2021胃癌診治難點中國專家共識

53/532021胃癌診治難點中國專家共識我國是全球胃癌發(fā)病率最高的國家，其年齡標(biāo)準(zhǔn)化的5年存活率為27.4％。過去十年間，由于診療技術(shù)的進(jìn)步，我國胃癌年死亡率由3.8％降為2.3％。我國胃癌病人在流行病學(xué)特征、臨床病理學(xué)特征、腫瘤生物學(xué)特征、治療方式以及藥物選擇等方面與全球其他區(qū)域存在差異。目前，國內(nèi)外對于某些具有挑戰(zhàn)性的胃癌臨床診療難題尚存諸多爭議。為指導(dǎo)臨床實踐，中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會經(jīng)過廣泛征求意見，基于臨床證據(jù)并結(jié)合我國臨床實際，針對38個胃癌預(yù)防篩查、診斷、綜合治療以及隨訪等相關(guān)診療難題制定本共識。本共識以胃癌診治的臨床難點問題為導(dǎo)向，相關(guān)問題均經(jīng)43位中國胃癌診治領(lǐng)域知名專家投票表決，采用GRADE系統(tǒng)進(jìn)行推薦分級（表1和表2）［2］和Delphi專家調(diào)查法（除難點31中推薦意見2和推薦意見3的專家同意率為60%外，每項推薦內(nèi)容均獲得75%及以上的專家同意率）。難點1：胃癌的高風(fēng)險人群篩查及其健康管理篩查是早期發(fā)現(xiàn)胃癌的重要手段，韓國和日本分別在年齡＞40歲或＞50歲的全體人群中開展普查。限于我國國情，臨床工作中推薦在高風(fēng)險人群中進(jìn)行定期篩查。

推薦意見1：胃癌高風(fēng)險人群須定期進(jìn)行胃癌篩查，根據(jù)結(jié)果決定后續(xù)隨訪頻率。證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見2：胃癌高風(fēng)險人群需要科學(xué)合理的健康管理。證據(jù)等級：中；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%推薦意見3：臨床上符合遺傳性彌漫型胃癌（hereditarydiffusegastriccancer，HDGC）、林奇綜合征（Lynchsyndrome）或明確腫瘤家族史者，推薦盡早篩查、評估遺傳風(fēng)險，在遺傳咨詢師指導(dǎo)下進(jìn)行相關(guān)基因檢測。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）胃癌發(fā)病率隨年齡增加而升高，男性風(fēng)險比女性高6～8倍。胃癌高風(fēng)險人群定義為年齡≥40歲且符合下列任意1條者：①胃癌高發(fā)地區(qū)人群。②幽門螺桿菌（helicobacterpylori，HP）感染者。③既往患有慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、手術(shù)后殘胃、肥厚性胃炎、惡性貧血等胃癌前疾病。④胃癌病人一級親屬（父母、子女、兄弟姐妹）。⑤存在胃癌其他風(fēng)險因素（如攝入高鹽、腌制飲食、吸煙、重度飲酒等）。（2）5%~10%的胃癌病人存在家族性聚集現(xiàn)象，常見的遺傳性胃癌［3］包括：HDGC、家族性腸型胃癌（familialintestinalgastriccancer，F(xiàn)IGC）、胃腺癌和胃近端息肉病（gastricadenocarcinomaandproximalpolyposisofthestomach，GAPPS）。另外，李-佛美尼綜合征（Li-Fraumenisyndrome）、家族性腺瘤性息肉?。╢amilialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP）、黑斑息肉綜合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS）、林奇綜合征、遺傳性乳腺-卵巢癌綜合征（hereditarybreast/ovariancancersyndrome，HBOCS）、多型相關(guān)息肉?。∕UTYH-associatedpolyposis，MAP）、青少年息肉綜合征（juvenilepolyposissyndrome，JPS）等遺傳疾病也可合并胃癌。（3）有遺傳性胃癌家族史的人群，應(yīng)盡早進(jìn)行篩查和胃癌遺傳風(fēng)險評估，不受年齡限制。符合下列情況之一，即應(yīng)對家族成員行CDH1外顯子突變篩查：①家族中至少3例診斷為胃癌，其中至少1例確診為彌漫型胃癌或印戒細(xì)胞癌。②家族中至少2例診斷為胃癌，其中至少1例在50歲之前診斷為彌漫型胃癌或印戒細(xì)胞癌。③家族中有35歲之前診斷為彌漫型胃癌或印戒細(xì)胞癌的個體。④家族中有同時診斷為彌漫型胃癌或印戒細(xì)胞癌和小葉性乳腺癌的個體。⑤家族中有1例診斷為彌漫型胃癌或印戒細(xì)胞癌，另外1例診斷為小葉性乳腺癌或結(jié)腸癌（印戒細(xì)胞癌）。（4）應(yīng)加強(qiáng)對胃癌高風(fēng)險人群的宣教與健康管理。①建立健康的飲食習(xí)慣及結(jié)構(gòu)，少吃粗糙及腌制食物，忌暴飲暴食和辛辣食物，尤其是避免腌漬食物和霉變食物攝入，減少亞硝酸鹽的攝入。②HP感染者行根除治療。③定期體檢以發(fā)現(xiàn)癌前病變并及時處理。④戒煙戒酒，少喝或不喝烈性酒。⑤減少抑郁，保持心情舒暢。⑥遺傳性胃癌高風(fēng)險人群可考慮行預(yù)防性胃切除，對于拒絕接受預(yù)防性胃切除術(shù)的無癥狀攜帶者，須定期行胃鏡或染色胃鏡檢測及隨機(jī)活組織檢查。（5）不同國家胃癌篩查的方法不盡相同［4-6］。多數(shù)研究支持在高風(fēng)險人群中進(jìn)行內(nèi)鏡篩查，根據(jù)胃鏡表現(xiàn)及病理學(xué)檢查結(jié)果決定后續(xù)復(fù)查頻率，如未見異常改變，可每2～3年1次［5］。血清學(xué)檢查等可部分反映胃黏膜萎縮及胃癌發(fā)生風(fēng)險，或特異性較低，或?qū)υ缙谖赴┑暮Y查價值有限等，不作為高風(fēng)險人群的常規(guī)推薦。難點2：遺傳性胃癌診斷、預(yù)防和管理遺傳性胃癌是一個系統(tǒng)性疾病，主要分為3種類型進(jìn)行臨床管理和推薦,包括HDGC、FIGC、GAPPS［3］。遺傳性胃癌主要依靠家族史診斷，部分存在明確相關(guān)的胚系基因突變，部分尚未明確遺傳背景。1

HDGC類型須進(jìn)行分子診斷及預(yù)防管理推薦意見1：推薦符合HDGC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的家系進(jìn)行CDH1胚系基因突變檢測。證據(jù)等級：低；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見2：對無癥狀的CDH1致病性胚系基因突變攜帶者，推薦在20～30歲之間進(jìn)行預(yù)防性的全胃切除術(shù)，不須清掃淋巴結(jié)。預(yù)防性切除需要慎重考慮病人意愿，對發(fā)病風(fēng)險、手術(shù)安全性及生活質(zhì)量進(jìn)行評估。證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱；專家組贊同率：79%推薦意見3：未接受預(yù)防性胃切除術(shù)者，推薦每年行1次胃鏡檢查，包括30個隨機(jī)位點的活組織檢查。證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱；專家組贊同率：92%推薦意見4：一旦內(nèi)鏡活組織檢查陽性，無論年齡大小，均建議行根治性全胃切除術(shù)。證據(jù)等級：極低；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：96%推薦意見5：建議CDH1基因突變的女性從30歲開始每年進(jìn)行乳房磁共振檢查。證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%2

FIGC類型遺傳背景目前尚不清楚，不推薦常規(guī)進(jìn)行分子生物學(xué)診斷推薦意見6：目前尚無高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦FIGC高危病人進(jìn)行預(yù)防性治療。證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%推薦意見7：在腸型胃癌病人或FIGC聚集的家庭中，建議家庭成員進(jìn)行預(yù)防性的HP根除治療。證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱；專家組贊同率：96%3

GAPPS類型是一種以胃表型為主的FAP變異型，目前尚無依據(jù)進(jìn)行預(yù)防性胃切除術(shù)

推薦意見8：GAPPS者推薦定期進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，隨機(jī)活組織檢查監(jiān)測，切除大和（或）不規(guī)則的息肉。證據(jù)等級：極低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）絕大多數(shù)胃癌都是零星散發(fā)，約5%～10%的胃癌病人存在家族聚集現(xiàn)象［7］，1%～3%的病人存在遺傳傾向［8］。我國約20%的胃癌病人存在家族聚集性［5］，其中明確與基因相關(guān)的比例目前還缺乏證據(jù)。（2）根據(jù)2015年國際胃癌聯(lián)合協(xié)會（InternationalGastricCancerLinkageConsortium，IGCLC）指南，HDGC家族史的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］為：任何年齡段的一級或二級親屬中有≥2例胃癌病例，至少有1例確診為彌漫性胃癌；40歲之前診斷為彌漫性胃癌的個人史；個人或家族史中一級或二級親屬中在50歲被確診為彌漫性胃癌或小葉性乳腺癌。（3）HDGC在全球胃癌病例中＜3%。攜帶CDH1基因突變者發(fā)生胃癌的累積風(fēng)險約70%（男性）與56%（女性）。（4）Seevaratnam等［10］系統(tǒng)性總結(jié)預(yù)防性全胃切除家系的臨床數(shù)據(jù)，在60個家系中發(fā)現(xiàn)220例CDH1基因突變攜帶者，其中169例接受了預(yù)防性全胃切除，106例（62.7%）術(shù)前胃鏡檢查為陰性，21例（12.4%）術(shù)前胃鏡檢查為陽性，另42例術(shù)前胃鏡檢查結(jié)果不詳；術(shù)后87%（147/169）病例為局灶性印戒細(xì)胞癌和（或）彌漫型胃癌。（5）HDGC發(fā)生家族性胃癌的風(fēng)險可高達(dá)80%，其中多數(shù)病人發(fā)病年齡＜40歲。因此，即使在未發(fā)生惡變的情況下也推薦實施預(yù)防性全胃切除術(shù)［11］。均衡考慮病人生活質(zhì)量與癌癥風(fēng)險，目前認(rèn)為行預(yù)防性全胃切除術(shù)的年齡為男性39歲，女性30歲［12］。（6）一項前瞻性研究隨訪41例接受預(yù)防性全胃切除術(shù)的CDH1突變病人，11例（27%）發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，1例（2.5%）圍手術(shù)期死亡［13］。