慢性乙型肝炎防治指南解讀

慢性乙型肝炎防治指南解讀第一頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日抗乙肝病毒治療藥物的研究進(jìn)展1992IFN被批準(zhǔn)CHB治療11998拉米夫定2003200520072008PegIFN阿德福韋恩替卡韋替比夫定替諾福韋20042006第二頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日國內(nèi)外慢性乙型肝炎臨床指南陸續(xù)更新2001200520072004200620082003中國指南AASLD9Keeffe治療流程10APASL11Keeffe治療流程8Keeffe治療流程5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL122010中國指南AASLD13第三頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日2010版慢性乙型肝炎防治指南病原學(xué)流行病學(xué)HBV感染自然史HBV感染的預(yù)防HBV感染的診斷慢性乙型肝炎的治療第四頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日In19929.75%9.67%(<5yr)In20067.18%0.96%(<5yr)ChangesofHBsAgPrevalenceinChinaLiangXF,etal.Vaccine2009;27:6550–7第五頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日GeographicDistributionofChronicHBVInfectionHBsAgPrevalence8%-High

2-7%-Intermediate

<2%-LowCDC第六頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥表現(xiàn)肝組織無明顯異常肝組織壞死炎癥慢性HBV感染的自然史分為4期免疫耐受免疫清除非活動(dòng)或低復(fù)制再活動(dòng)HBsAgLokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682YimHJ,LokAS.Hepatology,2006,43:S173-S181第七頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日乙肝預(yù)防措施包括：乙型肝炎疫苗預(yù)防傳播途徑預(yù)防意外暴露HBV后預(yù)防對(duì)患者和攜帶者的管理中華肝臟病雜志,2005,13:881-891傳染源易感宿主傳播途徑第八頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日在接種疫苗的推薦劑量上，因不同人群而有所區(qū)別嬰兒應(yīng)在出生24小時(shí)內(nèi)（最好在出生后12小時(shí)）接受10微克劑量的乙肝疫苗注射提倡HBIG聯(lián)合乙肝疫苗阻斷母嬰傳播對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙肝疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種成年人接種乙肝疫苗，劑量上應(yīng)選擇20微克對(duì)于免疫功能低下者或者對(duì)乙肝疫苗無應(yīng)答者（不產(chǎn)生抗體）應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次，推薦劑量為60微克/針2010年指南：依然高度重視乙肝疫苗的預(yù)防作用，但推薦劑量有所變動(dòng)第九頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日DiagnosticClassificationofChronicHBVinfectionCarriersCHBHBeAg-CHBHBV-cirrhosisHBV-HCCOccultCHBChronicHBVcarrier(HBVDNA+)InactiveHBsAgcarriers(HBVDNA-)Compen.Decompen.HBeAg+CHB第十頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日乙肝的抗病毒治療總體目標(biāo)未變，

仍然強(qiáng)調(diào)抗病毒治療

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒,免疫調(diào)節(jié),抗炎和抗氧化,抗纖維化和對(duì)癥治療其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療第十一頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBeAg+,HBVDNA≥105拷貝/mL（104IU/mL）HBeAg-,HBVDNA≥104拷貝/mL（103IU/mL）ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，TB<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，

或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2

。

第十二頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日對(duì)持續(xù)HBVDNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如KnodellHAI≥4，或≥G2，或≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（II）。動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（III）。第十三頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證代償性肝硬化HBeAg+:HBVDNA≥104拷貝/mL

（2000

IU/mL），HBeAg-:HBVDNA≥103拷貝/mL

（200

IU/mL）對(duì)于HBVDNA+但未達(dá)上述水平者，如有疾病活動(dòng)或進(jìn)展的證據(jù)、且無其他原因可解釋，在知情同意情況下，亦可開始抗病毒治療。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的NA治療，停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。失代償性肝硬化只要能檢出HBVDNA不論ALT或AST是否升高建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用NA治療最好選用耐藥發(fā)生率低的NA治療，不能隨意停藥一旦耐藥，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的NA第十四頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日普通干擾素IFNa2aIFNa2bIFNa1bPEG-IFNPEG-IFNa2aPEG-IFNa2b核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定抗HBV的主要藥物第十五頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日抗病毒治療藥物及用法用量藥物用法用量bHBeAg(+)HBeAg(-)干擾素普通干擾素3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[51][(II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。劑量用法同前，療程至少1年(I)。聚乙二醇化干擾素α-2b180g，每周1次，皮下注射，療程1年180g，劑量用法同前，療程至少1年(I)。聚乙二醇干擾素2b1.0～1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年—核苷類似物拉米夫定100mg，每日1次口服。在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。劑量用法同前，但療程應(yīng)更長：在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥[76]（II）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。阿德福韋酯10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定替比夫定600mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定第十六頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日抗乙肝病毒治療研究數(shù)據(jù)2005年指南2010年指南干擾素普通干擾素HBeAg(+)治療4~6個(gè)月17%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為33%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為7.8%HBeAg(-)應(yīng)答率為38%~90%。持久應(yīng)答率僅為10%~47%(平均24%)聚乙二醇化干擾素α-2aHBeAg(+)治療48周停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%，48周時(shí)為43%同左HBeAg(-)治療48周停藥隨訪24周HBsAg消失3%，3年時(shí)HBsAg消失8%聚乙二醇化干擾素α-2b——HBVDNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率均與α-2a相似核苷類似物拉米夫定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28％和35％同左阿德福韋酯HBeAg(+)治療1、2、3年時(shí)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%同左恩替卡韋循證證據(jù)較少HBeAg(+)治療48周HBeAg血清轉(zhuǎn)換率21%替比夫定——HBeAg(+)治療2年HBeAg血清轉(zhuǎn)換率22.5%第十七頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日2010年指南：強(qiáng)調(diào)基因型是預(yù)測干擾素療效的因素2005年指南2010年指南治療前高ALT水平(2)HBVDNA<2×108拷貝／ml(3)女性(4)病程短(5)非母嬰傳播(6)肝臟纖維化程度輕(7)對(duì)治療的依從性好(8)無HCV、HDV或HIV合并感染者。治療前ALT水平較高(2)HBVDNA<2×108拷貝／ml；[<4×107IU/mL](3)女性(4)病程短(5)非母嬰傳播(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕(7)對(duì)治療的依從性好(8)無HCV、HDV或HIV合并感染(9)HBV基因A型(10)治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出（II）。

