

HbF升高（0.4~0.8)，HbA2正?；蛏哳A(yù)后可能需要輸血，病人可活至成年甚至老年。第四十七頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日輕型地中海貧血（

thalassemiaminor)

臨床表現(xiàn)

0地貧雜合子（0/）、+地貧雜合子（+/）

無(wú)癥狀或僅有輕度貧血，可有輕度脾大。多在家系調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查

紅細(xì)胞形態(tài)正?；蜉p度改變，紅細(xì)胞脆性正?；蚪档?/p>

HbA2升高（0.035~0.06)，HbF正常。預(yù)后壽命與正常人相似。

第四十八頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日地中海貧血的診斷家族遺傳史典型的臨床表現(xiàn)（重型地貧為例）自幼起?。?~6月）慢性進(jìn)行性貧血，面色蒼白，黃疸肝脾腫大，腹部膨隆地中海貧血面容：顴骨隆起，眼距增寬，鼻梁低平體格發(fā)育落后，智力發(fā)育遲滯第四十九頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日實(shí)驗(yàn)室檢查外周血象：小細(xì)胞低色素性貧血骨髓象：紅系增生極度明顯，粒紅比例倒置

RBC滲透脆性降低抗堿血紅蛋白HbF的測(cè)定血紅蛋白電泳：檢測(cè)異常Hb條帶（HbH）變性珠蛋白小體生成試驗(yàn)第五十頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日地中海貧血的治療治療原則輕型病例，無(wú)須治療。中型及重型病例（地貧）：維持一定Hb濃度，保證患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，防治鐵負(fù)荷過(guò)重。第五十一頁(yè)，共五十七頁(yè)，編輯于2023年，星期日輸血療法(BloodTransfusion)適應(yīng)癥：中、重型地貧，為替代療法，但不能根治。低量輸血：僅在貧血嚴(yán)重時(shí)才輸血，維持Hb60~70g/L.高量輸血：維持Hb>100g/L，保證患兒生長(zhǎng)發(fā)育，減少骨骼損害。采用成分輸血：輸注濃縮紅細(xì)胞（RBCConcentrate)，3ml/kg，提高H