在另一項納入26例病人的回顧性研究中，術(shù)后第1年有5例因并發(fā)癥再次手術(shù)［14］。因此，對于預(yù)防性全胃切除術(shù)的目的、安全性、近遠(yuǎn)期并發(fā)癥等利弊考量，須由術(shù)者與病人及家屬等慎重商議。（7）根據(jù)2015年IGCLC指南推薦，符合HDGC家系診斷臨床標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)進(jìn)行CDH1胚系基因突變檢測；對于合并唇裂或上顎裂的彌漫型胃癌病人，也推薦檢測CDH1基因［15］。CDH1基因突變是HDGC的典型特征。大約40%的HDGC病人可以查到明確的基因證據(jù)［16］，因此對于未檢測到CDH1基因的病人，必要時還須進(jìn)行其他基因檢測。（8）除CDH1基因之外，CTNNA1（cateninalpha-1）是另一個與HDGC相關(guān)的基因，編碼與細(xì)胞黏附相關(guān)的α連環(huán)蛋白。CTNNA1在HDGC中檢出率不高（5/450）［17］，相關(guān)的HDGC發(fā)病年齡較晚，胃癌發(fā)生率與CDH1基因家族類似。（9）對于未檢出CDH1基因的病人而言，若家族中存在乳腺癌或結(jié)腸癌情況，還可以檢測BRCA1、BRCA2，或林奇綜合征相關(guān)蛋白如MLH1、MSH2、MSH6與PMS2等錯配修復(fù)蛋白［14,18］。（10）FIGC主要依靠臨床診斷［3］，包括：①至少有2例一級或二級親屬診斷為FIGC，其中至少有1例在50歲之前確診。②≥3例任何年齡段的一級或二級親屬中確診為FIGC。FIGC遺傳背景目前尚不清楚，尚無確切的分子生物學(xué)診斷指南。（11）GAPPS是一種常染色體顯性遺傳的癌癥易感綜合征，被認(rèn)為是一種以胃表型為主的FAP的變異型，病人有顯著的罹患胃腺癌風(fēng)險，但不會罹患結(jié)腸癌。其遺傳背景尚未完全明確，目前已知有6個GAPPS的家系均存在APC基因啟動子1B的點突變［15，19］。（12）GAPPS主要依靠臨床診斷［3］，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①胃息肉局限于胃底和胃體，同時無結(jié)直腸或十二指腸息肉病的證據(jù)。②胃近端的息肉數(shù)目>100枚，或FAP病人胃近端息肉數(shù)目>30枚。③大部分息肉位于胃底部，部分息肉病理學(xué)檢查提示不典型增生（或家族成員有胃底息肉不典型增生或胃腺癌的病史）。④疾病具有常染色體顯性遺傳模式。⑤排除包括其他遺傳性胃息肉病綜合征和正在使用質(zhì)子泵抑制劑。內(nèi)鏡下肉眼可見胃底及胃體布滿直徑<10mm的息肉，數(shù)量可>100枚，部分息肉甚至可以蔓延至胃小彎［14-15,18-21］，其中存在癌變風(fēng)險的病人內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為地毯樣密集分布的息肉，其中部分息肉直徑>20mm，多枚息肉融合呈丘狀分布［14，18-19，22］。（13）符合遺傳性胃癌診斷的人群須定期監(jiān)測內(nèi)鏡，超聲內(nèi)鏡（EUS）檢查并不能提高癌變檢出率。對于HDGC病人，應(yīng)從5～10歲開始，每6個月至1年復(fù)查胃鏡檢查［23-25］；對于GAPPS病人，自25歲或自從發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉開始，每年行胃鏡檢查［23,26］；對于林奇綜合征病人，需要從30歲開始每3～5年行胃鏡檢查并取活組織檢查，幼年息肉病病人，自12歲開始，每1～3年行胃鏡檢查；PJS病人需要在8歲時接受胃鏡檢查，若無息肉，18歲復(fù)查，并每3年復(fù)查1次［23,27-28］。難點3：胃癌病人是否需要常規(guī)檢測并根除HP1994年WHO將HP定義為胃癌的重要致癌因子，通過標(biāo)準(zhǔn)治療根除HP可預(yù)防胃癌發(fā)生。在臨床實踐中，HP檢測及根除治療推薦參考2019年中國幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識意見［29］。但根除治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要集中于胃癌預(yù)防及早期胃癌術(shù)后，針對進(jìn)展期胃癌病人手術(shù)前后、轉(zhuǎn)移性胃癌病人化療過程中是否需要常規(guī)檢測并根除HP，僅有回顧性研究和機(jī)制探索。

推薦意見1：推薦早期胃癌病人行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopicsubmucosaldissection，ESD）或內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopicmucosalresection，EMR）或部分胃切除術(shù)后常規(guī)檢測并根除HP。證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見2：局部進(jìn)展期胃癌（locallyadvancedgastriccancer，LAGC）行根治術(shù)后清除HP可能有助于改善術(shù)后胃萎縮及腸化生，可根據(jù)臨床需求根除。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%推薦意見3：對于不可手術(shù)的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌病人，不推薦病人接受HP根除治療。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：96%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）HP感染是我國胃癌的主要病因。我國總體人群HP的平均感染率為49.5%，20歲以下年輕人感染率近37.1%。HP感染導(dǎo)致胃癌發(fā)生以及根除HP預(yù)防胃癌發(fā)生的機(jī)制尚不明確，可能與逆轉(zhuǎn)萎縮性胃炎、腸上皮化生、DNA甲基化、轉(zhuǎn)化生長因子β-1（TGFβ-1）誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和干細(xì)胞（CD44v8-10）等相關(guān)［30］。（2）韓國學(xué)者對10328例病人中位隨訪5.5年發(fā)現(xiàn)，根除HP者與HP持續(xù)感染者相比，前者胃癌發(fā)病率顯著降低（HR=0.29）［21］。（3）Choi等［20］在一項單中心前瞻性隨機(jī)對照研究中納入470例因早期胃癌或高級別瘤變接受內(nèi)鏡下病變切除者，術(shù)后隨機(jī)接受HP根除治療，結(jié)果顯示，中位隨訪5.9年時，術(shù)后HP根除組異時性胃癌發(fā)生率顯著低于未根除組（7.2%vs.13.4%，HR=0.50，95%CI0.26-0.94，P=0.03），且HP根除后萎縮性胃炎緩解率顯著增高（48.4%vs.15.0%，P<0.001）。（4）Hwang等［22］在一項回顧性研究中納入584例術(shù)后接受HP根除治療的早期或進(jìn)展期胃癌病人，結(jié)果顯示術(shù)后成功根除HP組病人的腺萎縮評分［（0.25±0.04）vs.（0.47±0.12），P=0.023］和腸化生評分［（0.27±0.04）vs.（0.51±0.12），P=0.015］明顯低于根除失敗組。提示根除HP可以改善胃癌手術(shù)病人的組織學(xué)，建議胃癌病人行胃大部切除術(shù)后仍應(yīng)行HP根除治療。（5）Meimarakis等［31］在一項前瞻性研究中納入166例接受根治性切除術(shù)的胃腺癌病人，發(fā)現(xiàn)HP陽性病人總存活率及無復(fù)發(fā)存活率（relapse-freesurviva，RFS）均顯著高于HP陰性病人［總生存期（OS）：61.9個月vs.19.2個月，P=0.0017；RFS：56.7個月vs.19.2個月，P=0.0009］；HP感染狀態(tài)可作為OS及RFS的獨立預(yù)后因子（OS：HR=2.00，95%CI1.22-3.27；RFS：HR=2.16，95%CI1.33-3.49）。（6）Choi等［25］在一項前瞻性研究中納入61例不可手術(shù)的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌病人，發(fā)現(xiàn)HP陽性病人化療療效顯著高于HP陰性者。HP陽性和陰性病人化療后的部分緩解率（partialresponse）分別為66.7%和21.4%（P=0.001）、中位總生存期（medianoverallsurvival，mOS）分別為13個月和9個月（P=0.027）。（7）日本的一項多中心研究中，納入491例LAGC根治術(shù)后接受S-1輔助化療病人，HP陽性與陰性者分別為175例及316例。結(jié)果顯示HP陽性病人的OS（HR=0.593，P=0.003）和無病生存期（HR=0.679，P=0.018）均優(yōu)于HP陰性病人，且傾向性匹配評分進(jìn)一步證實接受術(shù)后S-1輔助化療生存受益僅限于HP陽性病人［26］。難點4：EUS和18F標(biāo)記氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像（18F-FDGPET-CT）是否應(yīng)該常規(guī)用于胃癌分期檢查CT為目前胃癌臨床分期的常規(guī)檢查手段，18F-FDGPET-CT與EUS檢查在臨床上屬于補(bǔ)充性診斷。18F-FDGPET-CT對于T分期的準(zhǔn)確性不及增強(qiáng)CT及EUS，特別是針對早期胃癌及未分化癌（低分化腺癌及印戒細(xì)胞癌）檢出率低［32］。18F-FDGPET-CT對區(qū)域淋巴結(jié)的檢出優(yōu)勢并不明顯，但糖代謝信息對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的診斷特異度較高，尤其是在腸型及分化較好的胃癌病人中。18F-FDGPET-CT可檢測出83.5%的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中47.3%不能被CT檢出［33］。通常認(rèn)為，除腹膜轉(zhuǎn)移之外，18F-FDGPET-CT對胃癌術(shù)后其他部位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移診斷的特異性均較高。18F-FDGPET-CT是通過腫瘤代謝變化來判斷放化療是否有效，因而能區(qū)別腫瘤細(xì)胞退縮后的纖維化間質(zhì)與殘余腫瘤，指導(dǎo)下一步治療方案。然而，在化療前進(jìn)行18F-FDGPET-CT的最佳時間存在爭議，分析FDG攝取值標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV值）變化的方法依然沒有固定標(biāo)準(zhǔn)，這些問題有待進(jìn)一步研究分析。