化療所致血液學毒性及相關處理

（優(yōu)選）化療所致血液學毒性及相關處理本文檔共40頁；當前第1頁；編輯于星期六\0點18分骨髓抑制定義骨髓抑制：骨髓中的血細胞前體的活性下降。血細胞前體即為造血干細胞（HSC）。血液里的紅細胞和白細胞都源于骨髓中的造血干細胞。血液里的血細胞壽命短，常常需要不斷補充。為了達到及時補充的目的，作為血細胞前體的造血干細胞必須快速分裂。放化療以及許多其它抗腫瘤治療方法，都是針對快速分裂的細胞，因而常常導致正常骨髓細胞受抑制。本文檔共40頁；當前第2頁；編輯于星期六\0點18分血細胞生成簡化模式圖本文檔共40頁；當前第3頁；編輯于星期六\0點18分血液形成1淋巴細胞庫多能干細胞庫原紅細胞原粒細胞原巨核細胞血小板（100×109/L-300×109/L）紅細胞（♂4.30-5.80×1012/L♀3.80-5.10×1012/L）網(wǎng)織紅細胞白細胞（3.50×109/L-9.50×109/L）從骨髓中釋放本文檔共40頁；當前第4頁；編輯于星期六\0點18分血液形成2白細胞吞噬細胞粒細胞中性粒細胞（1.80-6.30×109/L）

嗜酸性粒細胞（0.02-0.52×109/L）

嗜堿性粒細胞（0.00-0.06×109/L）

單核細胞（血液）巨噬細胞（肝、脾、骨髓）淋巴細胞T細胞（胸腺，細胞免疫）B細胞（骨髓，體液免疫）本文檔共40頁；當前第5頁；編輯于星期六\0點18分骨髓抑制臨床表現(xiàn)規(guī)律粒細胞平均生存時間最短，約為6-8小時，因此骨髓抑制常最先表現(xiàn)為白細胞下降血小板平均生存時間約為5-7天，其下降出現(xiàn)較晚較輕紅細胞平均生存時間為120天，受化療影響較小，下降通常不明顯

本文檔共40頁；當前第6頁；編輯于星期六\0點18分骨髓抑制的診斷多數(shù)化療藥物所致的骨髓抑制，通常見于化療后1-3周，約持續(xù)2-4周逐漸恢復，并以白細胞下降為主，可有伴血小板、血紅蛋白等下降，少數(shù)藥如健擇、卡鉑、絲裂霉素等則以血小板下降為主。所以在化療前、中、后期可動態(tài)檢測血常規(guī)了解相關血細胞數(shù)量來判斷是否發(fā)生了骨髓抑制。本文檔共40頁；當前第7頁；編輯于星期六\0點18分骨髓抑制的分級

(據(jù)1979年WHO化療毒副作用分級標準)血液學0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度血紅蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79<65白細胞(×109/L)≥3.53.0～3.42.0～2.91.0～1.9<1.0粒細胞(×109/L)≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9<0.5血小板(×109/L)≥10075～9950～7425～49<25出血無瘀點輕度出血明顯失血嚴重失血本文檔共40頁；當前第8頁；編輯于星期六\0點18分骨髓抑制分級意義它限定化療療程的間隔時間理論上，化療應該在最短時間內施以最強劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細胞。但化療后骨髓抑制的恢復需要時間，故很多化療是3-4周進行一次涉及對Ⅱ度骨髓抑制的處理對于Ⅲ度和Ⅳ度骨髓抑制必須給予干預已經成為共識，但對于Ⅱ度骨髓抑制，何時必須干預，何時可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問題并行相應處理?；熀竺績商鞕z查一次血常規(guī)即可達到這一目的本文檔共40頁；當前第9頁；編輯于星期六\0點18分骨髓抑制發(fā)生的有關因素

