軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備

第十一章

軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備第一節(jié)軟膏劑軟膏劑（Ointments）系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。

軟膏劑的類型按分散系統(tǒng)可分為三類，即溶液型、混懸型和乳劑型。糊劑是指含25％以上固體藥物的外用半固體制劑，稠度大于軟膏，遇體溫軟化，所含大量固體多為吸水性粉末。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備軟膏劑的質(zhì)量要求①應均勻、細膩，涂在皮膚上無粗糙感。②有適當?shù)恼吵硇裕淄坎加谄つw或粘膜等部位。③性質(zhì)穩(wěn)定，無酸敗、變質(zhì)等現(xiàn)象。④無刺激性、過敏性及其它不良反應。⑤用于創(chuàng)面的軟膏劑還應無菌。

軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備軟膏劑的基質(zhì)

理想軟膏劑基質(zhì)應該是：①性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥和其它基質(zhì)混合不發(fā)生配伍變化，長期貯存不變質(zhì)。②無刺激性和過敏性③稠度適宜，容易涂布④具有一定吸水性，能吸收傷口分泌物。⑤具有良好的釋藥性。⑤易于清洗，不污染皮膚和衣物等。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備（一）油脂性基質(zhì)一大類強疏水性物基質(zhì)的特點：潤滑、無刺激性，涂于皮膚上能形成封閉性油膜，促進皮膚水合作用，對皮膚有保護、軟化作用，不易長菌，適用于表皮增厚、角化、被裂等慢性皮損和某些感染性皮膚病的早期。但是由于其油膩性及疏水性大，造成藥物釋放性能差，不易用水洗滌等缺點，故不適用于有滲出液的皮膚損傷，主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物，一般不單獨使用。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備1．烴類系從石油蒸餾后得到的多種高級烴的混合物，其中大部分屬于飽和烴。1）凡士林又稱軟石蠟本品性質(zhì)穩(wěn)定，無臭味，無毒、無刺激性，不會酸敗，能與多種藥物配伍，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物，如抗生素類。可單獨用作基質(zhì)。不適宜急性而且有多量滲出液的患處。若在凡士林中加入適量的羊毛脂、膽固醇或鯨蠟醇等可制成W／O型乳劑基質(zhì)，增加其吸水性能。2）固體石蠟為各種固體飽和烴的混合物，用于調(diào)節(jié)軟膏的稠度。3）液狀石蠟為各種液體烴的混合物，主要用于調(diào)節(jié)軟膏稠度，在油脂性基質(zhì)或W／O型軟膏中用以研磨藥物粉末以利于與基質(zhì)混合。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備2．油脂類多來源于動、植物的高級脂肪酸甘油酯及其混合物。3．類脂類系由高級脂肪酸和高級脂肪醇化合而成的酯及其混合物，具有一定的吸水性，多與其它油脂性基質(zhì)合用。1）羊毛脂一般是指無水羊毛脂，吸水性強，可吸收約2倍其重量的水分，形成W／O型乳劑基質(zhì)。常與凡士林合用，并可改善凡士林的吸水性與穿透性。含30％水分的羊毛脂稱為含水羊毛脂。2）蜂蠟與鯨蠟蜂蠟主要成分為棕櫚酸蜂蠟醇酯，并含少量的游離醇及游離酸。鯨蠟主要成分為棕櫚酸鯨蠟醇及少量游離醇類。蜂蠟和鯨蠟均為弱的W／O型乳化劑，在O／W型乳劑基質(zhì)中起增加穩(wěn)定性與調(diào)節(jié)稠度的作用。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備4．硅酮俗稱硅油或二甲基硅油，系有機硅氧化物的聚合物，不妨礙皮膚的正常功能，不污染衣物，為較理想的疏水性基質(zhì)。