基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計(jì)

基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計(jì)本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分第四章基于酶促反應(yīng)原理的藥物設(shè)計(jì)本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分酶的定義酶是由活體細(xì)胞分泌，對(duì)其特異底物具有高效催化作用的蛋白質(zhì)。酶抑制劑通過(guò)選擇性抑制一個(gè)酶或一組酶的活性，減少酶催化反應(yīng)產(chǎn)物的濃度，或增加底物的濃度，可達(dá)到干擾或阻斷特定代謝途徑的目的。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)特征底物濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響米氏方程：

1）在底物濃度很低的條件下v與[S]呈線性關(guān)系；

2）當(dāng)?shù)孜餄舛冉咏柡蜁r(shí)，v與[S]無(wú)關(guān)并且趨于最大反應(yīng)速度。底物濃度對(duì)酶促反應(yīng)速度的影響本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)特征形成酶-抑制劑復(fù)合物的作用力底物或抑制劑與靶酶的親和力是各種作用力的綜合結(jié)果（靜電作用、氫鍵、范德華力、疏水作用等）抑制常數(shù)Ki=[E][I]/[E.I]Ki值越小，抑制作用越強(qiáng)本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分酶的激活與抑制酶的激活作用酶原的激活即酶原向酶的轉(zhuǎn)化過(guò)程，是酶的活性中心形成或暴露的過(guò)程。酶的變構(gòu)激活其它物質(zhì)對(duì)酶引起的變構(gòu)效應(yīng)，使酶對(duì)底物的親和力增加，從而加快反應(yīng)速度，則為變構(gòu)激活效應(yīng)。酶的共價(jià)修飾激活與某種化學(xué)基團(tuán)發(fā)生可逆的共價(jià)修飾（如磷酸化和脫磷酸化），從而改變酶的活性，這一過(guò)程稱為酶的共價(jià)修飾或化學(xué)修飾。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分酶的抑制作用不可逆性抑制劑：通常以共價(jià)鍵與酶活性中心上的必需基團(tuán)結(jié)合，使之失活?？赡嫘砸种苿和ǔＲ苑枪矁r(jià)鍵與酶或酶-底物復(fù)合物可逆結(jié)合，使之活性降低或消失。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分可逆性抑制劑快速可逆抑制劑：與酶的活性位點(diǎn)進(jìn)行快速可逆的結(jié)合，結(jié)果是活性位點(diǎn)被抑制劑占據(jù)，阻斷底物與酶的結(jié)合緩慢結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過(guò)程完成抑制劑與酶的結(jié)合緊密結(jié)合抑制劑：以高親和力與靶酶結(jié)合，酶-抑制劑復(fù)合物的形成使游離抑制劑分子被顯著消耗緩慢-緊密結(jié)合抑制劑：指以緩慢的作用過(guò)程完成抑制劑與酶的緊密結(jié)合本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分可逆性抑制劑類(lèi)型本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分快速可逆抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：多與酶的底物結(jié)構(gòu)相似，可與底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性中心，從而阻礙酶與底物的結(jié)合。非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：可與酶活性中心以外的必需基團(tuán)結(jié)合，不影響酶與底物的結(jié)合，但酶-底物-抑制劑復(fù)合物不能進(jìn)一步釋放出底物。反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：僅與酶-底物復(fù)合物結(jié)合，減少?gòu)膹?fù)合物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的量。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分酶抑制劑的分類(lèi)控制感染性疾病的酶抑制劑類(lèi)藥物

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、粘肽轉(zhuǎn)肽酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑等抗腫瘤的酶抑制劑類(lèi)藥物：抗增殖藥調(diào)節(jié)代謝類(lèi)疾病的酶抑制劑類(lèi)藥物本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分酶抑制劑的設(shè)計(jì)原理合理酶抑制劑設(shè)計(jì)：將有關(guān)靶酶催化機(jī)理和結(jié)構(gòu)的相關(guān)知識(shí)用于指導(dǎo)藥物的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)酶抑制劑的特點(diǎn)：對(duì)靶酶抑制活性高；特異性高；對(duì)擬干擾或阻斷代謝途徑的選擇性；良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。根據(jù)酶抑制劑與靶酶活性位點(diǎn)的作用力，分為：

1）非共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑

2）共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分基于非共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計(jì)基態(tài)類(lèi)似物抑制劑多底物類(lèi)似物抑制劑過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物抑制劑本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分基態(tài)類(lèi)似物抑制劑

酶催化反應(yīng)的基態(tài)由底物和產(chǎn)物組成，基態(tài)類(lèi)似物模擬底物或產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，包括底物類(lèi)似物和產(chǎn)物類(lèi)似物。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分多底物類(lèi)似物抑制劑

模擬同時(shí)結(jié)合在酶的活性位點(diǎn)的兩個(gè)或多個(gè)底物的結(jié)構(gòu)，通過(guò)共價(jià)鍵把兩個(gè)或多個(gè)底物或底物類(lèi)似物結(jié)合在一起。與靶酶結(jié)合力大大增強(qiáng)，并且特異性更高。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物抑制劑

酶與過(guò)渡態(tài)之間的親和力高于酶同底物或產(chǎn)物的親和力，酶可以降低這種能量壁壘，使反應(yīng)速率可提高1010~1015倍。過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物抑制劑是一類(lèi)特異的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于反應(yīng)中不穩(wěn)定過(guò)渡態(tài)的底物部分。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分基于共價(jià)結(jié)合的酶抑制劑的合理設(shè)計(jì)基于機(jī)理抑制劑親和標(biāo)記抑制劑偽不可逆抑制劑本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分基于機(jī)理抑制劑

