安維汀抗血管治療機制演示

（優(yōu)選）安維汀抗血管治療機制本文檔共29頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期六\3點41分內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制2本文檔共29頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期六\3點41分抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素本文檔共29頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期六\3點41分在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素1腫瘤直徑>2mm時，其存活與生長需要獨立的血液供應(yīng)

1–4腫瘤血管生產(chǎn)，為腫瘤細(xì)胞提供血氧，使腫瘤不斷發(fā)展、轉(zhuǎn)移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19904腫瘤血管促血管生成因子生成提供給養(yǎng)本文檔共29頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期六\3點41分影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內(nèi)血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011;3.RakeshK.Jain,Science

7January2005:

Vol.307

no.5706

pp.58-62

DOI:

10.1126/science.1104819腫瘤內(nèi)血管壁的細(xì)胞功能異常1,2Week11Week13Week16有效藥物無法到達(dá)腫瘤組織胸腹水生成，影響生活質(zhì)量本文檔共29頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期六\3點41分血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，

高VEGF水平與不佳的臨床預(yù)后相關(guān)6–1961.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進(jìn)現(xiàn)有內(nèi)皮細(xì)胞的存活1,2,6–8有助于血管異?；?,2,6,7,9刺激新血管生長1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的關(guān)鍵，在于抑制VEGF通路本文檔共29頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期六\3點41分內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制7本文檔共29頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期六\3點41分貝伐珠單抗精準(zhǔn)靶向VEGF，抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1,28貝伐珠單抗VEGF受體VEGF貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結(jié)合

1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤3本文檔共29頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期六\3點41分對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–139本文檔共29頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期六\3點41分現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化本文檔共29頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期六\3點41分貝伐珠單抗導(dǎo)致現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200211無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗本文檔共29頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期六\3點41分臨床前證據(jù)1:

治療開始時加入抗VEGF抗體的非常重要1抗VEGF治療后，給藥48小時內(nèi)，腫瘤血管密度明顯降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes200912對照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B人結(jié)直腸癌移植瘤模型中，進(jìn)行抗VEGF抗體G6-31治療，采用微型計算機血管造影評估體外腫瘤血管系統(tǒng)本文檔共29頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期六\3點41分I期臨床研究證據(jù):

減少腫瘤血流與體積1131.Willett,etal.NatMed2004貝伐珠單抗使腫瘤血流減少40–44%，腫瘤血管體積減少16–39%1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結(jié)腸鏡檢，顯示腫瘤縮小>30%實線表示顯著減少(p<0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright2004貝伐珠單抗對血流(A)與血管體積(B)的作用治療前治療前血管體積(mL/100g組織)血流(mL/min/100g組織)患者6例原發(fā)性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mg/kg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯(lián)合5-FU及外照射放療；治療完成7周后進(jìn)行手術(shù)本文檔共29頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期六\3點41分抑制新生血管本文檔共29頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期六\3點41分貝伐珠單抗抑制新血管生長1–2，持續(xù)控制腫瘤生長3–7151.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗本文檔共29頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期六\3點41分應(yīng)用VEGF抑制劑（1天）應(yīng)用VEGF抑制劑（2天）應(yīng)用VEGF抑制劑（7天）基線持續(xù)使用VEGF抑制劑，能持續(xù)控制腫瘤血管本文檔共29頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期六\3點41分改善現(xiàn)存血管系統(tǒng)的通透性本文檔共29頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期六\3點41分降低現(xiàn)存血管通透性，進(jìn)行抗腫瘤作用1,218血管直徑降低4組織間隙液壓下降1–31.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低1–6有效藥物到達(dá)腫瘤組織松散的血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)變得緊密本文檔共29頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期六\3點41分臨床前證據(jù)1:

