聚合物膠束的基本概念

聚合物膠束的基本概念Contents

Introduction膠束與膠束化

Micellesandmicellization聚合物膠束

Polymericmicelles聚合物膠束的基本概念I(lǐng)ntroduction為降低藥物的降解和損失，減少毒副作用，增加藥物生物利用度，使藥物有效蓄積在人體特定部位，多種給藥系統(tǒng)和靶向系統(tǒng)已被研究或正在研究，如：微囊(球)，脂蛋白，脂質(zhì)體，膠束等。每種載體都有優(yōu)勢與不足，為一種特定藥物篩選載體時需要綜合考慮各種相關(guān)因素。聚合物膠束的基本概念

膠束作為藥物載體的優(yōu)點：增溶難溶藥物提高生物利用度EPR效應(yīng)親水外殼的合理設(shè)計可具有長循環(huán)作用靶向性可以大量制備。聚合物膠束的基本概念EPR效應(yīng)(enhancedpermeabilityandretentioneffect)

增強的滲透性和滯留效應(yīng)，使高分子載體系統(tǒng)具有一定的被動靶向性.EPR效應(yīng)是借助于實體瘤部位血管內(nèi)皮滲透性的增強，以及缺乏足夠的淋巴管，導(dǎo)致藥物無法被重新吸收入循環(huán)系統(tǒng)，使得藥物滯留于腫瘤部位，從而提高藥物在靶部位的濃度，增強對腫瘤細胞的殺傷作用，同時大大降低對正常組織的毒副作用。聚合物膠束的基本概念納米粒適合穿透早期腫瘤新生血管上皮細胞間隙，產(chǎn)生EPR效應(yīng)，提高藥物利用率。聚合物膠束的基本概念Micelles&Micellization膠束膠束的增溶作用膠束化的生物學(xué)意義聚合物膠束的基本概念

Micelles聚合物膠束的基本概念

膠束屬于膠體分散系統(tǒng)。粒徑一般在5到50－100nm之間。由兩親性分子或表面活性劑分子自組裝成膠束。膠束開始出現(xiàn)時的兩親性分子單體濃度稱為臨界膠束濃度（CMC），組成膠束的單體數(shù)量被稱為膠束聚集數(shù)。聚合物膠束的基本概念Solubilizationbymicelles

水份分布的各向異性水的濃度由表面向烴核遞減，極性梯度熱力學(xué)角度：增溶可以看作藥物在水與膠束兩相中的分配，膠束形成：自發(fā)，自組裝。聚集和解聚從熱力學(xué)角度看都是穩(wěn)定的。膠束的載藥量：藥物與表面活性劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物的極性，藥物溶于膠束的位置，溫度，pH值等。增加表面活性劑疏水段的長度有助于親脂性藥物增溶于膠束烴核。聚合物膠束的基本概念小分子表面活性劑膠束的缺點在水性環(huán)境中熱力學(xué)不夠穩(wěn)定，稀釋后容易解聚，膠束在體內(nèi)血液環(huán)境中不穩(wěn)定。尋找一類在低CMC值能形成更穩(wěn)定膠束的新的表面活性劑分子十分必要。聚合物膠束的基本概念

Polymericmicelles聚合物膠束的基本概念聚合物膠束形態(tài)兩親性嵌段AB型共聚物：當(dāng)親水嵌段長度>疏水嵌段時，形成球狀膠束：疏水鏈段組成烴核，親水鏈段包裹在外圍形成冠狀膠束表面。親水段過長共聚物將以單體形式存在，疏水段過長將形成類似棒狀或片狀的非膠束形態(tài)。聚合物膠束的基本概念

聚合物膠束的基本概念聚合物膠束與其他藥物載體的區(qū)別與脂質(zhì)體或微粒相比更小的粒徑，只有膠束內(nèi)部疏水區(qū)而缺少膠束內(nèi)部含水區(qū)，外表面鏈段的保護作用。聚合物膠束的基本概念

聚合物膠束形成的熱力學(xué)過程與小分子表面活性劑膠束相同，自組裝形成膠束的主要策動力是系統(tǒng)自由能的降低，疏水鏈段形成內(nèi)核，從而脫離與水性環(huán)境的接觸，親水鏈段形成表面與水接觸。聚合物膠束的基本概念

