第一章第三節(jié)藥物代謝動力學

第三節(jié)藥物代謝動力學P16本文檔共52頁；當前第1頁；編輯于星期三\9點5分A——absorption——吸收D——distribution——分布M——metabolism——代謝E——excretion——排泄ADME系統本文檔共52頁；當前第2頁；編輯于星期三\9點5分吸收分布代謝排泄生物轉化消除藥物轉運本文檔共52頁；當前第3頁；編輯于星期三\9點5分本文檔共52頁；當前第4頁；編輯于星期三\9點5分第一節(jié)藥物的跨膜轉運

生物膜是由蛋白質和液態(tài)的脂質雙分子層（主要是磷脂）所組成。脂溶性大、極性小的藥物較易通過。本文檔共52頁；當前第5頁；編輯于星期三\9點5分一、被動轉運

是指由高濃度一側向低濃度一側的跨膜轉運，又稱梯度轉運或“下山”轉運。

大多數藥物的轉運方式屬于被動轉運。特點：（1）順濃度差轉運（2）不耗能（3）不需要載體（易化擴散除外）（4）無飽和限速及競爭性抑制現象本文檔共52頁；當前第6頁；編輯于星期三\9點5分（一）簡單擴散（二）易化擴散（三）濾過本文檔共52頁；當前第7頁；編輯于星期三\9點5分（一）簡單擴散

又稱脂溶性擴散，脂溶性藥物可溶于細胞膜的脂質而透過細胞膜。擴散速度除取決于膜的性質、面積及膜兩側的濃度梯度外，還及藥物的性質有關。

本文檔共52頁；當前第8頁；編輯于星期三\9點5分影響跨膜轉運的藥物的理化性質：分子量溶解性解離度

離子障：大多數藥物都呈弱酸性或弱堿性，在溶液中以非解離型（分子型）和解離型（離子型）兩種形式存在。通常只有非解離的部分才能以簡單擴散方式通過生物膜，而解離部分被限制在膜的一側。

本文檔共52頁；當前第9頁；編輯于星期三\9點5分解離度PKa以及所在溶液的pH弱酸性藥物在酸性溶液中主要以非解離型存在，脂溶性大，易跨膜轉運；反之，？本文檔共52頁；當前第10頁；編輯于星期三\9點5分分子量小、脂溶性大、極性小的藥物易于通過生物膜。本文檔共52頁；當前第11頁；編輯于星期三\9點5分（二）易化擴散

又稱載體轉運，指一些不溶于脂質而與機體生理代謝有關的物質如葡萄糖、氨基酸等借助細胞膜上的某些特異性載體轉運。

特點：①不耗能②順濃度差③載體具有高度特異性④有飽和限速性和競爭抑制現象本文檔共52頁；當前第12頁；編輯于星期三\9點5分（三）濾過

又稱水溶性擴散，指直徑小于膜孔的水溶性小分子物質借助膜兩側的流體靜壓和滲透壓差等外力，通過膜孔的轉運。本文檔共52頁；當前第13頁；編輯于星期三\9點5分本文檔共52頁；當前第14頁；編輯于星期三\9點5分二、主動轉運

藥物借助細胞膜上的特殊載體，從低濃度一側向高濃度一側的跨膜轉運。

特點：①逆濃度差轉運②耗能③需要特異性載體④有飽和限速和競爭抑制現象本文檔共52頁；當前第15頁；編輯于星期三\9點5分

三、膜動轉運

大分子物質的轉運伴有膜的運動，稱膜動轉運，包括胞飲、胞吐。本文檔共52頁；當前第16頁；編輯于星期三\9點5分第二節(jié)藥物的體內過程及其影響因素一、吸收

藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。

靜脈給藥無吸收過程。本文檔共52頁；當前第17頁；編輯于星期三\9點5分（一）口服給藥

臨床最常用的給藥方式，安全，方便。胃液成酸性，有利于弱酸性藥物的吸收。

吸收主要部位：小腸本文檔共52頁；當前第18頁；編輯于星期三\9點5分（二）舌下給藥

可經舌下靜脈迅速吸收，無首過消除現象。舌下吸收面積小，但血流豐富。例：硝酸甘油舌下含服治療心絞痛。本文檔共52頁；當前第19頁；編輯于星期三\9點5分（三）直腸給藥