本品常與其它油脂性基質(zhì)合用制成防護性軟膏，用于防止水性物質(zhì)如酸、堿液等對皮膚的刺激或腐蝕，也可制成乳劑型基質(zhì)應用。本品對眼睛有刺激性，不宜做眼膏基質(zhì)。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備（二）乳劑型基質(zhì)乳劑型基質(zhì)分為W/O型和O/W型兩類。W/O型乳劑基質(zhì)被稱為“冷霜”。O/W型乳劑基質(zhì)被稱為“雪花膏”。一般乳劑型基質(zhì)特別是O/W型乳劑基質(zhì)軟膏中藥物的釋放和透皮吸收較快，但是，當O/W型基質(zhì)用于分泌物較多的皮膚病，如濕潤性濕疹時，其所吸收的分泌物可重新進入皮膚而使炎癥惡化。通常乳劑型基質(zhì)適用于亞急性、慢性、無滲出液的皮膚損傷和皮膚瘙癢癥，忌用于糜爛、潰瘍、水庖及膿庖癥。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備由于O/W型基質(zhì)常需加入防腐劑，保濕劑（甘油、丙二醇、山梨醇等）。遇水不穩(wěn)定的藥物如金霉素、四環(huán)素等不宜用乳劑型基質(zhì)制備軟膏。乳劑型基質(zhì)常用的油相：硬脂酸、蜂蠟、石蠟、高級脂肪酸，可加入液狀石蠟、凡士林或植物油調(diào)節(jié)稠度。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備乳劑型基質(zhì)常用的乳化劑和穩(wěn)定劑（1）肥皂類①一價皂系用鈉、鉀、銨的氫氧化物及硼酸鹽、碳酸鹽或三乙醇胺等有機堿與脂肪酸（硬脂酸或油酸）作用生成的一價新生皂，為O/W型乳化劑，與水相、油相混合形成O/W型乳劑基質(zhì)。硬脂酸是最常用的脂肪酸，其中的一部分與堿發(fā)生反應生成肥皂，未皂化的硬脂酸作為油相被乳化成分散相，并可增加基質(zhì)的稠度。涂于皮膚上，在水分蒸發(fā)后留有一層硬脂酸膜起保護作用。此類基質(zhì)易被酸、堿、鈣、鎂、鋁等離子或電解質(zhì)破壞，不宜與酸性或強堿性藥物配伍。一價皂為陰離子型表面活性劑，忌與陽離子型表面活性劑及陽離子藥物等配伍，如醋酸洗必泰、硫酸慶大霉素等。②多價皂多價的金屬皂是W/O型乳化劑，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁等。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備（2）高級脂肪醇與脂肪醇硫酸酯類①高級脂肪醇常用的有十六醇（鯨蠟醇）及十八醇（硬脂醇），為弱的W/O型乳化劑，均不溶于水，但有一定的吸水能力，與油脂性基質(zhì)如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，吸水后形成W/O型乳劑基質(zhì)。十六醇及十八醇用于O/W型基質(zhì)的油相中也可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。②脂肪醇硫酸酯類常用的有十二醇硫酸酯鈉，又名月桂醇硫酸鈉，系陰離子型表面活性劑，為優(yōu)良的O/W型乳化劑。能與肥皂、堿類、鈣、鎂離子配伍，但與陽離子表面活性劑及陽離子藥物如鹽酸本海拉明、鹽酸普魯卡因等配伍后，基質(zhì)即被破壞。常用的輔助乳化劑有十六醇及十八醇等。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備（3）多元醇酯類①硬脂酸甘油酯本品為單、雙硬脂酸酯的混合物，是一種乳化能力較弱的W/O型基質(zhì)的乳化劑，與一價皂或月桂醇硫酸鈉等較強的O/W型乳化劑合用時，可增加乳劑型基質(zhì)的穩(wěn)定性。②脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類商品名稱為司盤與吐溫類，均為非離子型表面活性劑，對粘膜、皮膚的刺激性小，并能與酸性藥物或電介質(zhì)配伍。司盤為W/O型乳化劑，吐溫為O/W型乳化劑。吐溫類與堿、金屬鹽類、酚類及鞣酸均有配伍變化；吐溫還可以降低某些防腐劑的活性，如對羥基苯甲酸酯類、潔爾滅類、苯甲酸類，但可適當增加防腐劑的用量予以克服。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備（4）聚氧乙烯醚類

