抗生素相關(guān)性腦病

抗生素相關(guān)性腦病主要內(nèi)容1選題意義2腦病概念3常用藥物4臨床表現(xiàn)5發(fā)生機(jī)理6臨床診斷7治療與預(yù)防2020/11/421選題意義2020/11/43抗生素臨床應(yīng)用非常廣泛，在治療感染性疾病起著不可替代的作用，特別是在重癥患者合并感染的治療中無疑是血中送碳2020/11/44另一方面它也是雙刃劍，如果應(yīng)用不合理，超大劑量，超長時間應(yīng)用，就會產(chǎn)生不良反應(yīng)，菌群失調(diào)，二重感染，細(xì)菌耐藥，產(chǎn)生超極細(xì)菌。還會對患者產(chǎn)生不同程的危害，嚴(yán)重可危及生命，無疑是雪上加霜2020/11/45

據(jù)醫(yī)學(xué)心希望快訊2011年2月份發(fā)表的第三期報道，中華醫(yī)學(xué)會行為醫(yī)學(xué)分會主任委員楊志寅近日披露，中國內(nèi)地每年約有20萬人死于藥物不良反應(yīng)，其中濫用抗生素造成的死亡占有相當(dāng)比例。目前住院患者中抗生素使用高達(dá)70%，其中約80%以上屬于濫用抗生素。2020/11/46近年有關(guān)抗生素腦病的報道也迅速增多，因此正確認(rèn)識和處理抗生素腦病有著非常重要的實(shí)際意義。2020/11/471病例患者男，61歲。尿毒癥血液透析治療12年,肝硬化8年,發(fā)熱2周,意識障礙2天于2008年3月入院。入院前2周發(fā)熱,體溫高達(dá)39℃,咳嗽,咳黃痰,曾用頭孢曲松鈉日3g靜點(diǎn)11天,2天前出現(xiàn)意識障礙躁動繼之嗜睡,近1天昏迷來院。2020/11/48查體:T37.5℃,P90次/min,R20/min,BP110/70mmHg肝病面容,淺昏迷。頸強(qiáng)直（—）。鞏膜黃染。雙肺明顯濕啰音。心界向左下擴(kuò)大，心前區(qū)聞及3/6級收縮期雜音。心律絕對不整，心率118次/min。脾肋下1cm,質(zhì)硬。腹水征陽性。雙下肢輕度水腫。2020/11/49血常規(guī)WBC3.1×109/L，Hb113g/L，plt39×109/L。血?dú)夥治鯬H7.44，PO255mmHg，PCO225mmHg，HCO3-17mmol/L，BE-5mmol/L。生化ALT105IU/L，AST253IU/L，血NH3103mmol/L，TB47.3μmol/L，ALB29.8g/L,GLB36.3g/L。BUN24.46mmol/L,SCr640.3μmol/L,UA688μmol/L.血Glu5.46mmol/L,離子正常。心電圖快速房顫。CT示腦萎縮,腦白質(zhì)變性。2020/11/410診斷尿毒癥肝硬化、門脈高壓肺內(nèi)感染、Ⅰ型呼衰心律失?！款澔杳源?？

