三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染

1940年，首先在大腸埃希菌發(fā)現(xiàn)青霉素酶，1956年，在芽孢桿菌發(fā)現(xiàn)頭孢菌素酶，90年代產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶腸桿菌菌愈演愈烈。而β內(nèi)酰胺酶也由普通酶進展至廣譜酶(ESBL)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴重我國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示：產(chǎn)ESBL腸桿菌對三、四代頭孢菌素的耐藥率高達85.8%和36.9%面對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，三、四代頭孢是否能從容應對？本文檔共33頁；當前第1頁；編輯于星期一\22點32分產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和克雷伯菌屬檢出率呈上升趨勢2005年-2009年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測產(chǎn)ESBL菌株檢出率(%)1.汪復等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(1):1-9.3.汪復等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4.汪復等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-329.5.汪復等.中國感染與化療雜志.2010;10(5):325-334.本文檔共33頁；當前第2頁；編輯于星期一\22點32分產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高，危害嚴重產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率高達38.2%TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.對意大利某醫(yī)院1999年1月-2004年12月186例產(chǎn)ESBL腸桿菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌)血流感染患者的回顧性隊列研究，患者采用β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑、氟喹諾酮、抗假單胞菌頭孢菌素、氨基糖苷類或碳青霉烯治療死亡率本文檔共33頁；當前第3頁；編輯于星期一\22點32分產(chǎn)ESBL菌株降低致病菌對抗菌藥物的敏感率，增加治療困難頭孢他啶頭孢噻肟頭孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星亞胺培南敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對大多數(shù)抗菌藥物的敏感率明顯下降，但對亞胺培南依然高度敏感對2005-2007年自Milad醫(yī)院入院時間≥48h患者檢出的202株肺炎克雷伯菌中產(chǎn)ESBL菌株檢出率及敏感率調(diào)查本文檔共33頁；當前第4頁；編輯于星期一\22點32分產(chǎn)ESBL腸桿菌檢出率逐漸上升，對多種抗菌藥物耐藥產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴重面對以上產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)第三、四代頭孢菌素能否有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？研究顯示：采用第三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立危險因素，且明顯增加患者死亡率而第四代頭孢菌素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的療效不佳，患者治療失敗率高本文檔共33頁；當前第5頁；編輯于星期一\22點32分產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌血流感染患者的高危因素及臨床預后BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723研究介紹本文檔共33頁；當前第6頁；編輯于星期一\22點32分研究背景在院內(nèi)感染中，G-菌耐藥問題日趨嚴重據(jù)英國統(tǒng)計：ICU中，肺炎克雷伯菌和大腸埃希氏菌對第三代頭孢菌素耐藥率較高因為很難區(qū)分定植與感染，所以目前對產(chǎn)ESBL菌感染的危險因素和臨床意義的闡述仍然存在爭議BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文檔共33頁；當前第7頁；編輯于星期一\22點32分研究目的和設(shè)計闡明產(chǎn)ESBL大腸埃希氏菌和肺炎克雷伯菌院內(nèi)感染的危險因素和死亡率一項由北京協(xié)和醫(yī)學院執(zhí)行的回顧性單中心研究數(shù)據(jù)來源于：1997年1月至1999年12月因大腸埃希氏菌或肺炎克雷伯菌感染入院就診患者的臨床微生物學報告研究目的研究設(shè)計BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文檔共33頁；當前第8頁；編輯于星期一\22點32分主要研究結(jié)果BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文檔共33頁；當前第9頁；編輯于星期一\22點32分既往使用頭孢菌素尤其是三代頭孢治療的患者，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的風險增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723變量ESBL(+)n=23ESBL(-)n=62P值既往使用抗菌藥物19420.176既往使用β內(nèi)酰胺類14260