因素具體內容治療因素化療藥物種類用藥方法（包括方案組成、劑量、給藥途徑、用藥順序等）患者因素以往治療情況（用藥總量、治療次數(shù)、合并放療等）全身狀況(營養(yǎng))、年齡是否合并其他疾病或重要器官功能障礙注：全身用藥的毒性高于局部給藥，一般表現(xiàn)為：動脈>靜脈>肌注>腹腔>口腔>胸腔

本文檔共40頁；當前第10頁；編輯于星期六\0點18分化療藥物所致骨髓抑制特點為劑量限制性對粒細胞系影響最大，其次為血小板，而紅細胞系由于半衰期長，因此所受影響有時不易察覺隨累積劑量的增加，骨髓抑制也逐漸加重，多數(shù)患者在化療過程中骨髓毒性逐步加重，恢復時間逐漸延長，甚至無法恢復至正常本文檔共40頁；當前第11頁；編輯于星期六\0點18分聯(lián)合化療的藥物組合原則所選擇藥物應是在單一用藥時有肯定較高療效者，通常有效率20％以上選擇作用于細胞周期中不同時相或影響不同代謝環(huán)節(jié)的藥物藥物作用機理盡量不同，藥物間不能有交叉耐藥現(xiàn)象各藥物的毒性不相重疊或不在同一時間出現(xiàn)給藥順序應符合細胞增殖動力學的原理，以達到殺滅更多腫瘤細胞本文檔共40頁；當前第12頁；編輯于星期六\0點18分常見化療藥物的骨髓抑制特點-1-藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(天)抑制類別環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-15(白)，10-15(巨)17-28白、巨、紅異環(huán)磷酰胺Ⅱ-Ⅲ8-1014-21白、巨、紅卡鉑Ⅲ14-2835-42白、巨、紅順鉑Ⅰ-Ⅱ18-2313-62白、巨、紅本文檔共40頁；當前第13頁；編輯于星期六\0點18分常見化療藥物的骨髓抑制特點-2-藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(天)抑制類別吉西他濱Ⅰ-Ⅱ8-1514-17巨氟尿嘧啶Ⅰ-Ⅱ9-14(白)，7-17(巨)30白、巨、紅希羅達Ⅰ-Ⅱ3-25(白)37白、巨阿霉素Ⅲ10-14(白、巨)21(白、巨)白、巨、紅本文檔共40頁；當前第14頁；編輯于星期六\0點18分常見化療藥物的骨髓抑制特點-3-藥物抑制強度抑制最強點(天)恢復(天)抑制類別紫杉醇Ⅲ10-1421白47%、巨5%多西他賽Ⅲ7-814白、巨、紅長春瑞濱Ⅲ7-1014-28白、巨、紅伊立替康Ⅲ14-2121-36白、巨、紅依托泊苷Ⅱ7-14(白)，9-16(巨)21(白、巨)白、巨、紅本文檔共40頁；當前第15頁；編輯于星期六\0點18分抗腫瘤藥物的分類按細胞周期分細胞周期特異性藥細胞周期非特異性藥按來源和藥理學分烷化劑抗腫瘤抗生素抗代謝藥植物堿類其它（鉑類、激素）對生物大分子的作用靶點分

抗腫瘤化療藥物的分類本文檔共40頁；當前第16頁；編輯于星期六\0點18分化療藥物的細胞動力學分類類型作用對象作用特點代表藥物細胞周期非特異性藥物主要殺傷包括G0期在內的所有細胞殺傷作用快而強，療效與劑量有關，與用藥時間關系小，宜大劑量沖擊治療烷化劑、抗腫瘤抗生素等細胞周期特異性藥物對增殖期某一時相的腫瘤細胞有殺傷作用殺傷作用緩慢，療效與用藥時間關系大，宜選用最大耐受量緩慢靜脈滴注、肌注或口服G1期：L－門冬酰胺酶、糖皮質激素S期：抗代謝藥為主G2期：博萊霉素、平陽霉素M期：植物堿類為主本文檔共40頁；當前第17頁；編輯于星期六\0點18分細胞周期模式圖1本文檔共40頁；當前第18頁；編輯于星期六\0點18分細胞周期模式圖2間期：又分三期1.G1期：長短因細胞而異2.S期：一般為幾小時3.G2期：1～1.5小時分裂期：需經前、中、后，末期，是一個連續(xù)變化過程，由一個母細胞分裂成為兩個子細胞。一般需1～2小時G0期：暫時離開細胞周期，停止細胞分裂本文檔共40頁；當前第19頁；編輯于星期六\0點18分S期G2期M期G1期靜止期G0烷化劑抗腫瘤抗生素