2020/11/411治療吸氧,抗炎、化痰、保肝治療。

頭孢吡肟1.0gQ8h靜脈注射,菲得欣60ml日一次靜點(diǎn)。6小時后出現(xiàn)呼吸不規(guī)則，血壓下降80/52mmHg，生理鹽水500ml+多巴胺200mg靜點(diǎn)20分鐘后,血壓100-120mmHg/60-70mmHg,行床旁血液濾過。病人時有抖動,伴癲癇樣抽搐，安定控制發(fā)作。歷行40小時病人意識逐漸轉(zhuǎn)清,問話能夠示意，體溫正常，肺部啰音明顯吸收。2020/11/412復(fù)查血?dú)?PO282mmHg，HCO321mmol/L。血NH37mmol/L。TB19μmol/L,SCr265μmol/L，BUN15.3mmol/L。血Glu6.82mmol/L。2020/11/41348小時后停CVVH。病人再次出現(xiàn)發(fā)熱T37.8℃-38.3℃,逐漸嗜睡27小時后再次昏迷。更換頭孢吡肟為美洛培南0.5gQ8h靜脈注射，于48小時后再次行CVVH，3小時后病人意識再次轉(zhuǎn)清。多巴胺靜點(diǎn)維持下血壓穩(wěn)定，共39小時CVVH結(jié)束。血壓穩(wěn)定，8小時后停多巴胺靜點(diǎn)。間歇34小時后改為間歇血液透析。2020/11/4142討論（1）該患61歲，男性。尿毒癥規(guī)律透析12年，肝硬化，門脈高壓8年。此次半月前出現(xiàn)肺內(nèi)感染發(fā)熱,頭孢曲松鈉治療11天病情不見好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)意識障礙，頻繁抽搐，血?dú)馐劲裥秃羲?，治療中意識轉(zhuǎn)清、停CVVH再次昏迷，期間應(yīng)用了頭孢吡肟1.0gQ8h靜脈注射。2020/11/415（2）該病人意識障礙的原因，臨床資料排除了水電解質(zhì)紊亂，腦血管病變、高血壓腦病、糖尿病并發(fā)癥，中樞系統(tǒng)感染、失衡綜合征、尿毒癥腦病。病人肝硬化門脈高壓，高膽紅素血癥，血氨明顯增高，因低血壓應(yīng)用CVVH后病人意識轉(zhuǎn)清，血氨明顯下降，間歇期再次昏迷，排除了肝性腦病。再CVVH，更換了抗生素為美洛培南0.5gQ8h靜脈注射，于48小時后再次行CVVH，3小時后意識好轉(zhuǎn)。

2020/11/416意識障礙的原因抗生素腦病2020/11/4172腦病概念各種原因引起的大腦功能障礙，而出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的綜合癥。表現(xiàn)為輕者頭暈頭疼，興奮多語、幻聽、幻覺、譫妄、思維混亂、語無倫次、精神恍惚呆滯。嚴(yán)重者表現(xiàn)躁狂,腱反射亢進(jìn),肌肉震顫，抽搐、癲癇大發(fā)作以及嗜睡、昏睡、昏迷等癥狀。2020/11/418抗生素腦病由抗生素中毒（過量）引起的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的綜合癥。2020/11/4193常用藥物喹諾酮類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素（頭孢菌素）碳青酶烯類抗真菌、抗病毒2020/11/4204臨床表現(xiàn)：頭孢菌素類抗生素腦病特點(diǎn)從開始使用抗生素到出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀2～14天應(yīng)用抗生素原因多為感染幾呼都發(fā)生在有不同程度的慢性腎衰患者。個別發(fā)生在年齡偏大的老年而沒有慢性腎衰。2020/11/421頭孢菌素類抗生素性腦病

使用頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟,頭孢呋辛,頭孢唑啉，頭孢噻肟，頭孢哌酮加舒巴坦，頭孢替唑鈉，頭孢米諾

頭孢美唑頭孢西丁臨床治療中忽視腎功能衰竭對抗生素代謝的影響，常規(guī)劑量3～9d，腎功能衰竭時已超劑量，藥物積蓄導(dǎo)致抗生素腦病。2020/11/422頭孢吡肟與正常給藥方案比較，腎功能不全成人患者的推薦給藥方案肌酐清除率（ml/min）推薦維持給藥方案>60,正常給藥方案每次0.5克，每12小時一次每次1克，每12小時一次每次2克，每12小時一次每次2克，每8小時一次30-60每次0.5克，每24小時一次每次1克，每24小時一次每次2克，每24小時一次每次2克，每12小時一次11-29每次0.5克，每24小時一次每次0.5克，每24小時一次每次1克，每24小時一次每次2克，每24小時一次<11每次0.25克，每24小時一次每次0.25克，每24小時一次每次0.5克，每24小時一次每次1克，每24小時一次血液透析*每次0.5克，每24小時一次每次0.5克，每24小時一次每次0.5克，每24小時一次每次0.5克，每24小時一次*血液透析患者在治療第一天可給予負(fù)荷劑量1克，以后每天0.5克，透析日，頭孢吡肟應(yīng)在透析結(jié)束后使用，在透析頭3小時內(nèi)68%的頭孢吡肟可被清除，每天給藥時間盡可能想同。2020/11/423Ccr=(140-年齡)*體重（kg）/72*Scr（mg/dl）