推薦意見1：對于早期胃癌，須評估內(nèi)鏡下切除可能性時，推薦使用EUS進(jìn)行基線分期。證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見2：對于除外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的LAGC病人，不常規(guī)推薦EUS進(jìn)行基線分期。證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見3：對于初治的LAGC懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者推薦使用18F-FDGPET-CT進(jìn)行基線分期。證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見4：行胃癌根治術(shù)后病人不常規(guī)推薦18F-FDGPET-CT進(jìn)行隨訪監(jiān)測，但對于病理學(xué)分期晚、可疑復(fù)發(fā)但經(jīng)增強(qiáng)CT未見明確提示者，可考慮行18F-FDGPET-CT。證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見5：對于新輔助治療病人，不常規(guī)推薦EUS分期評估療效。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%推薦意見6：早期胃癌、特殊病理學(xué)類型如印戒細(xì)胞癌或彌漫型胃癌、特殊轉(zhuǎn)移模式如腹膜轉(zhuǎn)移等對氟脫氧葡萄糖（FDG）的攝取率低，檢出率低，不常規(guī)推薦18F-FDGPET-CT。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%推薦意見7：對有條件的單位，推薦對進(jìn)展期胃癌病人化療前和化療早期應(yīng)用18F-FDGPET-CT進(jìn)行評估療效。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）EUS對胃癌臨床T分期有較高應(yīng)用價值，特別是食管胃結(jié)合部癌以及早期胃癌需評估內(nèi)鏡下切除時；EUS對于N分期和M分期有一定應(yīng)用價值。一項Meta分析（納入66項研究涉及7747例病人）顯示，EUS在總敏感度和特異度方面，區(qū)分T1/2與T3/4分別為0.86和0.90，區(qū)分T1與T2分別為0.85和0.90，區(qū)分T1a和T1b分別為0.87和0.75，區(qū)分N-/N+分別為0.83和0.67［34］。（2）相較于T1a/T1b腫瘤，EUS對于LAGC分期有更好的表現(xiàn)；一項針對食管胃結(jié)合部腫瘤的Meta分析顯示，EUS對于區(qū)分T1/2與T3/4優(yōu)于CT。接受EUS分期病人更易獲得規(guī)范的個體化治療，達(dá)到更好的腫瘤評估和治療［35-36］。（3）化療后腫瘤變化不僅限于大小，EUS難以將腫瘤細(xì)胞退縮后的纖維化間質(zhì)與殘余腫瘤明確區(qū)分，因此，新輔助治療后EUS分期準(zhǔn)確率下降［37-39］。一項回顧性研究觀察了40例病人，化療后EUS對T分期和N分期的準(zhǔn)確率降至47%和39%。但如經(jīng)EUS判效為分期下降、體積縮小、療后分期較低則提示預(yù)后較好［37］。（4）一項研究納入396例胃癌病人接受18F-FDGPET-CT檢查，結(jié)果顯示，T1分期敏感度和特異度分別為20.7%和80.3%，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感度和特異度分別為30.7%和94.7%，陽性預(yù)測值為74.1%，陰性預(yù)測值為73.7%［32］。（5）一項納入54項研究的Meta分析顯示，18F-FDGPET-CT在胃癌N分期中的敏感度和特異度分別在33.3%~64.6%和85.7%~97.0%之間，同CT相仿［40］。（6）一項Meta分析顯示，18F-FDGPET-CT診斷的敏感度和特異度在早期胃癌分別為0.921和0.895，檢測淋巴結(jié)的敏感度和特異度分別為0.613和0.986，檢測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度分別為0.792和0.976［41］。（7）FDG的攝取與胃癌的組織分型密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)乳頭狀腺癌是表達(dá)GLUT1蛋白最多的亞型（44%），管狀腺癌和低分化腺癌分別為32%和28%，而印戒細(xì)胞癌和黏液性腺癌只有6%和2%［42］。其他研究也提出Lauren分型中的彌漫型胃癌和WHO分型中的非黏附性胃癌對FDG的攝取值較低［43］。（8）一項研究對胃癌病人在新輔助化療前、化療2周后分別行18F-FDGPET-CT顯像，SUV下降>35％為18F-FDGPET-CT有效，病理殘瘤量<10％為病理有效。結(jié)果表明，18F-FDGPET-CT有效者中44％~77％為病理顯示有效，而18F-FDGPET-CT無效者中86％~100％為病理顯示無效，且18F-FDGPET-CT有效者較18F-FDGPET-CT無效者預(yù)后好。得出結(jié)論，早期進(jìn)行18F-FDGPET-CT有助于篩選LAGC新輔助化療不敏感病人，及時調(diào)整治療策略［44］。（9）一項回顧性研究顯示，18F-FDGPET-CT對胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)診斷的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確率分別為89.7%、85.7%、89.7%、85.7%和88%［45］。（10）一項研究在321例胃癌（包括早期及進(jìn)展期胃癌）病人治療前行18F-FDGPET-CT檢測，分為原發(fā)灶SUVmax>5.74及SUVmax≤5.74兩組，兩組無進(jìn)展生存期（PFS）分別為30.9個月vs.24.3個月（P=0.008），多因素分析證實SUVmax是PFS獨立預(yù)測因素［46］。難點5：胃腺癌或食管胃結(jié)合部腺癌（adenocarcinomasoftheesophagogastricjunction，AEG）病人常規(guī)檢測的分子標(biāo)記物及其價值胃腺癌或AEG病人常規(guī)檢測的分子標(biāo)記物主要與靶向治療及免疫治療相關(guān)。人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）狀態(tài)仍然是胃癌靶向治療最為重要的標(biāo)記物；程序性死亡配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）表達(dá)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)（MSI）、EB病毒（EBV）感染情況及腫瘤突變負(fù)荷（tumormutationalburden，TMB）的檢測是目前與免疫治療最相關(guān)的分子標(biāo)記物。高通量測序為臨床治療及基礎(chǔ)研究提供了更為高效的手段。針對胃癌病人，應(yīng)用高通量測序的目的主要在于：篩查遺傳易感基因、篩查化療藥物敏感性、篩查HER2陰性病人其他靶點藥物、檢測MSI及TMB。推薦意見1：對于胃腺癌或AEG病人，胃癌標(biāo)本常規(guī)行HER2檢測（證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)）。胃癌標(biāo)本常規(guī)行PD-L1、MSI、EBV及TMB檢測（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱）。專家組贊同率：100%。推薦意見2：不常規(guī)推薦針對胃癌病人樣本通過高通量測序手段進(jìn)行基因檢測。僅在特殊情況下考慮，如特殊病理學(xué)類型、特殊臨床生物學(xué)行為、治療手段有限、遺傳性胃癌篩查等。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）ToGA研究結(jié)果證實，針對HER2陽性的進(jìn)展期胃癌，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單純化療組相比，中位生存時間有顯著差異（13.8個月vs.11.1個月）［47］。（2）一項納入838例各期胃癌病人的回顧性研究表明，HER2陰性的腸型胃癌病人的存活率最高，HER2陽性的彌漫型胃癌病人的存活率最低［48］。（3）《胃癌HER2檢測指南（2016版）》［49］強(qiáng)調(diào)，所有胃癌活組織檢查或手術(shù)標(biāo)本均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行HER2檢測。（4）PD-L1檢測目前仍以免疫組化為主。針對不同PD-L1抗體，判讀標(biāo)準(zhǔn)也有所不同。胃癌的判斷多采用綜合陽性評分（combinedpositivescore，CPS），計數(shù)包括腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在內(nèi)的所有陽性細(xì)胞數(shù)。一項針對61例轉(zhuǎn)移性胃癌（mGC）病人的研究發(fā)現(xiàn)，使用程序性死亡因子-1（PD-1）抑制劑帕博利珠單抗后，PD-L1陽性胃癌病人的總體緩解率（overallresponserate，ORR）顯著高于PD-L1陰性胃癌病人（50.0%vs.0.0%，P<0.001）［50］。但PD-L1CPS評分獲益的截斷值（cut-off）尚存爭議。（5）MSI最常用的檢測手段為免疫組化及聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）約占胃癌總?cè)巳旱?%~8%。EBV陽性主要通過EB病毒編碼的RNA（EBER）原位雜交進(jìn)行檢測，陽性者約占胃癌總數(shù)的9%，主要通過MSI-H和EBV陽性二者相互排斥。在MSI-H的mGC接受帕博利珠單抗治療后，ORR為85.7%；在EBV陽性mGC中，ORR高達(dá)100%［50］。（6）國內(nèi)NCT02915432隊列研究中，共納入58例化療失敗的晚期胃腺癌病人，經(jīng)PD-1抑制劑特瑞普利單抗治療后，ORR為12.1%，疾病控制率為39.7%，中位無進(jìn)展生存時間（medianprogressionfreesurvival，mPFS）為1.9個月，mOS為4.8個月，高TMB組顯著優(yōu)于低TMB組（14.6vs.4.0個月），HR為0.48（95%CI0.24-0.96），P=0.038［51］。（7）針對<40歲無家族史的彌漫型胃癌病人；有乳腺小葉癌和彌漫型胃癌的家族，且1例<50歲；均應(yīng)篩查CDH1突變，以確定有無HDGC可能［52］。（8）如果懷疑林奇綜合征、李-佛美尼綜合征、PJS等其他遺傳綜合征累及胃部，也需行相應(yīng)的基因檢測［53］。難點6：晚期胃癌二線或三線化療的考量因素及其合理使用，以及臨床實踐與臨床研究的差異胃癌一線治療失敗后，特別是原發(fā)耐藥者，后續(xù)治療選擇很有限，應(yīng)積極推薦病人參加新藥臨床研究，臨床研究對病人體力狀況等各方面要求高于臨床實踐。目前，胃癌二、三線治療的新藥臨床研究集中于抗HER2新型藥物、抗血管生成或多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI）單藥或聯(lián)合化療、針對HER2以外靶點如Claudin18.2、不同免疫檢查點拮抗劑產(chǎn)品的單抗或雙抗以及上述藥物的聯(lián)合方案等。在臨床實踐中，化療仍是晚期胃癌二線治療的基石［54-55］，對于美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）活動狀態(tài)（PS）評分0～1分病人單藥化療可以帶來生存受益，對于ECOGPS評分2分病人接受化療以及雙藥聯(lián)合化療仍欠缺依據(jù)，但臨床實踐中往往擴(kuò)大部分適應(yīng)人群；胃癌三線治療要求體能狀況良好，國內(nèi)外獲批適應(yīng)證藥物包括阿帕替尼、雷莫蘆單抗、PD-1單抗等，除雷莫蘆單抗外，其他藥物在我國臨床實踐中均可及。胃癌是高度異質(zhì)性和消耗性的空腔臟器惡性腫瘤，臨床實踐中參照指南如國家衛(wèi)生健康委員會《胃癌診療規(guī)范（2018年版）》［55］并根據(jù)病人情況進(jìn)行靈活調(diào)整；重視多學(xué)科綜合治療模式，衡量治療利弊，盡可能維持生活質(zhì)量，最大幅度延長生存期。