抗代謝藥博萊霉素長春堿類細胞周期非特異性藥物細胞周期特異性藥物

自然死亡細胞群化療藥物在細胞周期的作用點本文檔共40頁；當前第20頁；編輯于星期六\0點18分化療后白細胞減少的治療白細胞尤其是中性粒細胞下降的程度與所用抗腫瘤藥物的種類、劑量、用法、患者的一般狀態(tài)以及以往接受治療的情況等許多因素有關中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間與化療后發(fā)生感染的危險性呈正相關，最常引起感染的病原菌多為革蘭氏陰性菌，感染的部位主要為消化道和呼吸道中性粒細胞減少是化療最常見的死亡原因，是腫瘤化療的主要劑量限制性毒性本文檔共40頁；當前第21頁；編輯于星期六\0點18分化療后中性粒細胞下降的處理原則推薦使用G-CSF（粒細胞集落刺激因子）、升白片等粒細胞下降明顯或合并發(fā)熱或感染等給予抗菌藥物給予增強免疫治療，必要時保護隔離動態(tài)監(jiān)測全血細胞計數(shù)成分輸血（濃縮白細胞）：主要用于中性粒細胞減少并發(fā)感染，且抗菌藥物治療難以控制者（中性粒細胞<0.5×109/L時輸注）必要時減少化療用藥劑量，嚴重者及時停止化療本文檔共40頁；當前第22頁；編輯于星期六\0點18分G-CSF（粒細胞集落刺激因子）應用-1-何時用？對于Ⅲ度和Ⅳ度粒細胞減少，必須使用對于I度粒細胞減少，原則上不用；對于Ⅱ度粒細胞減少，是否應用基于兩點A.查歷史，即檢查患者是否有Ⅲ度以上骨髓抑制的歷史，如果有則需使用B.觀現(xiàn)狀，即明確患者目前處于化療后的時間如果化療后很快出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制（兩周以內），尤其是患者有Ⅲ度以上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩周以后出現(xiàn)Ⅱ度粒細胞減少，而此前又沒有Ⅲ度以上骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不用本文檔共40頁；當前第23頁；編輯于星期六\0點18分G-CSF（粒細胞集落刺激因子）應用-2-如何用？治療性：5-7ug/kg/d，如果按體重平均50kg計算，一般用300ug/d；主要用于Ⅲ度-Ⅳ度粒細胞減少預防性：3-5ug/kg/d，一般用150ug/d，主要用于此前有過4度骨髓抑制歷史的患者，或者為了保障短療程密集化療方案（如周療）的進行。通常自化療給藥結束后24～48小時起開始使用“對付性”：如前所述，對于I度粒細胞減少，原則上不用。但如果患者即將化療而又顧慮很大，為了安慰患者和規(guī)避風險，有時也使用G-CSF