常用的有平平加O和乳化劑OP，前者為脂肪醇聚氧乙烯醚類，后者為烷基酚聚氧乙烯醚類。二者均是非離子型表面活性劑，屬O/W型乳化劑，單獨使用不能制成穩(wěn)定的乳劑型基質(zhì)，常與其它乳化劑或輔助乳化劑配合使用。二者均不宜與酚羥基的藥物配伍。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備（三）水溶性基質(zhì)優(yōu)點是釋放藥物較快，無油膩性，易涂展，對皮膚及粘膜無刺激性，能與水溶液混合并吸收組織滲出液，多用于濕潤、糜爛創(chuàng)面，有利于分泌物的排除；也常用作腔道粘膜或防油保護性軟膏的基質(zhì)。缺點是潤滑性較差。本類基質(zhì)中須加保濕劑及防腐劑。1．甘油明膠系由甘油（10％－30％）、明膠（1％－3％）加水至100％，加熱制成的。2．纖維素衍生物類常用甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMC－Na）等。CMC－Na是陰離子型化合物，遇酸、多價金屬離子及陽離子型藥物均可形成沉淀，應予以避免。3．聚乙二醇（PEG）類做軟膏基質(zhì)時常將高分子量與低分子量配合使用，此類基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合并易洗除，化學性質(zhì)穩(wěn)定也不易酸敗。但由于其較強的吸水性，用于皮膚常有刺激感，久用可引起皮膚脫水產(chǎn)生干燥感，并能減低酚類防腐劑的活性，使用時應予以注意。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備軟膏劑的制備軟膏劑的制備方法分為三種：研和法、熔和法和乳化法。溶液型或混懸型軟膏采用研和法和熔和法，乳劑型軟膏劑采用乳化法。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備1．研和法主要用于半固體油脂性基質(zhì)的軟膏制備。此法適用于小量軟膏的制備。混入基質(zhì)中的藥物常是不溶于基質(zhì)的。方法是先取藥物與部分基質(zhì)或適宜液體研磨成細膩糊狀，再遞加其余基質(zhì)研勻，直到制成的軟膏涂于皮膚上無顆粒感。2．熔和法主要用于由熔點較高的組分組成、常溫下不能均勻混合的軟膏基質(zhì)。此法適用于大量軟膏的制備。方法是先將熔點最高的基質(zhì)加熱熔化，然后將其余基質(zhì)依熔點高低順序逐一加入，待全部基質(zhì)熔化后，再加入藥物（能溶者），攪勻并至冷凝。含不溶性藥物粉末的軟膏經(jīng)一般攪拌、混合后尚難制成均勻細膩的產(chǎn)品，可通過研磨機進一步研磨使之細膩均勻。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備3．乳化法是專門用于制備乳劑型基質(zhì)軟膏劑的方法。將處方中油脂性和油溶性組分一并加熱熔化，作為油相，保持油相溫度在80℃左右；另將水溶性組分溶于水，并加熱至與油相相同溫度，或略高于油相溫度，油、水兩相混合，不斷攪拌，直至乳化完成并冷凝。乳化法中油、水兩相的混合方法：①兩相同時摻和，適用于連續(xù)的或大批量的操作。②分散相加到連續(xù)相中，適用于含小體積分散相的乳劑系統(tǒng)。③連續(xù)相加到分散相中，適用于多數(shù)乳劑系統(tǒng)，在混合過程中可引起乳劑的轉(zhuǎn)型，從而產(chǎn)生更為細小的分散相粒子。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備軟膏劑的質(zhì)合評價及包裝貯存（一）質(zhì)量檢查項目和方法1．粒度不得檢出大于180μm的粒子。2．裝量照最低裝量檢查法檢查，應符合規(guī)定。3.