推薦意見1：晚期胃癌二線或三線化療的臨床實踐中考量因素包括：（1）分子標(biāo)記物表達(dá)狀態(tài)（參考難點5及難點36），如HER2、MSI-H／dMMR、EBER、PD-L1。（2）腫瘤負(fù)荷分布及范圍、并發(fā)癥風(fēng)險（梗阻、疼痛、出血等）、可能的局部治療手段等。（3）既往藥物治療的療效與不良反應(yīng)。（4）營養(yǎng)及體力狀況評分。（5）年齡及基礎(chǔ)疾病。（6）治療意愿及及社會經(jīng)濟(jì)學(xué)因素。證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見2：胃癌二、三線治療困難，積極推薦病人參加新藥臨床研究，但要求具備良好體力狀況及依從性，提供組織學(xué)或血液學(xué)標(biāo)本，通過包括高通量測序在內(nèi)的多種檢測手段篩選更多標(biāo)記物；慎重篩選腫瘤負(fù)荷較大的胃癌二、三線病人。證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）一項日本單臂Ⅱ期研究［56］探討一線治療未使用曲妥珠單抗的HER2陽性晚期胃癌病人，二線使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療的療效和安全性。結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西他賽的ORR分別為37.0%和59.1%，mPFS分別為5.1個月和6.8個月，mOS分別為16.8個月和16.0個月，病人耐受性良好。（2）COUGAR-02研究入組168例一線化療失敗的晚期胃癌或AEG病人，分別接受單藥多西他賽化療和最佳支持治療［57］。結(jié)果顯示，單藥多西他賽組和最佳支持治療組病人的mOS分別為5.2個月和3.6個月（P=0.01），且安全性良好。（3）德國一項研究共入組40例一線化療失敗后的晚期胃癌或AEG病人，分別接受單藥伊立替康化療或最佳支持治療［58］。結(jié)果表明，伊立替康二線化療較最佳支持治療能夠明顯延長病人的OS（4.0個月vs.2.4個月，P=0.012）。（4）日本W(wǎng)JOG4007研究比較每周單藥紫杉醇與每2周單藥伊立替康用于胃癌二線治療的療效［59］。結(jié)果顯示紫杉醇與伊立替康組的OS分別為9.5個月和8.4個月（P=0.38）。（5）2017年美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于既往治療失敗的MSI-H或dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤病人［60］。KEYNOTE-012［61］、KEYNOTE-059［62］、KEYNOTE-061［63］和KEYNOTE-062［64］等研究初步顯示，MSI-H或dMMR胃癌或AEG病人對PD-1單抗具有更高的緩解率。（6）阿帕替尼Ⅲ期研究納入二線及以上化療失敗后的晚期胃癌病人共273例。結(jié)果顯示，阿帕替尼組與安慰劑組OS分別為6.5個月與4.7個月（P=0.0149）［65］。難點7：LAGC病人腹腔鏡探查的適應(yīng)證及注意事項準(zhǔn)確的術(shù)前分期對于LAGC至關(guān)重要，術(shù)前影像學(xué)分期不能有效判斷漿膜外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜種植轉(zhuǎn)移和微小肝轉(zhuǎn)移。腹腔鏡探查可以直觀地對腹腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行評估，其直視或放大效應(yīng)使得醫(yī)生能夠更容易地發(fā)現(xiàn)隱匿轉(zhuǎn)移；在避免非治療性開腹的同時，可以獲得細(xì)胞學(xué)等明確的病理學(xué)證據(jù)。Meta分析及系統(tǒng)評價證實腹腔鏡探查在判斷周圍臟器侵犯和腹膜轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于CT等影像學(xué)檢查［66］。目前，對于腹腔鏡探查的適應(yīng)證仍存在爭議。雖然美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南［67］和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南［68］均將潛在可切除的臨床分期為cT1b及以上的ⅠB-Ⅲ期胃癌作為腹腔鏡探查的推薦適應(yīng)證。但第5版日本《胃癌治療指南》僅對可能存在腹腔種植轉(zhuǎn)移及具有術(shù)前化療指征的進(jìn)展期病人進(jìn)行弱推薦［69］。推薦意見：LAGC病人腹腔鏡探查的推薦適應(yīng)證是臨床分期為cT1b及以上的ⅠB-Ⅲ期［第8版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM分期］胃癌病人，尤其是臨床分期為cT3/T4、Borrmann4型胃癌或腫瘤直徑≥8cmBorrmann3型胃癌，以及影像學(xué)檢查提示Bulky轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或懷疑腹膜轉(zhuǎn)移的LAGC病人。證據(jù)等級：低；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）Li等［70］對影像學(xué)診斷cM0的胃癌病人進(jìn)行腹腔鏡探查成本效用分析，結(jié)果表明其成本效益高度依賴于病人及檢查特征，當(dāng)腹腔隱匿轉(zhuǎn)移風(fēng)險≥31.5%或檢查敏感度≥86.3%時，腹腔鏡探查具有明確的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。（2）Irino等［71］通過對2213例潛在可切除胃癌病人的回顧性分析表明，將Borrmann3型（腫瘤直徑≥8cm）、Borrmann4型、Bulky淋巴結(jié)或腹主動脈旁淋巴結(jié)腫大、腹膜可疑轉(zhuǎn)移作為適應(yīng)證，腹腔鏡探查的陽性率為47%，準(zhǔn)確度為92%，假陰性率為11%。（3）Huang等［72］通過回顧性分析879例接受腹腔鏡探查的進(jìn)展期胃癌病人資料，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡探查陽性率為14.8%，假陰性率為2.8%。多因素分析提示腫瘤直徑≥8cm、Borrmann3/4型、影像學(xué)分期為cT4a/T4b是腹膜轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素。（4）Li等［73］通過對249例影像學(xué)診斷cM0的進(jìn)展期胃癌病人的前瞻性隊列研究表明，腹腔鏡探查的陽性率為20.5%，多因素分析提示CT腫瘤浸潤深度≥21mm、腫瘤侵及2個以上胃區(qū)是腹腔轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因素，其預(yù)測敏感度為90.0%，陽性預(yù)測值為32.1%。難點8：ESD術(shù)后切緣陽性的后續(xù)治療原則ESD術(shù)后切緣陽性分為垂直切緣（verticalmargin，VM）陽性和水平切緣（horizontalmargin，HM）陽性兩種情況。二者后續(xù)治療原則不同，主要基于ESD根治度的考量，須注意兩個方面：局部復(fù)發(fā)風(fēng)險及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。須注意的是，分化型、pT1a（M）、UL1、標(biāo)本長徑≤3cm和分化型、pT1b（SM1）、標(biāo)本長徑≤3cm時，應(yīng)復(fù)查內(nèi)鏡，必要時行活組織檢查，確認(rèn)殘留癌大小，殘留癌與切除標(biāo)本長徑合計>3cm時，超出內(nèi)鏡切除適應(yīng)證，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，應(yīng)追加外科切除。推薦意見1：ESD術(shù)后VM陽性推薦追加外科手術(shù)切除及淋巴結(jié)清掃。證據(jù)等級：低；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見2：ESD術(shù)后HM陽性則須判斷除切緣陽性之外是否包含其他非根治性因素，如否，除追加手術(shù)外，局部控制手段如ESD、電凝，甚至密切隨訪均可作為可選治療方式。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：96%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）VM陽性影響病理學(xué)評估的準(zhǔn)確性，往往預(yù)示病變浸潤較深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高。日本一項19家中心參與納入2006例非根治性切除病例的回顧性研究顯示，VM陽性是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素［74］。（2）日本國立癌癥研究中心回顧性分析569例非根治性切除病例發(fā)現(xiàn)，伴隨黏膜下浸潤的VM陽性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險強(qiáng)相關(guān)［75］。Meta分析表明，VM陽性較HM陽性相比，有更高的復(fù)發(fā)或殘留風(fēng)險（OR=3.76，95%CI1.71-6.82，P<0.01）［76］。