二元或三元嵌段共聚物較為常見，大多采用聚乙二醇（PEG）鏈作為親水部分。長循環(huán)作用:PEG嵌段的密度以及親水層的厚度。二元嵌段共聚物中，PEG鏈直接與各種疏水鏈段相連，在三元嵌段共聚物中，PEG可能與親水或疏水鏈段連接。Pluronic是最常見的藥用三元嵌段共聚物。聚合物膠束的基本概念圖1.常用的形成疏水內(nèi)核區(qū)段的化學(xué)結(jié)構(gòu)：聚酯，聚氨基酸。聚合物膠束的基本概念圖1.常用的形成疏水內(nèi)核區(qū)段的化學(xué)結(jié)構(gòu)：聚酯，聚氨基酸。聚合物膠束的基本概念

形成膠束所用的嵌段共聚物的合成方法有：陰離子聚合，開環(huán)聚合。改變聚合物膠束的生理特性可以通過改變不同性質(zhì)嵌段的分子大小和它們在共聚物中所占比例來控制。在接枝共聚物中，由大量的疏水鏈連接在親水的主鏈上。聚合物膠束的基本概念micellemorphology通常，膠束是球形的微粒，有明顯的內(nèi)核與冠狀外圍部分的分別。很多研究表明，嵌段共聚物膠束存在很多形態(tài)，如球狀，棒狀，巨大復(fù)合棒狀，帶短分支的棒狀，管狀，針狀，片狀，空心六邊形狀和其他多種混合復(fù)雜的形態(tài)。各種形態(tài)形成于平衡，準平衡以及不平衡的狀態(tài)之下。非球狀結(jié)構(gòu)的膠束由不對稱的，疏水鏈段明顯短于親水鏈段的嵌段共聚物構(gòu)成。膠束的形態(tài)可由各種力平衡效應(yīng)解釋：內(nèi)核疏水鏈段的伸展度，膠束內(nèi)核與溶劑的界面能，外圍親水鏈段之間的作用等等。聚合物膠束的基本概念

blankmicelle(×200000)taxolloadedmicelle(×500000)聚合物膠束的基本概念Preparationofdrug-loadedmicelles

三種類型：物理包埋最常見偶聯(lián):藥物通過共價鍵直接與構(gòu)成膠束內(nèi)核的疏水嵌段連接。阿霉素共價連接于聚乙二醇－天冬氨酸共聚物（PEG－b－PAA）聚離子復(fù)合物膠束(polyioncomplexmicelles,PIC)藥物分子與疏水嵌段攜帶相反電性，通過靜電作用相連。

包載和轉(zhuǎn)運各種荷電的小分子藥物、多肽和ＤＮＡ等聚合物膠束的基本概念聚合物膠束遞送系統(tǒng)水難溶藥物的增溶劑現(xiàn)有的增溶劑：聚氧乙稀蓖麻油（Cremophor?EL）：紫杉醇和環(huán)胞素A的增溶劑，過敏反應(yīng)，高脂血癥，神經(jīng)毒性，P糖蛋白的逆轉(zhuǎn)。吐溫80、去氧膽酸鈉：用來增溶胺碘酮和兩性霉素B，溶血。聚合物膠束的基本概念聚合物膠束的基本概念聚合物膠束的基本概念接枝聚合物膠束基于天然聚合物的兩親性改性殼聚糖環(huán)糊精葡聚糖纖維素聚合物膠束的基本概念殼聚糖紫杉醇膠束生物相容和生物降解。紫杉醇溶解度增加2000多倍。高載藥量(接近50%)克服了原臨床紫杉醇制劑過敏局限。CZhangetal,Biomaterials

2008,29:1233.

CZhangetal,

EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences2008,33:415CZhangetal,ColloidsandSurfacesB:Biointerfaces2004,39,69.CZhangetal,CarbohydratePolymers2003:54,137.國家自然科學(xué)基金、國家863計劃資助聚合物膠束的基本概念上市劑型：

Taxol?：采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇為溶媒缺點