微生物限度照微生物限度檢查法檢查，應符合規(guī)定。4．無菌除另有規(guī)定外，軟膏劑用于大面積燒傷及嚴重損傷的皮膚時，照無菌檢查法項下的方法檢查，應符合規(guī)定。

軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備5．主藥含量6．物理性質(zhì)1）熔點一般軟膏以接近凡士林的熔點為宜。2）粘度與稠度屬牛頓流體的液體石蠟、硅油，測定其粘度可控制質(zhì)量。軟膏劑多屬非牛頓流體，除粘度外，常需測定稠度，可用插度計測定，插度計插入樣品以0.1mm的深度為一單位，稱為插入度。一般稠度大的樣品插入度小，稠度小的樣品插入度大。例如凡土林的插人度在0℃時不得小于100，在37℃時不得大于300；O/W型乳劑基質(zhì)的插入度(25℃）多在200~300之間較適宜。3）酸堿度一般控制在pH4.4－8.3。4）物理外觀色澤均勻一致，質(zhì)地細膩，無粗糙感，無污物。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備7．刺激性考察軟膏對皮膚、粘膜有無刺激性或致敏作用。8.穩(wěn)定性

可采用加速試驗法，將軟膏均勻裝入密閉容器中填滿，分別置恒溫箱(39℃±1℃）、室溫（25℃±3℃）及冰箱（5℃±2℃）中至少貯存l－3個月，檢查其稠度、酸堿度、形狀、均勻性、霉敗等現(xiàn)象及藥物含量的改變等。乳膏劑應進行耐熱、耐寒試驗，將供試品分別置于55℃恒溫6小時及-15℃放置24小時，應無油水分離。一般W/O型乳劑基質(zhì)耐熱性差，油水易分層，O/W型乳劑基質(zhì)耐寒性差，質(zhì)地易變粗。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備9．藥物釋放、穿透及吸收的測定方法1）體外試驗法有離體皮膚法、半透膜擴散法、凝膠擴散法和微生物擴散法等。2）體內(nèi)試驗法將軟膏涂于人體或動物的皮膚上，經(jīng)一定時間后進行測定。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備（二）軟膏劑的包裝貯存1．包裝材料與方法大量生產(chǎn)均采用軟膏管包裝，常用有錫管、鋁管或塑料管等。2．貯存包裝好的軟膏劑一般在常溫下避光、密閉條件貯存，溫度不宜過高或過低，以免基質(zhì)分層或藥物降解而影響均勻性和療效。

軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備第二節(jié)眼膏劑與凝膠劑一、眼膏劑眼膏劑（Eyeointments）系指藥物與適宜基質(zhì)制成的專供眼用的滅菌軟膏劑。特點：與滴眼劑相比，具有療效持久、能減輕眼瞼對眼球的摩擦等。也可用于對水不穩(wěn)定的藥物。常用基質(zhì)：黃凡土林、液狀石蠟和羊毛脂的混合物，其用量比例為8：1：1。

軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備眼膏劑的制備制備方法與軟膏劑基本相同，但必須在清潔、滅菌的環(huán)境下進行，嚴防微生物的污染?；|(zhì)應融化后濾過，并經(jīng)150℃滅菌至少1小時。所用容器與包裝材料均應嚴格滅菌，避免染菌而導致眼睛感染。眼膏劑中所用的藥物，能溶于基質(zhì)或基質(zhì)組分者可制成溶液型眼膏劑；不溶性藥物應先研成極細粉末，并通過九號篩，將藥粉與少量基質(zhì)或液狀石蠟研成糊狀，再與基質(zhì)混合制成混懸型眼膏劑。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備二、凝膠劑凝膠劑系指藥物與適宜的輔料制成的均一、混懸的稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑有單相分散系統(tǒng)和雙相分散系統(tǒng)。局部應用的凝膠劑系單項分散系統(tǒng)，又分為水性凝膠劑和油性凝膠劑。軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑的制備常用基質(zhì)水性凝膠劑的基質(zhì)一般由西黃是芪膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸鈉等加水、甘油或丙二醇等制成；油性凝膠劑的基質(zhì)常由液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。水性凝膠劑：常用的有卡波姆、海藻酸鈉和纖維素衍生物等。大多在水中溶脹成水凝膠而不溶解。本類基質(zhì)制成的凝膠劑一般具有易涂展、洗除，無油膩感，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能，稠度小而利于藥物釋放等特點，缺點是潤滑作用差，易失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑。軟膏劑、眼膏劑和