也稱為自殺性底物特點(diǎn)：同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，包括電性和立體兩個(gè)因素具有低反應(yīng)性能的潛在基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段，在酶的催化階段，經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體與酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，使酶不可逆失活，特異性高，毒性低本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分氨己烯酸抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分親和標(biāo)記抑制劑也稱為指向活性部位抑制劑和不可逆抑制劑，通常也是底物或產(chǎn)物的類(lèi)似物。具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)特征：

1）識(shí)別基團(tuán)：分子中與酶可逆結(jié)合的部分；

2）活性基團(tuán)：在識(shí)別基團(tuán)上連接或修飾有反應(yīng)活性的化學(xué)基團(tuán)或原子。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分偽不可逆抑制劑介于可逆抑制劑和不可逆抑制劑之間的一類(lèi)抑制劑本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分幾種酶抑制劑的設(shè)計(jì)與應(yīng)用本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分前列腺素環(huán)氧化酶抑制劑前列腺素：一類(lèi)多不飽和脂肪酸的衍生物。環(huán)氧化酶（COX）：花生四烯酸—前列腺素非甾體抗炎藥：通過(guò)抑制COX的作用而抑制前列腺素的生物合成。COX同工酶

COX-1：含599個(gè)氨基酸的多肽，分子量69054kDa，促進(jìn)生理性PGs的合成。

COX-2：含604個(gè)氨基酸的多肽，分子量69093kDa，催化生成的PGs參與炎癥、腫瘤等疾病過(guò)程。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分COX-2選擇性抑制劑的設(shè)計(jì)COX-1和COX-2三維結(jié)構(gòu)的差異本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分COX-2抑制劑分子結(jié)構(gòu)本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）分為HIV-1和HIV-2兩種亞型整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶是病毒復(fù)制過(guò)程中關(guān)鍵的三個(gè)酶，任何一個(gè)酶的失活都將阻礙病毒的復(fù)制。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分HMG-CoA還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶結(jié)構(gòu)示意圖本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分神經(jīng)氨酸酶抑制劑

神經(jīng)氨酸酶（NA）的結(jié)構(gòu)又稱唾液酸酶，是流感病毒表面一種蘑菇云狀的包膜糖蛋白，含453-466個(gè)氨基酸。作用：促進(jìn)病毒在呼吸道的傳播，阻止病毒滅活，促進(jìn)病毒滲入呼吸道上皮細(xì)胞，促進(jìn)病毒從受感染的宿主細(xì)胞中釋放，引起或加重流感癥狀。本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分神經(jīng)氨酸酶抑制劑NA活性中心示意圖

研究和開(kāi)發(fā)中的NA抑制劑：唾液酸類(lèi)似物（扎那米韋、奧塞米韋）、苯甲酸衍生物、環(huán)己烯衍生物、環(huán)戊烷衍生物、吡咯烷衍生物本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分第五章基于核酸代謝原理的藥物設(shè)計(jì)本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分以核酸為靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)分類(lèi)基于核酸代謝機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)基于核酸序列結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于DNA雙鏈結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)基于RNA三維結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分第一節(jié)核酸的生物合成一、嘌呤核苷酸的合成從頭合成途徑：肝補(bǔ)救合成途徑：腦、脊髓本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分從頭合成中嘌呤骨架各原子的來(lái)源本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分α-D-5-磷酸-核糖-1-焦磷酸（PRPP)的生物合成及其氨基化本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分次黃嘌呤核苷酸（IMP)的從頭合成本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分從IMP轉(zhuǎn)化成AMP（腺嘌呤核苷酸）和GMP（鳥(niǎo)嘌呤核苷酸）的生物合成途徑本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分嘌呤核苷酸的反饋調(diào)控IMP、AMP、GMP調(diào)控磷酸核糖焦磷酸激酶本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分嘌呤核苷酸的反饋調(diào)控過(guò)量AMP抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，過(guò)量GMP抑制次黃嘌呤脫氫酶的活性GTP和ATP的交叉調(diào)控本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分

二、嘧啶核苷酸的合成

從頭合成中嘧啶骨架各原子的來(lái)源本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分嘧啶核苷酸的從頭合成本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分脫氧核糖核苷酸的生物合成本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分一、葉酸類(lèi)抗代謝物

1、二氫葉酸還原酶抑制劑第二節(jié)代謝拮抗類(lèi)抗腫瘤、抗病毒藥物的設(shè)計(jì)本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分一、葉酸類(lèi)抗代謝物2、胸苷酸合成酶抑制劑本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分3、甘氨酰胺核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶抑制劑一、葉酸類(lèi)抗代謝物本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分二、嘌呤類(lèi)抗代謝物本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分三、嘧啶類(lèi)抗代謝物本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分第三節(jié)、核苷類(lèi)抗病毒藥物的設(shè)計(jì)一、基于核苷糖環(huán)修飾的藥物本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分二、基于核苷堿基修飾的藥物本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分三、無(wú)環(huán)核苷本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分本文檔共61頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期三\22點(diǎn)48分第四節(jié)反義核酸藥物定義：反義核酸藥物具有與靶標(biāo)互補(bǔ)的寡核苷酸序列，通過(guò)與靶序列結(jié)合，阻斷疾病相關(guān)基因的表達(dá)及蛋白質(zhì)的合成，在疾病發(fā)生的源頭高度特異性地使疾病相關(guān)基因沉默。大?。?3-20個(gè)核苷酸長(zhǎng)