可避開一般的胃腸道反應，但不能完全避免首過消除（直腸上中下靜脈）。吸收不如口服給藥，但適用于昏迷、嘔吐患者，由于不宜口服給藥的兒童。例：栓劑。本文檔共52頁；當前第20頁；編輯于星期三\9點5分（四）注射給藥肌內注射：吸收較快，無首關消除，藥量較準。皮下注射：吸收均勻而慢，吸收率可調。靜脈注射：藥物直接進入血液，無吸收過程，起效最快。

本文檔共52頁；當前第21頁；編輯于星期三\9點5分（五）吸入給藥

經肺泡吸收，肺泡吸收面積大，血流豐富，肺泡壁較薄，易通過毛細血管內皮進入血液循環(huán)，故吸收也較快。例：糖皮質激素、異丙腎上腺素氣霧劑治療支氣管哮喘。本文檔共52頁；當前第22頁；編輯于星期三\9點5分（六）經皮給藥

脂溶性較高的藥物可通過完整的皮膚角質層被吸收，水溶性藥物吸收較差，加入透皮劑如氮酮，吸收速度會加快。本文檔共52頁；當前第23頁；編輯于星期三\9點5分影響藥物吸收的因素（1）藥物的理化性質

藥物酸堿性、分子大小、脂溶性等。（2）首過消除

例如：硝酸甘油、嗎啡（3）吸收環(huán)境本文檔共52頁；當前第24頁；編輯于星期三\9點5分首過消除：某些藥物經口服通過胃腸粘膜和肝臟時，部分被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少，藥效降低的現象。本文檔共52頁；當前第25頁；編輯于星期三\9點5分二、分布

藥物吸收后隨血液循環(huán)轉運到機體各組織器官的過程。本文檔共52頁；當前第26頁；編輯于星期三\9點5分藥物+血漿蛋白復合物無活性、結合型、難進入組織影響藥物分布的因素：（一）藥物與血漿蛋白結合

特點：①可逆性②分子量變大、暫時失活③非特異性④飽和性及競爭性

（華法林、保泰松）本文檔共52頁；當前第27頁；編輯于星期三\9點5分（二）藥物的理化性質和體液pH值

細胞內pH（7.0）略低于細胞外（7.4），弱酸性藥物在細胞外解離多，細胞內解離少，不易從胞外進入胞內，這也是有些抗菌藥不能殺滅細胞內致病菌的原因。如弱酸性藥物苯巴比妥中毒時，可堿化血液和尿液，加速其排泄。酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄本文檔共52頁；當前第28頁；編輯于星期三\9點5分（三）器官血流量血流量大的器官：心、肝、腦、肺、腎血流量小的器官：肌肉、皮膚、脂肪藥物的再分布：eg.硫噴妥鈉本文檔共52頁；當前第29頁；編輯于星期三\9點5分（四）組織親和力藥物對某些組織有特殊的親和力，使藥物在該組織中的濃度明顯增高。

例：碘

1萬倍，I131用于甲亢；氯喹

700倍，阿米巴肝病。本文檔共52頁；當前第30頁；編輯于星期三\9點5分（五）特殊屏障1.血腦屏障（BBB）：血液與腦組織、血液與腦脊液之間的屏障。這些膜的細胞間聯結比較緊密，且比一般的毛細血管多一層膠質細胞，因此使藥物不易穿透而形成保護大腦的生理屏障。分子量小、解離度低、脂溶性高的可通過被動轉運進入腦組織。如磺胺嘧啶是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥。本文檔共52頁；當前第31頁；編輯于星期三\9點5分2.胎盤屏障：是由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的屏障，它的穿透性和一般生物膜無明顯區(qū)別，應注意某些藥物進入胎兒循環(huán)可能引起中毒或致畸的危險。3.眼屏障本文檔共52頁；當前第32頁；編輯于星期三\9點5分三、藥物的代謝

藥物的代謝是指藥物在體內發(fā)生化學結構的變化，也稱藥物的生物轉化或轉化。

肝臟是藥物代謝的主要器官。

本文檔共52頁；當前第33頁；編輯于星期三\9點5分藥物代謝后其生物活性可有三種變化：①滅活：由活性藥物轉化為無活性的代謝物；②活化：由無活性或活性低的藥物轉化為有活性或活性強的藥物；③由無毒或毒性小的轉化為毒性代謝物。

代謝過程并不等于解毒過程。最終目的：促使藥物排除體外。本文檔共52頁；當前第34頁；編輯于星期三\9點5分藥物代謝方式Ⅰ相反應：藥物

代謝產物Ⅱ相反應：藥物或代謝物結合型藥物氧化、還原、水解結合葡萄糖醛酸、硫酸某些氨基酸（活性消失或降低，水溶性增加易于排出）本文檔共52頁；當前第35頁；編輯于星期三\9點5分藥物代謝的酶