150ug1-2天，但一般不提倡這種用法本文檔共40頁；當前第24頁；編輯于星期六\0點18分G-CSF（粒細胞集落刺激因子）應用-3-何時停？對于治療性使用，應在中性粒細胞絕對值連續(xù)兩次大于10*109/L后停藥。然而，臨床上很多患者由于反復化療，兩次中性粒細胞絕對值大于上述標準比較困難，故當白細胞總數(shù)兩次超過10×109/L亦可考慮停藥對于預防性使用，應在下次化療前48小時停用本文檔共40頁；當前第25頁；編輯于星期六\0點18分化療后感染的防治-1-預防性使用抗菌藥物：何時用？一般認為，對于粒細胞減少伴有發(fā)熱的患者，均使用抗生素；對于Ⅳ度骨髓抑制的患者，無論有無發(fā)熱，均必須預防性使用抗生素，并給予保護性隔離用什么？理論上抗菌藥物的使用應該以藥敏為依據(jù)，但實際工作中很難實現(xiàn)，故多為經驗性用藥。通常選用廣譜抗菌藥物，特別是需要涵蓋革蘭氏陰性菌，如三代或四代頭孢菌素等何時停？如果患者有發(fā)熱，應在發(fā)熱消退至少48小時后停；如果患者為4度粒細胞減少但無發(fā)熱，待粒細胞上升至正常后可停用本文檔共40頁；當前第26頁；編輯于星期六\0點18分化療后感染的防治-2-治療性使用抗菌藥物：若確診某部位存在感染需按照抗感染治療原則使用抗菌藥物完善病原菌檢查，并根據(jù)相關藥敏試驗選擇抗菌藥物等本文檔共40頁；當前第27頁；編輯于星期六\0點18分化療后白細胞減少一般護理注意口腔、會陰及皮膚清潔衛(wèi)生保持室內通風、空氣新鮮，室溫、濕度適宜避免去公共場所，如果必須外出最好戴口罩，以減少感染機會嚴格按醫(yī)囑服用升白血球藥物，定期復查血象避免食用生、冷及有刺激性的食物本文檔共40頁；當前第28頁；編輯于星期六\0點18分化療后血小板減少的處理原則血小板減少主要是防止出血，應用有關的造血生長因子和輸注血小板某些細胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO（重組人血小板生成素）具有升高血小板的作用，其中IL-11和TPO已進入臨床應用。血小板低于40～60×109/L并有可能繼續(xù)下降時，可考慮使用IL-11或TPO成分輸血：血小板低于20～40×109/L并有出血傾向時除了IL-11和TPO還應輸注血小板本文檔共40頁；當前第29頁；編輯于星期六\0點18分化療后血小板減少的處理-1-靜脈輸注血小板：能迅速提升血小板數(shù)量，從而防止在血小板最低階段出血的發(fā)生如果患者有Ⅲ度血小板減少而且有出血傾向，則應輸注單采血小板如果患者為Ⅳ度血小板減少，無論有無出血傾向，均應使用一般而言，一單位單采血小板可提高血小板計數(shù)1-2萬左右，但外源性血小板的壽命通常僅能維持72小時左右，而且反復輸入后患者體內會產生抗體本文檔共40頁；當前第30頁；編輯于星期六\0點18分化療后血小板減少的處理-2-注射用白介素-11藥理作用：可直接刺激骨髓造血干細胞和巨核祖細胞的增殖，誘導巨核細胞的成熟分化，增加體內血小板的生成，從而提高血液血小板計數(shù)使用方法：推薦應用劑量為25ug-50ug/kg,于化療結束后24-48小時起或發(fā)生血小板減少后皮下注射，qd，療程一般為7-14天。輕度血小板減少癥劑量可調整為12.5ug/kg(1.5mg/d)。血小板計數(shù)恢復后及時停藥注意事項：A.應在化療后使用，不宜在化療前或化療中使用（原因：促進骨髓造血干細胞和巨核祖細胞從G0期進入細胞周期）B.及時復查血常規(guī)了解情況本文檔共40頁；當前第31頁；編輯于星期六\0點18分化療后血小板減少的處理-3-重組人血小板生成素(特比奧,TPO)藥理作用：刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數(shù)目使用方法：預計化療藥可能引起血小板減少及誘發(fā)出血且需要提升血小板時，可于化療結束用藥后6～24小時皮下注射，每次300U/Kg(15000U/d)，qd×14天；用藥過程中待血小板計數(shù)恢復至100×109/L以上，或血小板計數(shù)絕對值升高超過50×109/L時即應停用注意事項：使用過程中應定期檢查血常規(guī)，一般應隔日一次，密切注意外周血小板計數(shù)的變化，血小板計數(shù)達到所需指標時，應及時停藥本文檔共40頁；當前第32頁；編輯于星期六\0點18分血小板減少患者的護理減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床避免增加腹壓的動作，注意通便和鎮(zhèn)咳減少粘膜損傷的機會：進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護理代替鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可采取壓迫止血。如果是后鼻腔，則需要請耳鼻喉科會診，進行填塞顱內出血的觀察：注意患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節(jié)律的改變本文檔共40頁；當前第33頁；編輯于星期六\0點18分腫瘤相關性貧血