.120既往使用頭孢菌素13170.013既往使用三代頭孢菌素12130.005既往使用其他抗菌藥物131.000本文檔共33頁；當前第10頁；編輯于星期一\22點32分頭孢菌素對細菌的選擇性壓力是腸桿菌出現(xiàn)耐藥菌株的主要原因敏感菌株被殺滅，僅存活耐藥菌株三代頭孢菌素是目前最常用的抗菌藥物，因此也成為對耐藥菌株產(chǎn)生選擇性壓力的主要藥物本研究證實，頭孢菌素的過度使用導致產(chǎn)ESBL菌株出現(xiàn)；因此，為了減少細菌耐藥，應限制頭孢菌素的應用BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文檔共33頁；當前第11頁；編輯于星期一\22點32分既往使用三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立危險因素BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723多變量回歸分析顯示，既往使用三代頭孢菌素治療是導致患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立風險因素OR=4.146(95%CI:1.448-11.875,P=0.008)本文檔共33頁；當前第12頁；編輯于星期一\22點32分采用三代頭孢菌素治療腸桿菌感染，患者死亡風險增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723風險因素存活(n=64)死亡(n=21)95%CIP值未充分治療7(10.9%)7(33.3%)4.701(1.227,13.514)0.016采用三代頭孢菌素治療26(40.6%)14(66.7%)2.923(1.038,8.232)0.038采用亞胺培南治療18(28.1%)1(4.8%)0.128(0.016,1.024)0.033治療失敗8(12.5%)15(71.4%)17.500(5.260,58.226)0.000死亡的患者中，采用三代頭孢菌素治療的患者占66.7%；而采用亞胺培南治療的患者僅占4.8%數(shù)據(jù)還顯示，采用三代頭孢菌素治療的40例患者，其中14例(35%)死亡；而采用亞胺培南治療的19患者，僅1例(5.3%)患者死亡本文檔共33頁；當前第13頁；編輯于星期一\22點32分采用三代頭孢菌素治療腸桿菌感染，患者死亡風險增加BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723采用三代頭孢菌素治療,患者死亡率明顯增加死亡率14/407/45P=0.038采用亞胺培南治療,患者死亡率明顯下降死亡率1/1920/66P=0.033本文檔共33頁；當前第14頁；編輯于星期一\22點32分采用三代頭孢菌素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，增加患者死亡率死亡率(%)2/71/13N=8523例產(chǎn)ESBL腸桿菌既往使用抗菌藥物情況：7例采用第三代頭孢菌素治療，13例采用亞胺培南治療BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723亞胺培南治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的優(yōu)勢與其對各種β內(nèi)酰胺酶(包括ESBL和AmpC酶)的穩(wěn)定性密切相關(guān)本文檔共33頁；當前第15頁；編輯于星期一\22點32分結(jié)論既往使用三代頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立風險因素采用頭孢菌素治療腸桿菌感染增加患者死亡風險因此，慎用頭孢菌素尤其是三代頭孢菌素，有利于降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，改善患者預后BinDu,etal.IntensiveCareMed.2002;28:1718–1723本文檔共33頁；當前第16頁；編輯于星期一\22點32分研究介紹G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447四代頭孢菌素(頭孢吡肟)與亞胺培南治療ICU院內(nèi)肺炎的療效對比本文檔共33頁；當前第17頁；編輯于星期一\22點32分研究背景ICU中，院內(nèi)肺炎是院內(nèi)感染最常見的疾病，發(fā)病率為10-25%，病死率高達22-71%，所以在明確診斷前，足量的廣譜抗菌素經(jīng)驗性治療是至關(guān)重要的頭孢吡肟是四代頭孢菌素，雖然既往有小樣本研究對比了頭孢吡肟與其他頭孢菌素治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染的療效，但目前尚缺乏研究證實頭孢吡肟治療院內(nèi)肺炎的療效G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文檔共33頁；當前第18頁；編輯于星期一\22點32分研究簡介目的ICU中，比較頭孢吡肟和亞胺培南治療有或無機械通氣院內(nèi)肺炎患者的療效設(shè)計一項隨機、對照、開放性、雙盲研究符合標準的患者，隨機給予頭孢吡肟(n=108,2g,每天3次)或亞胺培南(n=101,500mg,每天4次)治療主要終點療效評估指標：臨床應答率安全性評估：所有至少接受一次治療的患者，治療期間每周2次，治療結(jié)束后72小時內(nèi)再評估一次G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文檔共33頁；當前第19頁；編輯于星期一\22點32分主要研究結(jié)果G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文檔共33頁；當前第20頁；編輯于星期一\22點32分導致院內(nèi)肺炎的主要病原體病原體亞胺培南(n=101)頭孢吡肟(n=108)G-菌55(55)59(55%)銅綠假單胞菌2923肺炎克雷伯菌1618鮑曼不動桿菌812流感嗜血桿菌35大腸埃希菌27其他1725G+菌8(8%)8(8%)金黃色葡萄球菌66肺炎鏈球菌32其他1G-菌和G+菌混合感染9(8%)8(8%)本文檔共33頁；當前第21頁；編輯于星期一\22點32分亞胺培南有效治療ICU院內(nèi)肺炎G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