第十八頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日HBsAg定量對(duì)干擾素療效的預(yù)測作用“有研究表明，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測作用”2010年指南：HBsAg水平等對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測作用第十九頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日2005年指南的“一過性骨髓抑制”，2010年更新版改為“一過性外周血細(xì)胞減少”，因?yàn)橥庵苎?xì)胞減少不等同于骨髓抑制2010年更新版對(duì)粒細(xì)胞減少的處理意見也不同“中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和（或）血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和（或）血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥”2010年指南：干擾素治療的減低劑量及停藥的標(biāo)準(zhǔn)顯然比2005年指南要低，說明干擾素治療的經(jīng)驗(yàn)更為成熟第二十頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日乙肝的抗病毒治療核苷（酸）類似物第二十一頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測ALT、AST、膽紅素、白蛋白、HBVDNA和HBeAg、抗-Hbe、血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測生化學(xué)指標(biāo)，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；病毒學(xué)標(biāo)志，一般治療開始后1-3個(gè)月檢測1次，以后每3-6個(gè)月檢測1次預(yù)測療效和優(yōu)化治療除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測其長期療效和耐藥發(fā)生率。介紹了核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念2010年指南：重點(diǎn)講了核苷（酸）類似物治療相關(guān)問題第二十二頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日強(qiáng)調(diào)患者依從性和少見不良反應(yīng)處理密切關(guān)注患者治療依從性問題包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應(yīng)密切觀察一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)第二十三頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日核苷（酸）類藥物耐藥的預(yù)防和治療

嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證謹(jǐn)慎選擇NA：如條件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。關(guān)于聯(lián)合治療：對(duì)合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物，或盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的NA聯(lián)合治療。治療中密切監(jiān)測，一旦發(fā)現(xiàn)耐藥盡早給予救援治療盡量避免單藥序貫治療第二十四頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日普通干擾素a3～5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物聚乙二醇化干擾素a-2a180mg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整聚乙二醇化干擾素a-2b1.0～1.5mg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整對(duì)HBeAg陽性CHB患者，

2010年指南增加了聚乙二醇化干擾素a-2b的用法及用量第二十五頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日HBeAg+CHB應(yīng)用NA的療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥但延長療程可減少復(fù)發(fā)第二十六頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日HBeAg-CHB應(yīng)用NA的療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程。第二十七頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日特殊情況的處理NAIFNs,IFNsNA應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者HBV/HCV合并感染患者的治療HBV和HIV合并感染患者的治療乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭乙型肝炎導(dǎo)致的HCC

肝移植患者妊娠相關(guān)情況處理

兒童患者第二十八頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日2010年指南治療流程圖以有無肝硬化做為分界點(diǎn)在臨床實(shí)踐中更具操作性第二十九頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日各指南抗病毒治療適應(yīng)癥對(duì)照2010中國指南2009AASLD2008APASL2008HBV治療流程2009EASLHBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105cp/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104cp/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死ALT>2ULN或ALT<2ULN但肝活檢顯示中重度炎癥或顯著纖維化ALT>2ULN，或年齡>40歲且ALT接近ULN的患者，建議進(jìn)行肝活檢ALT>ULN，或ALT正常但>35-40歲，證實(shí)有組織學(xué)病變和/或血清ALT>ULN且肝組織活檢或有效的非創(chuàng)傷性指標(biāo)≥MetavirA2/F2*ALT的正常上限值設(shè)為男性30IU/L，女性19IU/L第三十頁，共三十四頁，編輯于2023年，星期日初治患者的治療藥物推薦2010中國指南IFN／PegIFNs,LVD/ADV/ETV/LdTAASLD

(2009)可選PegIFN-α、TDF、ETV、LdT、LVD（不首選ADV，LVD和LdT）經(jīng)（peg）IFNα治療未產(chǎn)生應(yīng)答的患者可以考慮再給予NA治療APASL

(2008)可以給予：ADV；ETV、LdT、LVD、(peg)IFN-α也可使用Thymosinα-1HBV治療流程(2008)ETV、TDF和pegIFN-α可以作為一線藥物考慮如果HBVDNA較高，以及/或者ALT正常，首先ETV或TDF。LVD和LdT不作為一線藥物EASL

(2009)有限療程治療：PegIFN-α（主要推薦HBeAg[+]患者使用），或者高耐藥屏障的最強(qiáng)效的NA（ETV或TDF）