微粒體酶

細胞色素P450（CYP）特點：1.選擇性低2.個體差異大3.活性和數量有限4.酶活性易受藥物的影響而表現出增強或減弱

非微粒體酶

單胺氧化酶（MAO）、乙酰膽堿酯酶（AchE）本文檔共52頁；當前第36頁；編輯于星期三\9點5分肝藥酶的誘導與抑制

包括藥物在內的許多化學物質都可改變藥酶的活性，影響藥物轉化的速度，改變藥物的消除速率和作用強度。本文檔共52頁；當前第37頁；編輯于星期三\9點5分藥酶誘導劑：凡能使肝藥酶活性增強或合成加速的藥物。例：苯巴比妥+華法林加速藥物自身及其他藥物的代謝，降低藥效本文檔共52頁；當前第38頁；編輯于星期三\9點5分藥酶抑制劑：凡能使肝藥酶活性降低或合成減少的藥物。例：氯霉素+苯妥英鈉延緩藥物自身及其他藥物的代謝，增強藥效本文檔共52頁；當前第39頁；編輯于星期三\9點5分本文檔共52頁；當前第40頁；編輯于星期三\9點5分四、排泄

藥物及其代謝物通過排泄器官排出體外的過程。

●經腎排泄

●經膽汁排泄

●經乳汁排泄

●經其他途經排泄本文檔共52頁；當前第41頁；編輯于星期三\9點5分

腎小球濾過

腎小管分泌

腎小管重吸收

經腎排泄（主要途徑）本文檔共52頁；當前第42頁；編輯于星期三\9點5分

改變尿液pH，酸化或堿化尿液可影響藥物的重吸收和排泄速度。

腎小管分泌排泄，有機酸和有機堿轉運系統。

腎功能不全，減少劑量或延長給藥間隔時間本文檔共52頁；當前第43頁；編輯于星期三\9點5分

經膽汁排泄

一些藥物及其代謝物可經肝臟通過膽汁排泄進入十二指腸，再由糞便排出體外。

肝腸循環(huán)：有些隨膽汁到達小腸后可在腸道內被重吸收入血的過程。如：洋地黃毒苷、地高辛、地西泮等。

結果：藥物作用時間延長，半衰期較長

本文檔共52頁；當前第44頁；編輯于星期三\9點5分

經乳汁排泄

有些藥物可從乳汁排泄而對乳兒產生不良反應。例：硫脲類藥物甲硫氧嘧啶可經乳汁排泄抑制乳兒的甲狀腺功能。經其他途經排泄

如呼吸道、唾液、胃腸道等。

經肺排泄某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。如吸入性麻醉藥，飲酒等。本文檔共52頁；當前第45頁；編輯于星期三\9點5分第三節(jié)藥動學基本原理及參數

一、藥動學基本概念（一）藥時曲線：以時間作用橫坐標，血藥濃度作縱坐標，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線,也稱為時量曲線。本文檔共52頁；當前第46頁；編輯于星期三\9點5分血藥濃度mg/l時間殘留期持續(xù)期藥峰時間潛伏期藥峰濃度最小中毒濃度最小有效濃度（閾濃度）安全范圍轉化排泄過程AUC吸收分布過程t1本文檔共52頁；當前第47頁；編輯于星期三\9點5分最小有效量：能夠使機體產生藥物效應的最小劑量。最小中毒量：能夠使機體發(fā)生中毒的最小劑量。AUC：藥時曲線下面積，一次服藥后某段時間內的藥物吸收總量。本文檔共52頁；當前第48頁；編輯于星期三\9點5分生物利用度(F)

藥物吸收進入血液循環(huán)的程度和速度。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進入體循環(huán)的藥量的比值。絕對生物利用度=口服制劑AUC/靜注制劑AUC×100%

相對生物利用度=受試制劑AUC/參比制劑AUC×100%｛本文檔共52頁；當前第49頁；編輯于星期三\9點5分（二）藥物消除動力學類型

藥物消除：指生物轉化和排泄的統稱。一級動力學消除（恒比消除）：單位時間內消除恒定比例的藥物。大多數藥物的消除方式特點：①t1/2恒定，與劑量或濃度無關。

②單位時間內藥物消除量隨時間而下降。本文檔共52