原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓治療進(jìn)展

原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓治療進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓是一組進(jìn)展性的預(yù)后極差的惡性心血管疾病治療棘手，治療理念及治療藥物不斷更新?lián)Q代，本文就近年來(lái)對(duì)肺動(dòng)脈高壓最新治療靶點(diǎn)做一綜述。1目前治療措施1.1鈣離子拮抗劑只有急性血管擴(kuò)張藥物試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性的患者才能應(yīng)用鈣離子拮抗劑治療。強(qiáng)烈建議對(duì)沒(méi)有進(jìn)行急性血管擴(kuò)張藥物試驗(yàn)的患者或者急性血管擴(kuò)張藥物試驗(yàn)結(jié)果陰性的患者禁用鈣離子拮抗劑。1.2前列環(huán)素類藥物依前列醇是首個(gè)于1995年被美國(guó)藥品和食品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于PAH靶向治療的藥物持續(xù)性靜脈給予依前列醇12周可以改善血流動(dòng)力學(xué)及提高嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者的存活率缺點(diǎn)是半衰期較短為3－5分鐘，需要重復(fù)給藥。伊洛前列素是第三代PGI2類藥物，于2004年被A批準(zhǔn)用于治療PAH。該藥可選擇性作用于肺血管。吸入性依洛列腺素長(zhǎng)期應(yīng)用該藥可降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量。靜脈注射伊洛前列素目前僅在新西蘭被批準(zhǔn)使用，美國(guó)及西歐未獲批準(zhǔn)。1.3內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦是最先被合成的口服雙重通道ER。此藥2001年被FDA批準(zhǔn)用于治療PAH多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果都證實(shí)了該藥可改善肺動(dòng)脈高壓患者的臨床證狀和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量和存活率，延緩臨床惡化的時(shí)間。馬西生坦是在波生坦結(jié)構(gòu)上進(jìn)行修飾后的產(chǎn)物。SERAPHIN研究結(jié)果顯示，無(wú)論是否接受PH背景治療，馬西生坦均可以顯著降低PAH患者臨床惡化事件發(fā)生率及病死率同時(shí)改善運(yùn)動(dòng)耐量。目前馬西生坦已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療PAH，而歐洲藥品監(jiān)督管理局（EM）也正在審批該藥品。安貝生坦是一種選擇性的T－，于2007年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于患者治療用藥。臨床研究證明，此藥雖然可以提高運(yùn)動(dòng)耐量，但有輕微增加疾病惡化及死亡及致肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。1.4一氧化氮(NO)途徑NO合成受損及NO－可溶性鳥苷酸環(huán)化酶擬環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路已經(jīng)被證實(shí)與PAH病理過(guò)程有關(guān)。西地那非是其代表藥物之一，西地那非可使H患者分鐘步行距離及血流動(dòng)力學(xué)顯著改善。與波生坦、利尿劑及CCBs類藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)警惕低血壓發(fā)生。西地那非已經(jīng)獲得治療PH適應(yīng)證。目前靜脈注射劑型的西地那非已經(jīng)被FDA及EMA批準(zhǔn)作為替代治療用于短期內(nèi)吞咽藥片困難的患者。PHIRST研究已經(jīng)證實(shí)他達(dá)拉非可以顯著改善PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量，臨床癥狀，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及到達(dá)臨床惡化時(shí)間。目前他達(dá)拉非已獲得治療國(guó)個(gè)中心合作完成隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究(EVALUATION)改善H患者運(yùn)動(dòng)耐量，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及到達(dá)臨床惡化時(shí)間。1.5.2可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑—利奧西呱利奧西呱通過(guò)與內(nèi)源性NO協(xié)同或直接激活鳥苷酸環(huán)化酶促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷合成來(lái)發(fā)揮作用顯運(yùn)血指標(biāo)WHO－FC均有明顯改善，到達(dá)臨床惡化時(shí)間明顯延長(zhǎng)。利奧西呱目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療及慢性血栓栓塞性PAH（CTEPH）。EA也正在審批該藥用于治療PAH及CTEPH的適應(yīng)證。1.5.3聯(lián)合治療2015ESC/ERS指南推薦安倍生坦和他達(dá)拉非初始聯(lián)合療法列為治療肺功能II級(jí)或III級(jí)PAH患者為級(jí)證據(jù)。2.未來(lái)潛在優(yōu)勢(shì)的治療靶點(diǎn)在過(guò)去的二三十年里，在理解PAH發(fā)生及發(fā)展機(jī)制情況下，已經(jīng)研究出許多治療PAH的治療方法。近幾年來(lái)，免疫、離子通道缺陷、線粒體功能缺陷及基因突變等成為治療靶點(diǎn)新的研究熱點(diǎn)。2.1線粒體在PAH肺血管收縮與重塑中發(fā)揮著不可替代的作用2.2免疫調(diào)節(jié)治療相關(guān)研究已證實(shí)自身免疫紊亂參與PAH的發(fā)生部分原發(fā)性PAH患者輔助性T淋巴細(xì)胞功能缺陷而對(duì)其T細(xì)胞免疫進(jìn)行重建后發(fā)現(xiàn)可以減輕H的嚴(yán)重程度[54]臨床上也發(fā)現(xiàn)諸如白介素腫瘤壞死因子－(tumornecrosisfactor，TNF－)與PAH預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為免疫調(diào)節(jié)治療提供了依據(jù)。2.3活化T細(xì)胞核因子抑制劑及TN劑依那西普是一種TNF目前已廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，已有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)顯示依那西普可以逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)、改善平均肺動(dòng)脈壓力nyemPAP)等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)因此，以降低血清TNF－為PAH的治療提供了一種新思路。2.4離子通道治療電壓依賴性K+通(voltage－tlKv)可能成為新的PAH治療靶點(diǎn)但目前對(duì)PAH相關(guān)K+Ca2信號(hào)通路的研究仍然較少，離子通道療應(yīng)用于臨床尚需時(shí)日。2.5細(xì)胞治療內(nèi)皮祖細(xì)胞(lrs)是一種骨髓來(lái)源的促血管生成細(xì)胞，已有臨床試驗(yàn)顯示EPCs移植治療可以降低mP、PR，增加心排血量和分鐘步行距離。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcellsMSCs)是存在于骨髓基質(zhì)中的一種多潛能祖細(xì)胞動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)植入基因修飾的MSCs通過(guò)分泌降鈣素基因相關(guān)肽減輕野百合堿誘導(dǎo)的H內(nèi)皮功能障礙。不過(guò)MSCs提供了一個(gè)治療PAH的可望前景。2.6右心室治療靶點(diǎn)右心室重塑在適應(yīng)PH進(jìn)展過(guò)程是非常復(fù)雜的，不僅包括肺血管疾病，而且包括神經(jīng)內(nèi)分泌因素之間的相互作用，冠脈灌注及心肌細(xì)胞的代謝作用[65]。有研