女：Ccr=[(140-年齡)*體重（kg）/72*Scr（mg/dl）]*0.85女：Ccr=1.04*(140-年齡)*體重（kg）/Scr(μmol/l)男：Ccr=1.23*(140-年齡)*體重（kg）/Scr(μmol/l)2020/11/4245發(fā)生機(jī)理β-內(nèi)酰胺類抗生素在體內(nèi)大部分呈原形從腎臟排泄，因腎衰竭藥物排泄速率減慢，血漿半衰期延長，故造成藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)積累引起并發(fā)癥2020/11/4255發(fā)生機(jī)理第1,2,3,4代頭孢菌素均可導(dǎo)致藥物性腦病。分子質(zhì)量500～700，血液透析清除率較低。

血液濾過（HF）清除范圍：一般小于2000D血液灌流（HP）

清除范圍：500到十幾萬D2020/11/426常見毒素和細(xì)胞因子分子量大小小分子物質(zhì)尿素Urea60肌酐Creatinine113尿酸UricAcid168中分子、大分子物質(zhì)多肽PeptideA778維生素B12VitaminB121355β2微球蛋白β2-microglobulin11800肌球蛋白Myoglobin17000白介素1βInterleukin-1β17000蛋白酶Pepsin35000腫瘤壞死因子TNF39000-225000白蛋白Albumin660002020/11/4275發(fā)生機(jī)理

第1代：頭孢唑啉,分子質(zhì)量566.57。主要通過腎臟排泄。正常人半衰期為1.8h,尿毒癥患者半衰期長達(dá)35h。蛋白質(zhì)結(jié)合率高74%～86%。第2代頭孢呋辛,約89%的藥物在給藥后8h內(nèi)經(jīng)腎排泄,當(dāng)肌酐清除率小于10ml/min時,建議用量為0.75g/d,2020/11/4285發(fā)生機(jī)理

頭孢曲松分子質(zhì)量661.59。40%經(jīng)膽道排泄,51%～60%經(jīng)腎臟排泄,其蛋白結(jié)合率為85%～95%。成人清除半衰期約為8h,腎損害者,頭孢曲松的半衰期較腎功能正常者延長2—7倍。維持血透患者,其半衰期可顯著延長。其透過血腦屏障的比率居頭孢菌素首位。成人及12歲以上兒童：通常劑量是1-2克，每日一次。危重病例或由中度敏感菌引起之感染，劑量可增至4克，每日一次。有作者認(rèn)為本藥在尿毒癥患者每日劑量1g足以達(dá)到療效。有作者認(rèn)為本藥是肝腎雙通道排泄,在尿毒癥患者每日劑量≤2g不會引起蓄積。第3代頭孢其中頭孢噻肟，頭孢他啶90%以上以原形經(jīng)腎臟排泄,,正常人血漿半衰期為2h,腎衰竭時其血漿半衰期為25h。血透腹透清除極低，尿毒癥患者應(yīng)避免使用。2020/11/4295發(fā)生機(jī)理頭孢哌酮肝腎雙通道排泄,肝清除率達(dá)0.8,在尿毒癥患者半衰期從1.8h延長至2.9h,故引起藥物性腦病很少，可優(yōu)先選用。目前臨床上有頭孢哌酮+舒巴坦(或他唑巴坦)復(fù)方制劑。舒巴坦(或他唑巴坦)，克拉維酸90%由腎臟排泄、蛋白結(jié)合率高達(dá)80%～90%。常規(guī)血透不易清除，腎衰竭時應(yīng)用受到了限制。