故VM陽性者推薦追加外科手術(shù)切除及淋巴結(jié)清掃。因年齡、基礎(chǔ)疾病等因素不能行外科手術(shù)時，應(yīng)向病人充分說明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險和局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。（3）HM陽性則須參考eCura分級系統(tǒng)判斷其他非根治性因素。單純HM陽性病例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險很低，多項單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，單純HM陽性的內(nèi)鏡切除病例追加手術(shù)后未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［76-77］，對5年總生存時間幾乎無影響，屬于eCura-C1。（4）韓國的多中心回顧性研究分析2065例經(jīng)內(nèi)鏡切除治療的早期胃癌病人，其中76例（3.6%）單純HM陽性病例中28例行胃切除術(shù)，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［78］。（5）單純HM陽性病例存在局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。日本國立癌癥研究中心回顧性分析77例惟一非根治性因素為HM陽性的病例，將隨訪作為惟一治療，平均隨訪時間59.6個月，結(jié)果顯示ESD后5年局部復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率為11.9%［79］。（6）如切緣陽性范圍較大，如>6mm或多處HM陽性局部復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，在充分知情同意下，推薦再次內(nèi)鏡切除［79-80］或追加手術(shù)。難點9：胃癌根治性切除術(shù)（含內(nèi)鏡切除）后隨訪及其時限胃癌根治性切除術(shù)后隨訪具有多重意義。對個體病人而言，隨訪可及時發(fā)現(xiàn)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、監(jiān)測生理病理學(xué)變化及遠(yuǎn)期手術(shù)并發(fā)癥情況，以便及時處理；對醫(yī)學(xué)技術(shù)總體發(fā)展而言，隨訪可獲得病人群體的復(fù)發(fā)、生存、生活質(zhì)量等關(guān)鍵信息，便于評估綜合治療模式的效果，促進(jìn)個體化胃癌治療方案及復(fù)發(fā)診斷技術(shù)的進(jìn)步。但我國各地醫(yī)院隨訪頻率及內(nèi)容相差較大，醫(yī)生認(rèn)知不同，病人依從性不佳，隨訪體系及數(shù)據(jù)庫不完善，均須加以改進(jìn)。隨訪應(yīng)包含兩方面內(nèi)容：一是腫瘤學(xué)方面的檢查，評估是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；二是觀察胃癌根治性切除術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥和生活質(zhì)量改善情況。隨訪頻率應(yīng)考慮病人的腫瘤分期及個體差異，加強(qiáng)病人教育，醫(yī)院及政府完善隨訪監(jiān)管及登記系統(tǒng)。隨訪中如發(fā)現(xiàn)下述異常應(yīng)及時干預(yù)。如果以癌胚抗原（CEA）、CA19-9為代表的腫瘤標(biāo)記物持續(xù)進(jìn)行性升高，特別是伴有臨床癥狀時，應(yīng)及時開展包括腹盆增強(qiáng)CT及胃鏡在內(nèi)的全面篩查；如未見特殊提示，可酌情選擇全身18F-FDGPET-CT、MRI、骨掃描、胸腹水細(xì)胞學(xué)檢查甚至腹腔鏡探查；如果術(shù)后持續(xù)貧血而無消化道失血表現(xiàn)，應(yīng)篩查血清鐵、維生素B12、葉酸等微量元素；如果術(shù)后持續(xù)營養(yǎng)不良，排除腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展所致，可開展人體成分分析以便了解機(jī)體構(gòu)成、指導(dǎo)口服營養(yǎng)補(bǔ)充及功能鍛煉。推薦意見1：胃癌根治性切除術(shù)（含內(nèi)鏡切除）后應(yīng)定期規(guī)律隨訪，以便及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和胃切除術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥。證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見2：胃癌根治性切除術(shù)（含內(nèi)鏡切除）后癥狀惡化和出現(xiàn)新發(fā)癥狀時，應(yīng)隨時隨訪，根據(jù)情況選擇相應(yīng)檢查。證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見3：胃癌行內(nèi)鏡治愈性切除術(shù)后建議隨訪頻率為術(shù)后前1～2年每3～6個月1次，之后每6～12個月1次至術(shù)后5年；隨訪內(nèi)容包括每3～6個月1次的臨床病史、體格檢查、CEA和CA19-9檢測、HP檢測、ECOGPS評分、體重監(jiān)測和每年1次的胸腹盆CT或超聲檢查，胃鏡檢查第1年每6個月1次，之后每1～3年1次（證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)）；5年后每年隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括胸腹盆增強(qiáng)CT、胃鏡檢查（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱）。專家組贊同率：96%。推薦意見4：進(jìn)展期胃癌根治切除術(shù)后建議隨訪頻率：術(shù)后前2年每3個月1次，之后每6個月1次，至術(shù)后5年；隨訪內(nèi)容包括每3個月1次的臨床病史、體格檢查、血CEA和CA19-9檢測、ECOGPS評分、體重監(jiān)測和每6個月1次的胸腹盆CT或超聲（證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)）；5年后每年隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括胸腹盆增強(qiáng)CT、胃鏡（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱）。專家組贊同率：96%。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）胃癌根治術(shù)后隨訪的作用難以通過隨機(jī)對照研究進(jìn)行評價，故無法使用一般的證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn)。但ESMO胃癌指南［68］、NCCN胃癌指南［67］和第5版日本《胃癌治療指南》［69］中的相關(guān)內(nèi)容具有重要參考價值。（2）ESMO指南［68］肯定了隨訪的重要性但未給出具體的隨訪時間點和隨訪項目。NCCN指南［67］對胃癌術(shù)后的隨訪和復(fù)查時間和內(nèi)容有較細(xì)致的建議，且包含了腫瘤學(xué)和長期并發(fā)癥兩方面內(nèi)容。第5版日本《胃癌治療指南》［69］以表格形式具體給出了胃癌術(shù)后何時做何檢查的隨訪建議，但主要聚焦于腫瘤學(xué)方面的復(fù)查而對胃切除術(shù)后長期并發(fā)癥的關(guān)注不夠。（3）腫瘤學(xué)方面的檢查目的是評估腫瘤是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，包括腹部及相關(guān)部位淋巴結(jié)查體、CEA、CA19-9、胃鏡、胸片、超聲、CT、骨掃描等，18F-FDGPET-CT不作為常規(guī)檢查項目，肝樣腺癌病人推薦血清甲胎蛋白（AFP）檢測，懷疑腹膜轉(zhuǎn)移推薦血清CA125檢測。（4）胃癌根治性切除術(shù)后并發(fā)癥方面的檢查是為了進(jìn)一步對癥支持以改善病人的長期生活質(zhì)量，術(shù)后常見并發(fā)癥如吻合口狹窄或潰瘍、胃排空障礙、傾倒綜合征、以貧血及低蛋白為代表的營養(yǎng)不良、以鐵及維生素B12為代表的微量營養(yǎng)素缺乏等［81］。（5）隨訪頻率應(yīng)考慮病人的腫瘤分期及個體差異（如HER2狀態(tài)等），約70%～80%的胃癌復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)，約90%的復(fù)發(fā)發(fā)生在5年內(nèi)［67,82］，隨訪頻率應(yīng)據(jù)此進(jìn)行調(diào)整。難點10：腹腔鏡胃癌手術(shù)的適應(yīng)證，以及除臨床分期以外的其他考量因素目前，對于早期胃癌行腹腔鏡胃癌根治術(shù)的安全性和遠(yuǎn)期療效已較為明確，第5版日本《胃癌治療指南》明確腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)可作為Ⅰ期胃癌的常規(guī)治療手段［69］。對于進(jìn)展期胃癌，中國腹腔鏡胃腸外科研究組（CLASS）開展的多中心大樣本回顧性研究顯示：腹腔鏡手術(shù)治療LAGC安全、有效［83］。目前，中國CLASS-01、日本JLSSG-0901、韓國KLASS-02均在進(jìn)行局部進(jìn)展期期胃癌腹腔鏡手術(shù)的Ⅲ期多中心臨床試驗。我國的CLASS-01研究指出由具備豐富經(jīng)驗的團(tuán)隊施行腹腔鏡遠(yuǎn)端胃癌D2根治術(shù)治療LAGC安全可行，3年無瘤存活率和總存活率在開放手術(shù)組和腹腔鏡手術(shù)組并無明顯差異［84］。我國有關(guān)學(xué)術(shù)組織于2016年發(fā)布了《腹腔鏡胃癌手術(shù)操作指南（2016版）》［85］，其中對腹腔鏡胃癌手術(shù)的適應(yīng)證提出了建議。推薦意見1：腹腔鏡胃癌手術(shù)的適應(yīng)證包括：（1）胃癌探查及分期。（2）胃癌腫瘤浸潤深度<T4a期并可達(dá)到D2根治性切除。（3）胃癌術(shù)前分期為Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期。（4）晚期胃癌短路手術(shù)。證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：93%推薦意見2：除臨床分期外，心肺功能不全、不能耐受CO2氣腹、須急診手術(shù)的胃癌病人均不建議行腹腔鏡胃癌手術(shù)。此外，若在腹腔鏡探查過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤周圍組織嚴(yán)重、淋巴結(jié)融合成團(tuán)、不能明確腫瘤切緣及切緣可疑陽性時，須及時中轉(zhuǎn)開放手術(shù)。