鎮(zhèn)痛藥專題知識(shí)宣教課件

本節(jié)內(nèi)容掌握A鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)制B嗎啡的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝及用途C哌替啶的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名及用途了解A美沙酮、噴他佐辛的結(jié)構(gòu)和用途B鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系和發(fā)展。2疼痛概述疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對(duì)應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。3

是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioidagents）。鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影響意識(shí)，也不干擾神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcoticanalgesics）。鎮(zhèn)痛藥4鎮(zhèn)痛藥的分類按來(lái)源分為：?jiǎn)岱壬飰A類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機(jī)理分為：阿片受體激動(dòng)劑、混合的激動(dòng)－拮抗劑（阿片受體部分激動(dòng)劑）、阿片受體拮抗劑。5

阿片受體分型及其效應(yīng)m、k、d、

m：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮

k：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁

d：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快

：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥

拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動(dòng)劑的藥理作用。

具有拮抗-激動(dòng)雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。6受體的激動(dòng)和拮抗受體激動(dòng)劑：為對(duì)受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物－受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無(wú)內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合的藥物。鎮(zhèn)痛藥的分類按來(lái)源分類－－嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）

－－合成鎮(zhèn)痛藥8一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡（Morphine）、海洛英的原植物Morpheus【希臘神】摩爾莆神（睡夢(mèng)之神）9阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%嗎啡概述1806年從阿片中發(fā)現(xiàn)與分離出嗎啡1847年嗎啡結(jié)構(gòu)的分子式確定1925年化學(xué)結(jié)構(gòu)的確定1952年嗎啡全合成工作完成1968年完成絕對(duì)構(gòu)型的研究1970s逐漸揭示其作用機(jī)制11天然嗎啡具有左旋光性，由5個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)，屬部分氫化菲核（phenanthrene）。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢(shì)，分子中有5個(gè)手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)ABCDE13性質(zhì)

（1）酸堿性嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮原子呈堿性；－酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽14（2）還原性

a.3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。15

b.嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響

pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化;

嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮?dú)?，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。16

（3）脫水及分子重排嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。阿撲嗎啡的性質(zhì)具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)易被氧化（4）鑒定反應(yīng)a鐵氰化鉀+三氯化鐵作用b中性三氯化鐵試液c甲醛硫酸試液d鉬酸銨硫酸溶液

19嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國(guó)家頒布的《麻醉藥品管理?xiàng)l例》管理。吸收與代謝60～70%的嗎啡在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合1%脫甲基成去甲基嗎啡

－－活性低，毒性大20%為游離型主要經(jīng)腎臟排出臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用用于抑制劇烈疼痛

－－麻醉前給藥反復(fù)應(yīng)用后易產(chǎn)生成癮性、耐受性以及呼吸抑制等產(chǎn)生便秘的不良反應(yīng)（腸道中存在阿片受體）克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用22結(jié)構(gòu)改造23(1)3,6位結(jié)構(gòu)改造：24C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備?？纱蚍肿又袩o(wú)游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存?？纱?yàn)槿鮩激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/20，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性?？纱颍–odeine）25(2)6位氧化，7,8位還原，14位取代26

將嗎啡的N-CH3

用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是N-β-苯乙基去甲嗎啡（N-β-phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。

將嗎啡的N-CH3

用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具有激動(dòng)-拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨(dú)作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無(wú)成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時(shí)有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。(3)17位結(jié)構(gòu)修飾27羥嗎啡酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。(4)7，8位雙鍵的改造鹽酸納洛酮阿片受體純拮抗劑－－拮抗強(qiáng)度依次：m>k>d用作為麻醉藥過量的解毒劑嗎啡受體研究的重要工具同類阿片受體拮抗劑(5)6,14橋和7位取代結(jié)構(gòu)改造RR1X埃托啡-CH3-CH2CH2CH3-CH＝CH-二氫埃托啡-CH3-CH2CH2CH3-CH2-CH2-形成新的稠環(huán)，得到活性成百倍增高的高效鎮(zhèn)痛藥，埃托啡，其鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的2000~10000倍，但治療指數(shù)低，副作用大。氫化后的二氫埃托啡鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，副作用也小，用于緩解癌癥疼痛。31嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系32二、合成鎮(zhèn)痛藥1.嗎啡喃類2.苯并嗎喃類3.哌啶類4.氨基酮類5.其他合成鎮(zhèn)痛藥物