接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，腫瘤內(nèi)有效藥物濃度增加2、31.Prager,etal.MolOncol2010;2.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.3.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.19VEGF+貝伐珠單抗?jié)B透率(%)暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降1*p<0.05存在乳腺癌細(xì)胞株(MDA-MB231)的VEGF時，貝伐珠單抗降低血管滲通性1安慰劑抗VEGF治療腫瘤中CPT-11濃度(mg/g)貝伐珠單抗治療后，腫瘤內(nèi)CPT-11濃度增加46%2,3本文檔共29頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期六\3點41分對比較傳統(tǒng)治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8一致提高緩解率4–7持續(xù)控制腫瘤生長8–10減少腹水和積液2,3,11,14–20對現(xiàn)存血管系統(tǒng)的抗通透性11–1320腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)正常腫瘤組織血管功能正常本文檔共29頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期六\3點41分內(nèi)容抗血管生成是治療腫瘤的關(guān)鍵因素貝伐珠單抗精準(zhǔn)地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用，持續(xù)抑制血管生成，維持腫瘤控制21本文檔共29頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期六\3點41分持續(xù)使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續(xù)控制腫瘤1–3一線并持續(xù)抑制VEGF是轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的重要治療策略1–6221.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;

5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005貝伐珠單抗一線治療：獲得腫瘤控制貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用：維持腫瘤控制本文檔共29頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期六\3點41分VEGF在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過程中持續(xù)表達(dá)1–5腫瘤發(fā)展過程中，VEGF持續(xù)表達(dá)，甚至在出現(xiàn)次要通路時2,3,6,723VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持續(xù)表達(dá)31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;

9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004本文檔共29頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期六\3點41分不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境，較少出現(xiàn)獲得性耐藥11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;

5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol200424作用于腫瘤細(xì)胞：基因不穩(wěn)定，持續(xù)使用EGFR抑制劑5-6月后使KRAS狀態(tài)發(fā)生改變2、3生長因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遺傳學(xué)穩(wěn)定8、9其他血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境：VEGF基因穩(wěn)定4、5本文檔共29頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期六\3點41分臨床前證據(jù):

使用貝伐珠單抗持續(xù)抑制血管生成，腫瘤得到長期控制1與對照組相比，使用抗VEGF治療持續(xù)時間長，腫瘤抑制和生存期的顯著延長251.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人結(jié)腸癌移植瘤模型1本文檔共29頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期六\3點41分臨床證據(jù)：

持續(xù)使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2NO16966研究中，中位PFS的顯著延長主要見于貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用直至疾病進(jìn)展的患者1,2261.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008總體人群(PFS獲益較少)1

持續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗治療直至進(jìn)展的患者(PFS顯著獲益)1

月月PFS(%)PFS(%)本文檔共29頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期六\3點41分隨機III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療后維持治療顯著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.270612182430360.00.20.40.60.81.0時間(月)OS觀察(n=279)：中位18.2個月維持(n=279)：中位21.7個月分層HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156調(diào)整HR=0.80;P=0.03518.2個月21.7個月CAIRO-3研究10612182430360.00.20.40.60.81.0時間(月)PFS1觀察(n=279)：中位4.1個月維持(n=279)：中位8.5個月分層HR=0.44;95%CI=0.36-0.53P<0.00001調(diào)整HR=0.41;P<0.0014.1個月8.5個月本文檔共29頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期六\3點41分觀察性研究和隨機III期研究均證明，進(jìn)展后使用貝伐珠單抗治療仍有顯著生存獲益1-3在一項非隨機、觀察性研究（BRiTE）中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療mCRC，與疾病進(jìn)展即停用貝伐珠單抗的患者相比，進(jìn)展后繼續(xù)貝伐珠單抗治療者的中位OS更長（分別為31.8個月和19.9個月，HR=0.48,p<0.001）1281.Grothey,etal.JCO2008;2.Grothey,etal.ASCO2007(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在進(jìn)行的前瞻性III期臨床研究的確認(rèn)PD=疾病進(jìn)展貝伐珠單抗持續(xù)應(yīng)用至進(jìn)展及進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用－BRiTEOS估計(%)月月1.00.80.60.40.209.811.2總生存率HR=0.81

P=0.0062安維汀+化療(n=409)化療(n=410)012243648死亡風(fēng)險19%TML研究3本文檔共29頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期六\3點41分貝伐珠單抗抑制血管，持續(xù)治療及跨線治療控制腫瘤得到廣泛應(yīng)用1,Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Sandler,etal.NEJM20064.Reck,etal.JCO2009;5.Gray,etal.JCO2009;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet2007;8.Rini,etal.JCO2008,9.Friedmanetal.JClinOncol2009;10.BurgeretalASCO2010:11.Perrenetal.,ESMO201