證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：96%推薦意見3：推薦以下情況可作為臨床探索性手術(shù)的適應(yīng)證：（1）胃癌術(shù)前評估腫瘤浸潤深度為T4a期并可達(dá)到D2根治性切除。（2）晚期胃癌姑息性胃切除術(shù)。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：93%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）一項回顧性多中心隊列研究分析LAGC行腹腔鏡胃癌根治術(shù)1184例，3年總存活率和無病存活率（DFS）分別為75.3%和69.0%。研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>40mm，較晚分期是胃癌復(fù)發(fā)和影響遠(yuǎn)期生存的獨立危險因素［83］。（2）CLASS-01研究將1056例進(jìn)展期胃癌病人隨機(jī)分為腹腔鏡手術(shù)和開放手術(shù)兩組，術(shù)后30d內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，得出由具備豐富經(jīng)驗的團(tuán)隊施行腹腔鏡遠(yuǎn)端胃癌D2根治術(shù)治療LAGC安全可行。該研究3年隨訪結(jié)果顯示，腹腔鏡手術(shù)組和開放手術(shù)組3年無瘤存活率分別為76.5%和77.8%、3年總存活率分別為83.1%和85.2%、3年內(nèi)累計復(fù)發(fā)率分別為18.8%和16.5%，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［84］。（3）一項回顧性研究分析腹腔鏡胃癌根治術(shù)在T4a期中的安全性。該研究共包含230例病人，其中111例為腹腔鏡手術(shù)組，119例為開放手術(shù)組。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率腹腔鏡手術(shù)組明顯低于開放手術(shù)組（7.2%vs.15.1%，P<0.05），術(shù)后1、3、5年存活率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。故提示腹腔鏡胃癌手術(shù)可探索性應(yīng)用于T4a期且可達(dá)到D2淋巴結(jié)清掃的病人［86］。難點11：直接接受胃癌根治術(shù)后病人如何選擇輔助化療方案，Ⅰ期胃癌術(shù)后是否需要行輔助化療對于D2根治術(shù)后pT3-4Nx/pTxN+的胃癌病人，術(shù)后輔助化療是減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的有效手段。目前病理學(xué)分期為Ⅱ期的病人推薦方案為S-1單藥，而XELOX/順鉑，奧沙利鉑+氟尿嘧啶/亞葉酸鈣（5-FU/CF）或奧沙利鉑+S-1也為可以選擇的方案。對于術(shù)后病理學(xué)分期為Ⅲ期的病人，XELOX、S-1聯(lián)合多西他賽或S-1聯(lián)合奧沙利鉑均為術(shù)后輔助化療可選擇的方案。需要指出的是，目前國內(nèi)外的指南或共識所采用的病理學(xué)分期是第8版AJCC分期，但是下述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中所援引的臨床試驗則多為第6版或第7版AJCC病理學(xué)分期。推薦意見1：接受D2淋巴結(jié)清掃并實現(xiàn)R0切除的胃癌病人，主要根據(jù)分期決定輔助治療方案。證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見2：Ⅱ期胃癌術(shù)后原則上首先考慮S-1單藥術(shù)后1年（證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)）；也可考慮XELOX方案（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑）術(shù)后8周期（證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)）。專家組贊同率：100%。推薦意見3：Ⅲ期胃癌術(shù)后原則上首先考慮XELOX方案（證據(jù)等級：高，推薦級別：強(qiáng)）；或SOX方案（S-1聯(lián)合奧沙利鉑）術(shù)后8周期（證據(jù)等級：高，推薦級別：強(qiáng)）；或S-1聯(lián)合多西他賽（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱）；不能耐受上述方案者可考慮其他雙藥治療方案如卡培他濱聯(lián)合順鉑或FOLFOX方案等（證據(jù)等級：低；推薦級別：弱）。如高齡、體弱、合并多種基礎(chǔ)疾病可考慮S-1單藥術(shù)后1年（證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)）。專家組贊同率：100%。推薦意見4：ⅣA期胃癌術(shù)后病人推薦參加臨床研究，或遵循Ⅲ期胃癌術(shù)后輔助治療方案。證據(jù)等級：低，推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見5：Ⅰ期胃癌病人手術(shù)后不推薦輔助化療，可考慮參加臨床研究。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）大樣本ACTS-GC研究［87］納入Ⅱ、Ⅲ期胃癌D2根治術(shù)后病人，隨機(jī)分成接受術(shù)后輔助S-1共1年組或單純手術(shù)組，兩組3年總體存活率分別為80.1%和70.1%（HR=0.62，P<0.001），5年總體存活率分別為71.7％和61.1%（HR=0.669），3年RFS分別為72.2%和59.6%（HR=0.66，P=0.002）；5年RFS分別為65.4%和53.1%（HR=0.653）。該研究證實S-1單藥治療對D2根治術(shù)后病人的生存獲益，確立了S-1單藥術(shù)后輔助治療的地位。（2）Noh等［88］在多中心Ⅲ期臨床研究CLASSIC中納入1035例Ⅱ~ⅢB期胃癌行D2根治術(shù)病人，分為術(shù)后輔助化療組（n=520，接受6個月共8個周期的XELOX方案治療）和單純手術(shù)組（n=515）。結(jié)果顯示3年DFS術(shù)后輔助化療組為74%，單純手術(shù)組為59%（HR=0.56，P<0.05），5年DFS為68%vs.53%；5年總存活率為78%vs.69%。該輔助化療方案已成為Ⅱ~ⅢB期胃癌病人D2根治術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，寫入全球各地胃癌治療指南中。（3）Park等［89］開展的Ⅲ期臨床研究ARTIST納入458例D2根治術(shù)后ⅠB~Ⅳ期胃癌病人，其中228例病人隨機(jī)分配到XP組（接受6個周期卡培他濱聯(lián)合順鉑），230例病人隨機(jī)分配到XP、XRT、XP組［接受2周期XP化療序貫45Gy放療（卡培他濱每日1650mg/m2，維持5周）+2個周期XP化療］。7年隨訪結(jié)果顯示放化療較單純XP化療未能顯著延長生存時間，但對照組生存數(shù)據(jù)與CLASS研究相仿，提示6周期XP方案也可作為D2根治術(shù)后的輔助化療方案之一。（4）我國Wang等［90］回顧分析來自國內(nèi)3家中心的1464例pT3-4或N+且D2術(shù)后接受氟嘧啶類藥物聯(lián)合奧沙利鉑（F-0x）方案輔助化療的胃癌病例數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示構(gòu)建的列線圖與胃癌AJCC第7版TNM分期相比有更強(qiáng)的分辨能力，可用于指導(dǎo)篩選從F-Ox輔助化療獲益的胃癌人群。（5）Park等［91］開展的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗ARTIST2評估S-1、SOX方案、S-1+奧沙利鉑+放療（SOXRT方案）分別用于D2切除術(shù)后Ⅱ、Ⅲ期淋巴結(jié)陽性胃癌輔助治療的療效。研究共入組528例病人，結(jié)果顯示，SOX和SOXRT組的無病生存時間顯著優(yōu)于對照組（應(yīng)用S-1組），3組3年DFS分別78%、73%和64%。因此，SOX方案也有可能作為Ⅱ、Ⅲ期胃癌病人術(shù)后輔助治療方案。（6）RESOLVE研究［92］顯示，在臨床分期為cT4aN+M0或cT4bN任何M0的LAGC病人中，D2根治術(shù)前后采用SOX方案圍手術(shù)期化療較D2根治術(shù)后XELOX方案輔助化療可延長生存期（3年DFS為62.02%vs.54.78%，HR=0.79，P=0.045）；D2根治術(shù)后SOX方案輔助化療3年DFS為60.29%，提示SOX也可作為D2根治術(shù)后的輔助治療方案。（7）Kodera等［93］開展的GC07研究中，對比S-1聯(lián)合多西他賽與S-1單藥用于Ⅲ期胃癌D2根治術(shù)后輔助治療。結(jié)果顯示：S-1聯(lián)合多西他賽組的3年RFS為65.8%，S-1單藥組的3年RFS為49.5%（HR=0.632，P=0.0007），因此提出S-1聯(lián)合多西他賽作為術(shù)后病理學(xué)分期為Ⅲ期的胃癌病人的術(shù)后輔助治療推薦方案。（8）國家衛(wèi)生健康委員會《胃癌診療規(guī)范（2018年版）》［55］建議淋巴結(jié)陽性病人應(yīng)行輔助化療。目前對于病理學(xué)分期為T2N0的病人是否可從輔助化療中獲益尚不明確，建議對于合并高危因素如低齡（<40歲）、組織學(xué)分級高級別或低分化、神經(jīng)束侵犯，或血管、淋巴管浸潤等病例進(jìn)行研究性治療。（9）Lee等［94］回顧性分析1588例接受根治性胃切除術(shù)并行D1淋巴結(jié)清掃及以上的ⅠB期胃癌病人的臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)外侵犯（extranodalextension，ENE）者的5年存活率及5年無進(jìn)展存活率均較無ENE者差。ENE是預(yù)測ⅠB期胃癌預(yù)后不良的獨立危險因素，其可作為術(shù)后輔助化療的指征。（10）Kunisaki等［95］回顧性分析1880例Ⅰ期胃癌病人的生存預(yù)后影響因素。5年存活率的多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤的浸潤深度（P<0.001）、脈管的侵犯（P<0.001）為影響Ⅰ期胃癌病人預(yù)后的獨立危險因素，可作為術(shù)后輔助化療的指征。（11）Yokoyama等［96］回顧性分析86例ⅠB期胃癌病人復(fù)發(fā)的危險因素。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤分化程度為獨立的危險因素。低分化組的5年存活率為85%，而高分化組為100%。（12）Park等［97］回顧性分析2783例Ⅰ期胃癌病人的生存預(yù)后影響因素。