447亞胺培南治療ICU院內(nèi)肺炎的臨床有效率達74%，治療銅綠假單胞菌所致院內(nèi)肺炎的臨床有效達72%臨床有效率23/3275/101本文檔共33頁；當前第22頁；編輯于星期一\22點32分四代頭孢菌素對產(chǎn)ESBL致病菌所致院內(nèi)肺炎患者的療效不佳采用四代頭孢菌素治療，近1/3的產(chǎn)ESBL菌感染患者治療失敗百分比(%)N=234/130/1010/109/13(n=13)(n=10)G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447亞胺培南與頭孢吡肟治療產(chǎn)ESBL菌所致的院內(nèi)肺炎，有效率相差30%(100%vs69.2%)本文檔共33頁；當前第23頁；編輯于星期一\22點32分頭孢吡肟損害患者腎功能患者基線參數(shù)亞胺培南(n=101)頭孢吡肟(n=108)年齡(歲)55±1853±18血清肌酐(μmol/L)116±125110±118采用頭孢吡肟治療的患者，其中5例出現(xiàn)腎功能的改變(4例患者腎功能進一步惡化，1例患者出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎)采用亞胺培南治療的患者，未出現(xiàn)患者腎功能的改變頭孢吡肟可能加重患者腎功能的損害。因此，對于腎功能不全的患者需慎用此藥物治療G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文檔共33頁；當前第24頁；編輯于星期一\22點32分結(jié)論本研究顯示，對于產(chǎn)ESBL菌所致院內(nèi)肺炎，亞胺培南與頭孢吡肟的有效率相差30%(100%vs69.2%)采用頭孢吡肟治療的腎功能不全患者，其腎功能可能進一步惡化G.Zanetti,etal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy.2003;47(11):3442-3447本文檔共33頁；當前第25頁；編輯于星期一\22點32分目前產(chǎn)ESBL腸桿菌檢出率逐漸上升，而產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者死亡率高，危害嚴重面對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，已有抗菌藥物(頭孢菌素)已不能滿足治療所需：頭孢菌素增加產(chǎn)ESBL腸桿菌感染風險，增加患者治療失敗率和死亡風險研究顯示：碳青霉烯類藥物能有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選如何解決？本文檔共33頁；當前第26頁；編輯于星期一\22點32分碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達80-100%臨床有效率(n=42)左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自EndimianiA等2004年發(fā)表的一項研究(n=35)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333本文檔共33頁；當前第27頁；編輯于星期一\22點32分碳青霉烯類藥物有效降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%一項前瞻性、觀察性研究，對其中71例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星PatersonDLetal.ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7病死率(%)(n=42)(n=29)83%本文檔共33頁；當前第28頁；編輯于星期一\22點32分使用碳青霉烯類治療，是降低產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者死亡率的獨立相關(guān)因素對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者14天及28天病死率進行多變量分析，結(jié)果顯示：使用碳青霉烯類治療是降低患者病死率的獨立因素Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.死亡因素P值OR(95%CI)14天病死率全部因素碳青霉烯類治療0.0170.09(0.01–0.65)Pitt菌血癥評分0.0731.42(0.97–2.08)入住ICU0.233.46(0.46–26.26)肺炎克雷伯菌菌血癥歸因病死率碳青霉烯類治療0.0130.04(0.002–0.50)Pitt菌血癥評分0.0951.45(0.94–2.26)入住ICU0.322.89(0.35–23.90)死亡因素P值OR(95%CI)28天病死率全部因素入住ICU0.0056.90(1.78–26.69)菌血癥前住院時間0.0130.97(0.94–0.99)碳青霉烯類治療0.0500.28(0.08–1.00)肺炎克雷伯菌菌血癥歸因病死率碳青霉烯類治療0.0010.06(0.01–0.33)菌血癥前住院時間0.0190.97(0.94–0.99)入住ICU0.0854.18(0.82–21.31)本文檔共33頁；當前第29頁；編輯于星期一\22點32分使用碳青霉烯類治療

對產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者預后影響顯著多變量因素分析顯示：血培養(yǎng)陽性后5天內(nèi)使用碳青霉烯類治療、入住ICU及疾病嚴重程度與產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的預后顯著相關(guān)使用碳青霉烯類治療顯著增加患者生存率Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.變量死亡組(n=10)存活組(n=61)P值OR(95%CI)Pitt菌血癥評分4.7±2.22.1±2.30.0061.5(1.1–2.0)入住ICU8(80)20(33)0.01096.1(1.4–26.8)碳青霉烯類治療2(20)40(66)0.01210.2(0.04–0.8)寒戰(zhàn)1(10)25(41)0.0810.2(0.02–1.4)顯著潛在疾病6(60