33合成鎮(zhèn)痛藥分類開鏈苯基哌啶苯并嗎喃嗎啡喃1.嗎啡喃類說明嗎啡E環(huán)對(duì)活性無(wú)影響左啡諾構(gòu)型與天然嗎啡相同布托啡諾是

k受體激動(dòng)劑，m受體拮抗劑2.苯并嗎喃類左啡諾苯并嗎喃R=-CH2CH2C6H5非那佐辛R=-CH2CH=C(CH3)2噴他佐辛R=-(CH2)3COC6H4F

氟痛新非那佐辛m受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的10倍噴他佐辛m的受體微弱拮抗劑，

k受體激動(dòng)劑，成癮性小

噴他佐辛第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥3個(gè)手性中心，左旋體活性強(qiáng)20倍6,11位甲基呈順式構(gòu)型用消旋體作用k受體副作用小，成癮性小阿片受體的部分激動(dòng)劑大計(jì)量是有輕度拮抗嗎啡的作用37鹽酸哌替啶

PethidineHydrochloride雖為酯類藥物，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時(shí)間煮沸不致水解。3.哌啶類結(jié)構(gòu)大大簡(jiǎn)化苯環(huán)處于直立鍵是優(yōu)活性構(gòu)象結(jié)構(gòu)特點(diǎn)哌替啶苯環(huán)平伏苯環(huán)直立39又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時(shí)間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時(shí)鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。臨床應(yīng)用常溫下在空氣中穩(wěn)定容易吸潮，應(yīng)密閉保存酸催化下易水解，pH＝4時(shí)短時(shí)間煮沸部分解理化性質(zhì)主要代謝物為哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄代謝合成43結(jié)構(gòu)改造：N-取代基對(duì)活性影響不大44將羰基和氧交換：活性增強(qiáng)，短時(shí)作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。強(qiáng)效短時(shí)，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。將O換成N：45短效脂溶性藥物，用量小，副作用小速效強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時(shí)間短46

4.氨基酮類（開鏈類）芴47m受體激動(dòng)劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對(duì)顯著，戒斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。用外消旋體

鹽酸美沙酮（MethadoneHydrochloride）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)開鏈化合物具有嗎啡的哌啶環(huán)相似構(gòu)象水溶液遇常見生物堿試劑，能生成沉淀

－－苦酮酸

－－甲基橙

加入NaOH溶液，析出游離堿鑒別反應(yīng)臨床作用為阿片受體激動(dòng)劑

－－鎮(zhèn)痛效果比嗎啡、哌替啶強(qiáng)適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用毒性大成癮性?。ㄖ饕糜诤Ｂ逡虺砂a的戒斷治療）51其他開鏈的鎮(zhèn)痛藥物鹽酸右丙氧酚(達(dá)爾豐)是μ受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適用于中度和輕度疼痛；

左旋體用作鎮(zhèn)咳藥物。

右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時(shí)具有鎮(zhèn)咳作用。525.其他鎮(zhèn)痛藥53鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮三、阿片受體和內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)54Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)叔氮原子的堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。Tomostofmodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredthoseletters.Fromtheseanswersthepharmacologisthasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydoso.藥物與受體的結(jié)合方式化學(xué)方式：通過共價(jià)鍵形成不可逆的復(fù)合物物理方式：通過離子鍵、氫鍵、離子偶極、

ππ堆積、范德華力和疏水性相互作用等結(jié)合形成可逆復(fù)合物57三點(diǎn)結(jié)合的受體圖象陰離子部位方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶或類似于哌啶的空間結(jié)構(gòu),而烴基突出于平面的前方平坦的結(jié)構(gòu)平坦的芳環(huán)內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)腦內(nèi)存在內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)1975年首次從哺乳動(dòng)物腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)腦啡肽H－Tyr－Gly－Gly－Phe－Leu－OH亮氨酸腦啡肽H－Tyr－Gly－Gly－Phe－Met－OH甲硫氨酸腦啡肽甲硫氨酸腦啡肽嗎啡嗎啡與內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)的結(jié)構(gòu)對(duì)比四、鎮(zhèn)痛藥的研究方向?qū)ふ腋咝?、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)61阿片受體的興奮效應(yīng)