尿毒癥舒巴坦〈1g∕d第4代頭孢,頭孢吡肟,幾乎全部經(jīng)腎臟排泄。蛋白結(jié)合率20%。血透患者，約透析開始3小時68%藥物可被清除。2020/11/4305發(fā)生機(jī)理碳青酶烯類(亞胺培南、美羅培南)70%從腎臟排泄,蛋白結(jié)合率低于20%。腎功能衰竭時應(yīng)減少,血透后應(yīng)增加。2020/11/4315發(fā)生機(jī)理左氧氟沙星、環(huán)丙沙星靜脈滴注后廣布至各組織、體液（包括腦脊液）中，環(huán)丙沙星組織中的濃度常超過血藥濃度，蛋白結(jié)合率約為20%～40%，給藥后由尿中原型排出50%～70%，左氧氟沙星87%以原型由尿中排出。

2020/11/4325發(fā)生機(jī)理抗生素腦病的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚,在動物實(shí)驗(yàn)中β-內(nèi)酰胺類抗生素對大腦有激惹性,表現(xiàn)為反射亢進(jìn),意識障礙,惡心、嘔吐、驚厥、癱瘓、昏迷,大小便失禁,肌肉痙攣及呼吸困難。2020/11/433臨床上其發(fā)生機(jī)制尚不明確可能是1CRF致抗生素排泄減少2低蛋白血癥使游離血藥濃度升高3代謝性酸中毒的存在使酸性藥物(如頭孢菌素)的血清游離水平升高。4尿毒癥毒性物質(zhì)影響了微血管的內(nèi)皮細(xì)胞代謝,造成微循環(huán)障礙,同時也使血腦屏障受損,而在炎癥狀態(tài)時血腦屏障的通透性可增加5從而使腦脊液中藥物濃度增加而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。2020/11/4345發(fā)生機(jī)理抗生素進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，在一定程度上抑制了中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運(yùn)輸，同時抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na-K-ATP酶，使靜息膜電位降低，導(dǎo)致精神異常、驚厥、昏迷等中樞毒性反應(yīng)。2020/11/4355發(fā)生機(jī)理長期應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素可導(dǎo)致維生素B12吸收減少長期透析患者維生素B族可丟失，而產(chǎn)生精神癥狀2020/11/436有學(xué)者認(rèn)為β-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類有明顯的致癇作用與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)c-22側(cè)鏈中的氨基是致驚的主要因素,其致癇機(jī)制基本相似,都是抑制神經(jīng)元GABA受體與GABA結(jié)合,從而使神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)。2020/11/4376臨床診斷排除以下情況

肝腦、肺腦、尿毒癥腦病、透析失衡綜合征高血壓腦病、心血管疾病顱內(nèi)病變（腦血管疾病、感染、占位）內(nèi)分泌疾病、水電解質(zhì)酸鹼紊亂其它原因性中毒

2020/11/4387治療與預(yù)防抗生素應(yīng)用時考慮以下幾方面因素嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用的適應(yīng)證藥物血中濃度及有效藥物濃度藥物的代謝方式和排泄途徑腎功能狀況藥物的腎毒性大小透析對該種藥物的清除能力2020/11/4397治療與預(yù)防既要根據(jù)藥物的清除速率調(diào)整，又要盡可能維持血中的有效藥物濃度。使用主要由腎排泄的藥物時，根椐腎功能情況,減少藥量或延長給藥間期。首次劑量可用正常人的一次量。2020/11/4407治療與預(yù)防合并腎功能不全的患者，臨床上要注意觀察，高度警惕抗生素腦病，一旦出現(xiàn)腦病癥狀,應(yīng)及時停藥輕癥及時停藥，采取對癥治療可逐漸好轉(zhuǎn)。發(fā)生抽搐、驚厥可予地西泮靜脈射，顱高壓者可使用高滲脫水藥物。重癥應(yīng)加強(qiáng)血液凈化治療，調(diào)整透析方式，血液透析適用于水溶性、分子量小、分布容積小以及血漿蛋白結(jié)合率低的藥物、毒物的清除。某些分子量較大，蛋白結(jié)合率高不能通過透析清除的抗生素，聯(lián)合血液灌流或做血液濾過、床旁血液濾過，甚至血漿置換治療。

2020/11/441總結(jié)抗生素性腦病由抗生素中毒引起的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀大多發(fā)生在有不同程度的慢性腎衰患者超長超劑量應(yīng)用抗生素，致藥物積蓄導(dǎo)致腦病臨床表現(xiàn)輕重不等臨床診斷要排除肝腦、肺