5年RFS多因素分析顯示：年齡>65歲、男性、ⅠB期胃癌、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、CEA水平升高為獨立危險因素。>2個危險因素病人的5年RFS為79%，而<2個危險因素病人的5年RFS為97%（P<0.001）。難點12：胃癌新輔助治療的適應(yīng)人群、治療模式及臨床療效評價新輔助治療針對的人群是可切除的LAGC病人。歐美、日本及我國的新輔助治療的適應(yīng)人群、方式及理念不盡相同。適應(yīng)人群存在兩種篩選方法：一種根據(jù)臨床分期（第8版AJCC分期系統(tǒng)正式推出胃癌臨床分期），另一種則根據(jù)胃癌原發(fā)灶或淋巴結(jié)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，如融合淋巴結(jié)或Borrmann3型、4型胃癌等。目前因無高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而尚未達(dá)成共識，但多數(shù)研究傾向于納入cT3/N+及以上病人。新輔助治療的傳統(tǒng)模式包括單純化療、單純放療、同步放化療。隨著對胃癌病理學(xué)分型、分子分型、腫瘤免疫微環(huán)境的深入研究，新型的分子靶向藥物和免疫檢查點拮抗劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）目前已在新輔助治療中進(jìn)行相關(guān)的臨床研究探索。目前臨床實踐中新輔助化療（neoadjuvantchemotherapy，NACT）方案主要包括：來源于MAGIC研究的ECF方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶），來源于FLOT研究的FLOT方案，來源于RESOLVE研究的SOX方案，來源于日本臨床腫瘤研究組（JapanClinicalOncologyGroup，JCOG）0501研究的SP方案（順鉑+S-1），來源于PRODIGY研究的DOS方案。其中后三者為我國或亞洲開展的研究。但上述方案缺乏直接對比性研究。對比DOS與SOX方案的RESOLVE2臨床研究正在進(jìn)行中。新輔助化療療程尚未明確，總體傾向于術(shù)前治療不超過3個月。由于放療僅為局部治療手段，且放療技術(shù)改進(jìn)后不良反應(yīng)減小，放化療耐受性提高，單純新輔助放療已少有采用。CROSS研究顯示食管或食管胃結(jié)合部癌中，同步放化療（紫杉醇聯(lián)合卡鉑）較單純手術(shù)可提高R0切除率并改善總生存，但尚有很多臨床問題亟待明確，如其他部位胃腺癌的療效和安全性、同步化療的方案、對比新輔助化療的優(yōu)劣、不同臨床中心經(jīng)驗等。僅針對AEG的同步放化療對比術(shù)后輔助化療的PAPER研究已結(jié)束入組，其他多項對比新輔助放化療與新輔助化療的臨床研究也在進(jìn)行中。在研究數(shù)據(jù)公布前，在臨床實踐中，有經(jīng)驗的中心可基于MDT評估，對部分食管胃結(jié)合部病變、cT4b人群考慮謹(jǐn)慎應(yīng)用。由于術(shù)后治療僅能延續(xù)有效的術(shù)前治療方案，因此，新輔助治療，特別是藥物治療的療效評價必須準(zhǔn)確客觀。按照RECIST1.1，胃癌原發(fā)病灶不能測量徑線長度，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)如短徑<1.5cm亦不能作為可測量病灶，療效評價多為疾病穩(wěn)定，但疾病穩(wěn)定病人的獲益存在差別，客觀判斷方能決定術(shù)后治療。現(xiàn)階段，可借助胃鏡、造影、CT、18F-FDGPET-CT等多種檢查手段，甄別治療的消化道反應(yīng)與原發(fā)病灶相關(guān)癥狀，結(jié)合癥狀和體征改善狀況、腫瘤標(biāo)記物變化等進(jìn)行綜合全面的臨床評價，區(qū)分疾病穩(wěn)定病人是否獲益。未來有可能通過影像組學(xué)的大數(shù)據(jù)分析進(jìn)行更客觀評價。推薦意見1：胃癌療效評價遵從實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1。證據(jù)等級：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：100%推薦意見2：新輔助治療的適應(yīng)人群為臨床分期T3及以上或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。證據(jù)等級：中；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%推薦意見3：新輔助化療較單純根治手術(shù)可改善LAGC病人生存，推薦方案如三藥方案FLOT方案（多西紫杉醇+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶）（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱），DOS方案（多西紫杉醇+奧沙利鉑+S-1）（證據(jù)等級：中；推薦級別：弱）；或兩藥方案如SOX方案（證據(jù)等級：高；推薦級別：強(qiáng)）。專家組贊同率：100%。推薦意見4：AEG可能采用同步放化療模式，須經(jīng)MDT討論后謹(jǐn)慎應(yīng)用。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%推薦意見5：HER2陽性病人采用含有曲妥珠單抗的新輔助化療僅開展小樣本Ⅱ期研究，不推薦在臨床實踐中常規(guī)應(yīng)用，可經(jīng)MDT討論后謹(jǐn)慎應(yīng)用。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）MAGIC研究［98］顯示，在可切除的Ⅱ、Ⅲ期胃癌中，ECF方案圍手術(shù)期化療較單純手術(shù)可改善存活率（5年存活率分別為36%vs.23%，HR=0.75，P=0.009）。（2）FLOT研究［99］顯示，在臨床分期為cT2及以上或cN＋的LAGC病人中，圍手術(shù)期FOLT方案化療較圍手術(shù)期ECF／ECX（表阿霉素+順鉑+希羅達(dá)）化療可延長生存時間（mOS為50個月vs.35個月，HR=0.77，P=0.012）。（3）RESOLVE研究［92］顯示，在臨床分期為cT4aN+M0或cT4bN任何M0的LAGC病人中，D2根治術(shù)前后采用SOX圍手術(shù)期化療較D2根治術(shù)后XELOX方案輔助化療可延長生存時間（3年DFS為62.02%vs.54.78%，HR=0.79，P=0.045）。（4）PRODIGY研究［100］顯示，在臨床分期為（cT2-3/N+M0，或cT4/N任何M0）的LAGC病人中，D2根治術(shù)前行DOS方案、術(shù)后行S-1化療較D2根治術(shù)后行S-1輔助化療可延長生存時間（3年P(guān)FS為66.3%vs.60.2%，HR=0.7，P=0.023）。（5）CROSS研究［101］顯示，在臨床分期為cT1N1或cT2-3N0-1的局部進(jìn)展期食管或食管胃結(jié)合部癌病人中（75%為腺癌，23.9%為食管胃結(jié)合部癌），術(shù)前接受放療（41.4Gy）聯(lián)合化療（紫杉醇/卡鉑）較單純手術(shù)可延長生存時間（mOS為49.4個月vs.24.0個月，HR=0.657，P=0.003）。（6）Ⅱ期研究HER-FLOT顯示，在HER2過表達(dá)的LAGC病人，圍手術(shù)期化療（曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT方案）后接受根治手術(shù)，病理完全緩解（pCR）率達(dá)21%，3/4級中性粒細(xì)胞下降發(fā)生率為35%，但治療完成率達(dá)69%，無治療相關(guān)死亡，目前正在開展Ⅲ期臨床研究［102］。（7）COMPASSD研究［103］顯示，在cT4或cT3LAGC病人中，采用兩藥方案SP或三藥方案DCS，接受2周期或4周期術(shù)前化療，其病理緩解率及R0切除率相仿，但后續(xù)生存隨訪顯示術(shù)前接受4周期DCS者3年總存活率最佳（71.9%）。（8）通過前瞻性臨床研究的回顧性分析，對比RECIST1.0及1.1在進(jìn)展期胃癌的療效評估，顯示后者的測量總徑線和減小，但二者符合率高（κ＝0.844）［104］。難點13：對于新輔助治療后腫瘤退縮或降期者，如何決定根治手術(shù)的切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍新輔助治療是目前局部進(jìn)展期胃癌綜合治療中的重要手段。對于新輔助治療后腫瘤退縮或降期病人，能否根據(jù)退縮后腫瘤范圍確定切緣進(jìn)行切除，以及能否進(jìn)行縮小范圍（D1或者D1+）的淋巴結(jié)清掃值得關(guān)注。目前，針對此問題尚無大型的前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗及相應(yīng)回顧性研究支持。推薦意見：新輔助治療后腫瘤退縮或降期者，應(yīng)按照基線切除；對于食管胃結(jié)合部腫瘤，可根據(jù)退縮后腫瘤確定近切緣行原發(fā)灶切除，建議必要時對近切緣進(jìn)行術(shù)中冰凍切片病理學(xué)檢查以保證R0切除，推薦行常規(guī)的D2淋巴結(jié)清掃。證據(jù)級別：中；推薦級別：強(qiáng)；專家組贊同率：96%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）歐洲的新輔助治療MAGIC研究及CRITICS研究推薦的淋巴結(jié)清掃范圍是D1+，但其入組人群是cT2-4或N+，或者ⅠB～ⅣA人群，包括分期偏早病人，其5年總存活率分別為36.3%和40%，生存結(jié)局不甚滿意［98,105］。（2）Dutch研究的15年隨訪數(shù)據(jù)顯示，D2淋巴結(jié)較D1淋巴結(jié)清掃有更低的胃癌相關(guān)死亡率（48%vs.37%）及區(qū)域復(fù)發(fā)率（13%vs.19%）［106］。（3）一項大樣本量的回顧性研究顯示，胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有5%左右是通過跳躍轉(zhuǎn)移，而且與單純胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（PG-only）病人相比，淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移病人以及合并胃周淋巴結(jié)及胃周外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（PG+EP）的生存預(yù)后均明顯較差［107］。