腫瘤相關性貧血的發(fā)生是多重因素參與的，這些因素包括：腫瘤相關的出血，腫瘤骨髓侵犯，溶血，營養(yǎng)不良，鐵代謝異常，腎臟功能損傷，化療（損傷造血干細胞、絲裂霉素所致溶血性貧血、鉑類導致腎臟損害而減少EPO生成等）及放療引起的骨髓抑制等?？蓪е掳准毎?、血小板減少的抗腫瘤藥物大多會同時引起貧血，但貧血的出現(xiàn)相對緩慢，多為慢性貧血。本文檔共40頁；當前第34頁；編輯于星期六\0點18分腫瘤相關性貧血的治療原則輸血：是治療貧血的傳統(tǒng)方法，通常用于Hb＜80g/L的患者?？煽焖偬嵘鼿b水平，能迅速減輕癥狀，消除或緩解重度貧血帶來的風險和潛在危險性。但其治療效果是短暫的和不穩(wěn)定的，對嚴重的持續(xù)性貧血難以達到理想的治療效果注射用重組人促紅細胞生成素（rhEPO）：是腫瘤相關性貧血治療的另一選擇合并其他治療本文檔共40頁；當前第35頁；編輯于星期六\0點18分腫瘤相關性貧血的治療-1-重組人紅細胞生成素(EPO)藥理作用：促紅素（EPO）是由腎臟分泌的一種活性糖蛋白，作用于骨髓中紅系造血祖細胞（CFU-E），能促進其增殖、分化使用方法：起始劑量150IU/kg體重/次，皮下注射或靜注，每周三次。如果經過8周治療，不能有效地減少輸血需求或增加紅細胞比容，可增加劑量至200IU/kg體重/次，皮下注射，每周三次。當紅細胞比容>40%時，應減少本品的劑量直到紅細胞比容降至36%。當治療再次開始時或調整劑量維持需要的紅細胞比容時，應以25%的劑量減量。如果起始治療劑量即獲得非常快的紅細胞比容增加（如：在任何2周內增加4%），應減量使用注意事項：A.用藥期間應定期檢查紅細胞壓積（用藥初期每星期一次、維持期每兩星期一次），注意避免過度的紅細胞生成（確認紅細胞壓積36vol%以下），如發(fā)現(xiàn)過度的紅細胞生長，應暫停用藥B.治療期間因出現(xiàn)有效造血，鐵需求量增加，通常會出現(xiàn)血清鐵濃度下降，如血清鐵蛋白低于100ug/L或轉鐵蛋白飽合度低于20%，應每日補充鐵劑。葉酸或維生素B12不足會降低本品療效本文檔共40頁；當前第36頁；編輯于星期六\0點18分腫瘤相關性貧血的治療-2-腫瘤相關性貧血是多因素參與發(fā)生的，EPO可糾正多數(shù)患者的貧血狀態(tài)，但約40%的患者對EPO治療無效其因素很多，包括感染、出血、鐵缺乏、溶血、營養(yǎng)不良、葉酸和維生素B12缺乏等鐵缺乏是貧血難以糾正的常見原因，包括鐵儲備不足和功能性鐵缺乏。臨床上對于難以糾正的腫瘤貧血患者應檢測鐵代謝指標，轉鐵蛋白飽和度低于20%或低色素性紅細胞比例超過10%，應給予口服或靜脈鐵劑治療上消化道惡性腫