脊髓以上水平++ 縮小 減少 ++++ ++

脊髓水平 ++ 縮小 減少 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +煩躁不安+

-- 散大 - - 致幻煩躁不安++

呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運(yùn)動(dòng)平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型1.尋找高效、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥

目前一些受體激動(dòng)劑如鎮(zhèn)痛新，由于具有對(duì)受體結(jié)合性不高，在與受體結(jié)合的同時(shí)，也能與受體結(jié)合，產(chǎn)生致幻等副作用尋找專屬性的受體激動(dòng)劑，有可能發(fā)現(xiàn)高效、低毒的非成癮性鎮(zhèn)痛藥2.提高對(duì)受體亞型的選擇性發(fā)現(xiàn)受體具有可能微小差別的兩種亞型1和21受體為純鎮(zhèn)痛受體2受體與一些副作用有關(guān)

－－如呼吸抑制作用等尋找專屬性的1受體激動(dòng)劑有可能發(fā)現(xiàn)高效、低毒的非成癮性的鎮(zhèn)痛藥3.新鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)的研究谷氨酸受體、乙酰膽堿受體、神經(jīng)肽受體等作鎮(zhèn)痛藥靶點(diǎn)可望新型無(wú)成癮性的鎮(zhèn)痛藥減少阿片類的用量和副作用小結(jié)嗎啡及其衍生物合成鎮(zhèn)痛藥阿片受體三點(diǎn)結(jié)合特征鎮(zhèn)痛藥的研究方向第六節(jié)神經(jīng)退行性疾病治療藥物Drugforneurodegenerationdisease一、抗帕金森病藥

antiparkinsonismagents又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動(dòng)障礙，并伴有知覺、識(shí)別和記憶障礙，是中老年人的常見病。破壞了DA和乙酰膽堿之間的平衡，最終表現(xiàn)為DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對(duì)亢進(jìn)，從而引起一系列的帕金森病的癥狀?？古两鹕∷幬锓诸惛鶕?jù)作用機(jī)制：擬多巴胺藥（dopamineanalogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheraldecarboxylaseinhibitors）多巴胺受體激動(dòng)劑（dopaminereceptoragonists）多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiatingagents）和其他藥物1.擬多巴胺藥左旋多巴levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）1.擬多巴胺藥大部分代謝為DA，主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)β-羥化酶轉(zhuǎn)化為NE或腎上腺素。1.擬多巴胺藥作用和副作用：廣泛用于治療各類型帕金森病患者，無(wú)論年齡、性別差異和病程長(zhǎng)短均適用；安全范圍小，僅有1%~3%的原形藥物能通過血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用，外周不良反應(yīng)多，主要有惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應(yīng)。2.外周脫羧酶抑制劑外周脫羧酶抑制劑不易進(jìn)入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環(huán)中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與levodopa合用，既可減少levodopa的用量，又可降低levodopa對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

卡比多巴

芐絲肼carbidopabenserazide3.多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺受體激動(dòng)劑能選擇性地激動(dòng)多巴胺受體，特別是選擇性地激動(dòng)D2受體，從而發(fā)揮作用。

溴隱亭培高利特

阿撲嗎啡bromocriptinepergolide

apomorphine羅匹尼羅

普拉克素

吡貝地爾ropinirolepramipexole

piribedil4.多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物DA的體內(nèi)代謝主要通過單胺氧化酶（MAO）、多巴胺-β-羥基化酶（DBH）和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）進(jìn)行。這三種酶的抑制劑都能夠降低腦內(nèi)DA的代謝，從而提高腦內(nèi)DA水平，稱為多巴胺加強(qiáng)劑或多巴胺保留劑，對(duì)帕金森病有治療作用。目前臨床使用的主要是單胺氧化酶和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。司來(lái)吉林

雷沙吉蘭selegilinerasagiline

恩他卡朋

托卡朋entacap