與歐美指南不同，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南建議臨床Ⅲ期局部晚期胃癌行新輔助治療，淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移及PG+EP轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，不適合僅做D1或者D1+淋巴結(jié)清掃；所以目前推薦新輔助治療后腫瘤退縮或降期者仍需進(jìn)行規(guī)范化的D2淋巴結(jié)清掃。（4）包括18F-FDGPET-CT在內(nèi)的影像學(xué)對于新輔助治療療效評估的準(zhǔn)確率仍不高，一項入組72例病人的小樣本隊列研究顯示，新輔助治療后行18F-FDGPET-CT評估新輔助治療療效的靈敏度為90.9%，特異度為47.3%，準(zhǔn)確率為63.3%［108］。難點14：胃癌新輔助治療療效欠佳但仍未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且可切除病人可否考慮手術(shù)，如何選擇后續(xù)治療LAGC可能不具備短徑＞1.5cm的淋巴結(jié)，僅有非靶病灶，精準(zhǔn)判效十分困難。對于新輔助治療后臨床判斷為療效欠佳但未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，可能表現(xiàn)為胃原發(fā)病灶和（或）區(qū)域淋巴結(jié)明顯增大或略有增大，按照RECIST判效分別為進(jìn)展或穩(wěn)定，判效穩(wěn)定者能否從新輔助治療中獲益，須結(jié)合臨床癥狀及腫瘤標(biāo)記物變化等謹(jǐn)慎判斷，亦可借助術(shù)后病理描述的腫瘤退縮分級協(xié)助判斷。新輔助化療療效欠佳病人后續(xù)無論是手術(shù)、放療還是藥物選擇都非常困難。即便實現(xiàn)D2淋巴結(jié)清掃的R0切除，預(yù)后也差于相同分期的新輔助化療有效病人，甚至未接受新輔助化療病人；局部放療是手術(shù)的重要替代治療手段，但面臨短期內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險；原發(fā)耐藥者二線化療有效率低，因此分子標(biāo)記物指導(dǎo)的個體化藥物選擇迫在眉睫。同時，治療無效病人往往因原發(fā)灶增大及化療不良反應(yīng)而影響進(jìn)食及營養(yǎng)狀況，常發(fā)生嚴(yán)重營養(yǎng)不良及低蛋白血癥，應(yīng)選擇行內(nèi)鏡下置入腸內(nèi)營養(yǎng)管或支架，保證全身狀況。

推薦意見1：身體狀況可耐受手術(shù)，且可實現(xiàn)R0切除者，應(yīng)選擇胃癌標(biāo)準(zhǔn)根治手術(shù)。術(shù)后在MDT指導(dǎo)下決定治療方案。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%推薦意見2：上述病人如選擇非手術(shù)治療，可在MDT指導(dǎo)下接受放療（證據(jù)等級：低；推薦級別：弱），和（或）二線藥物治療（證據(jù)等級：低；推薦級別：弱）。專家組贊同率：96%。推薦意見3：身體狀況可耐受手術(shù)，但僅能達(dá)到R1或R2切除者，除非須解決出血等并發(fā)癥，不建議手術(shù)切除，可在MDT指導(dǎo)下考慮放化療。如必須行R1或R2切除手術(shù)，可在MDT指導(dǎo)下考慮術(shù)中及術(shù)后治療方案，術(shù)中可能考慮腹腔灌注化療或術(shù)中放療。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：96%推薦意見4：如疾病進(jìn)展后一般狀況欠佳不能耐受手術(shù)，往往提示生物學(xué)行為較差、預(yù)后不佳，可積極進(jìn)行對癥支持治療，待一般狀況改善后，在MDT指導(dǎo)下選擇手術(shù)、放療、二線藥物治療或新藥臨床研究。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）Smyth等［109］在一項Ⅲ期多中心臨床研究中納入330例胃癌病人，隨機(jī)分為單獨手術(shù)組和新輔助化療+手術(shù)組，發(fā)現(xiàn)采用ECF方案化療可提高存活率，故將ECF推薦為標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案。證實在新輔助化療后淋巴結(jié)陽性更是預(yù)后較差的獨立預(yù)測指標(biāo)，易產(chǎn)生耐藥。（2）Liu等［110］對確認(rèn)為非轉(zhuǎn)移性胃或管食胃結(jié)合部腺癌的病人（由于合并癥或病人拒絕手術(shù)）和部分無法切除病人設(shè)計了同步放化療臨床研究，納入36例病人。MDT會診后病人接受2個周期DCF方案化療，調(diào)整病人狀況后進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療并加用多西他賽。隨訪時間中位數(shù)為35.6個月。研究結(jié)束時，20例病人死亡，16例（44%）病人存活。整個隊列的mOS為25.8個月（95%CI7.1-44.5）。16例幸存活病人根據(jù)EORTCQLQ-C30評分生活質(zhì)量較高。（3）美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）胃腸腫瘤研究協(xié)作組［111］納入90例局部晚期胃癌，對比放化療組與單純化療組（各45例）的療效，結(jié)果顯示在治療結(jié)束1年內(nèi)，放化療組因毒副反應(yīng)及放療野內(nèi)復(fù)發(fā)等原因死亡率較高，但在治療結(jié)束2~4年時放化療組病人的死亡率明顯降低，最終放化療組8例病人生存，而單純化療組3例病人獲得生存，提示放療是非手術(shù)多學(xué)科綜合治療的重要組成部分。（4）一項胃癌術(shù)中放療的Meta分析［112］納入11項臨床研究的1581例病人，Ⅱ、Ⅲ期病人術(shù)中放療組總存活率獲得改善（Ⅱ期：OR=0.21，P<0.01；Ⅲ期：HR=0.60，P=0.01），且術(shù)中放療明顯提高了局控率（HR=0.39，P<0.01）。兩組并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.15，P=0.50）。如果術(shù)中有鏡下或肉眼殘留，局部腫大淋巴結(jié)與血管關(guān)系密切、腫瘤侵及周圍臟器和組織、切端陽性而無法繼續(xù)擴(kuò)大切除、存在或懷疑有脈管瘤栓、神經(jīng)侵犯及分化類型差再次化療敏感度也可能較低的胃癌病人可考慮選擇術(shù)中放療。難點15：胃癌新輔助治療獲得臨床完全緩解（cCR）/病理完全緩解（pCR）病人，如何選擇后續(xù)治療完全緩解指對治療的應(yīng)答表現(xiàn)為可見病灶完全消失。根據(jù)RECIST1.1中的定義，cCR指所有靶病灶及非靶病灶均消失，全部病理淋巴結(jié)短徑減少至＜10mm，基線時異常的腫瘤標(biāo)記物完全恢復(fù)到正常水平，未出現(xiàn)新發(fā)病灶，且4周后療效確認(rèn)仍可維持。推薦對難以判斷的局部病灶通過內(nèi)鏡或穿刺進(jìn)行活組織檢查，必要時進(jìn)行18F-FDGPET-CT觀察局部病灶是否存在異常高代謝，以確認(rèn)是否cCR。pCR定義為LAGC病人經(jīng)新輔助治療并接受胃癌根治術(shù)后，如大體觀察未見明確腫瘤殘留，應(yīng)在原腫瘤區(qū)域廣泛取材，鏡下仍未見腫瘤細(xì)胞殘留。由于難以針對新輔助化療或化放療后完全緩解人群設(shè)計前瞻性研究，目前對此類病人的治療選擇僅基于前瞻性研究的回顧性分析以及專家共識。推薦意見1：cCR及pCR病人仍存在復(fù)發(fā)風(fēng)險，除非不能耐受，術(shù)后推薦繼續(xù)行輔助化療，采取術(shù)前有效的新輔助化療方案，但可進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整劑量。證據(jù)等級：中；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%推薦意見2：獲得cCR的LAGC病人，除非病人不能耐受或不依從，仍應(yīng)推薦其接受根治性手術(shù)，仍根據(jù)基線臨床分期、腫瘤侵犯程度及病灶范圍決定手術(shù)方式。證據(jù)等級：低；推薦級別：弱；專家組贊同率：100%循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：（1）MDAnderson癌中心Cheedella在一項大樣本回顧性研究中納入284例局部進(jìn)展期AEG病人，新輔助放化療后序貫根治手術(shù)，除常規(guī)檢查外，病人在基線及放化療完成5~6周后均接受18F-FDGPET-CT及EUS，由MDT團(tuán)隊判斷是否達(dá)到cCR并決定是否手術(shù)及選擇何種手術(shù)方式。結(jié)果顯示，284例新輔助治療后病人，218例（76.8%）達(dá)cCR，但僅69例（24%）達(dá)pCR，其中67例術(shù)前判為cCR，2例術(shù)前判斷為非cCR。cCR預(yù)測pCR的敏感度為97.1%，但特異度僅為29.8%，陽性預(yù)測值為30.7%，而陰性預(yù)測值為96.7%［113］。（2）紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心一項納入5項前瞻性研究的回顧性分析顯示，在2676例局部進(jìn)展期胃腺癌或AEG病人中，病人基線時選擇性接受18F-FDGPET-CT，術(shù)前治療手段包括同步放化療或單純化療，結(jié)果顯示，在609例經(jīng)新輔助治療并獲R0切除的病人中，60例（10%）獲pCR，其中僅1例行術(shù)后化療，而非pCR病人中28%接受術(shù)后化療。在新輔助治療后病理完全緩解（ypCR）的病人中復(fù)發(fā)率高達(dá)23%（n=14），其中5例（36%）為腦轉(zhuǎn)移，而非ypCR的病人腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅4%，pCR病人并不能等同于實現(xiàn)治愈［110］。（3）An等［114］報告74例接受新輔助治療的LAGC病人中，7例（9%）獲pCR，5例接受術(shù)后輔助化療未復(fù)發(fā)，而2例（28.6%）未接受者均于根治術(shù)后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；該研究尚觀察到2例ypT0N1及1例ypT0N2病人接受術(shù)后輔助化療后均未復(fù)發(fā)，而1例ypT0N1未接受術(shù)后輔助化療者，于術(shù)后半年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。雖然病例數(shù)較少，但至少不能支持按照新輔助治療后的降期結(jié)果決定術(shù)后輔助化療方案，目前傾向于按照術(shù)前分期來治療可能更合適。難點16：進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)清掃方式選擇（平面清掃或立體清掃）雖然2010年日本《胃癌處理規(guī)約》已經(jīng)將D2淋巴結(jié)清掃中關(guān)于No.8和No.12淋巴結(jié)清掃限定為No.8a和No.12a淋巴結(jié)［1